Кеппра 250мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка 250 мг содержит

активное вещество – леветирацетам 250 мг,

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, макрогол 6000, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный; тальк, титана диоксид (E171).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Нервная система. Противоэпилептические препараты. Противоэпилептические препараты другие. Леветирацетам.

Код ATХ N03AX14

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Действующее вещество леветирацетам представляет собой производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида), химически не связанное с существующими противоэпилептическими действующими веществами.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама еще предстоит выяснить полностью. Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показывают, что леветирацетам влияет на уровни Ca2+ в интранейроне путем частичного ингибирования токов Ca2+ N-типа и путем уменьшения высвобождения Ca2+ из интранейрональных запасов. Кроме того, он частично обращает вспять снижение ГАМК - и глицин -управляемых токов, вызванных цинком и β-карболинами. Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани мозга грызунов. Этот сайт связывания представляет собой синаптический везикулярный белок 2А, который, как полагают, участвует в слиянии пузырьков и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и родственные аналоги демонстрируют ранговый порядок сродства к связыванию с синаптическим везикулярным белком 2А, который коррелирует с эффективностью их защиты от судорог на аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт свидетельствует о том, что взаимодействие между леветирацетамом и синаптическим везикулярным белком 2А, по-видимому, способствует противоэпилептическому механизму действия лекарственного препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам индуцирует защиту от судорог в широком спектре моделей на животных с парциальными и первичными генерализованными припадками, не оказывая проконвульсивного эффекта. Первичный метаболит неактивен.

У человека активность как при парциальной, так и при генерализованной эпилепсии (эпилептиформные разряды/фотопароксизмальная реакция) подтвердила широкий спектр фармакологического профиля леветирацетама.

Клиническая эффективность и безопасность

Адъюнктивная терапия парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией.

У взрослых, эффективность леветирацетама была продемонстрирована в 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доз 1000 мг, 2000 мг или 3000 мг/день, принимаемых в 2 приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. В объединенном анализе процент пациентов, достигших 50% или более снижения от исходного уровня частоты парциальных приступов в неделю при стабильной дозе (12/14 недель), составлял 27,7%, 31,6% и 41,3% для пациентов на дозе 1000, 2000 или 3000 мг леветирацетама соответственно и 12,6% для пациентов, принимавших плацебо.

Дети

У педиатрических пациентов (от 4 до 16 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 198 пациентов, с продолжительностью лечения 14 недель. В этом исследовании пациенты получали леветирацетам в виде фиксированной дозы 60 мг/кг/день (при дозировании два раза в день).

У 44,6% пациентов, получавших леветирацетам, и у 19,6% пациентов, принимавших плацебо, частота парциальных приступов в неделю снизилась на 50% или более от исходного уровня. При продолжительном долгосрочном лечении, 11,4% пациентов не имели приступов в течение по меньшей мере 6 месяцев и 7,2% не имели приступов в течение по меньшей мере 1 года.

У педиатрических пациентов (от 1 месяца до 4 лет) эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало 116 пациентов, и продолжительность лечения составляла 5 дней. В этом исследовании пациентам назначали суточную дозу раствора для перорального применения 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг в зависимости от возраста. В этом исследовании были использованы: доза от 20 мг/кг/сутки с титрованием до 40 мг/кг/сутки для детей от одного месяца до менее шести месяцев, и доза от 25 мг/кг/ сутки с титрованием до 50 мг/кг/сутки для младенцев и детей от 6 месяцев до 4 лет. Общая суточная доза вводилась два раза в день.

Основным показателем эффективности была частота ответивших на лечение (процент пациентов с ≥50% снижением от базового уровня в средней ежедневной частоте парциальных приступов), оцененная центральным экспертом с использованием маскирования с помощью 48-часовой видео-ЭЭГ. Анализ эффективности включал 109 пациентов, у которых было хотя бы 24-часовое видео-ЭЭГ как в начальном, так и в оценочном периодах. 43,6% пациентов, получавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, были признаны ответившими на лечение. Результаты одинаковы для всех возрастных групп. При продолжительном долгосрочном лечении 8,6% пациентов не имели приступов в течение по меньшей мере 6 месяцев и 7,8% не имели приступов в течение по меньшей мере 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях было выявлено 35 детей в возрасте до 1 года с парциальными приступами, из которых только 13 были в возрасте <6 месяцев.

Монотерапия для лечения парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у пациентов от 16 лет с первично диагностированной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама в качестве монотерапии была установлена в двойном слепом исследовании с параллельными группами, не уступающем по сравнению с карбамазепином, с контролируемым высвобождением (КВ) у 576 пациентов в возрасте 16 лет и старше с первичной или недавно диагностированной эпилепсией. У пациентов присутствовали неспровоцированные парциальные припадки или только генерализованные тонико-клонические судороги. Пациенты были рандомизированы на группы карбамазепина CR по 400–1200 мг/день или леветирацетама по 1000–3000 мг/день, продолжительность лечения составляла до 121 недели в зависимости от ответа.

Шестимесячное отсутствие судорог было достигнуто у 73,0% пациентов, получавших леветирацетам, и у 72,8% пациентов, принимавших карбамазепин-CR; скорректированная абсолютная разница между лечениями составила 0,2% (ДИ 95%: -7,8 8,2). У более половины субъектов судороги отсутствовали в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% субъектов, получавших леветирацетам и карбамазепин CR соответственно).

В исследовании, отражающем клиническую практику, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у ограниченного числа пациентов, которые ответили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Адъюнктивная терапия при лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель у пациентов в возрасте 12 лет и старше, страдающих генерализованной идиопатической эпилепсией с миоклоническими приступами при различных синдромах. Было представлено большинство пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией.

В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сутки, вводилась в 2 приема.

У 58,3% пациентов, получавших леветирацетам, и у 23,3% пациентов, принимавших плацебо, было как минимум 50%-е снижение количества дней в неделю с миоклоническими припадками. При продолжительном долгосрочном лечении у 28,6% пациентов миоклонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 6 месяцев, а у 21,0% миоклонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 1 года.

Адъюнктивная терапия в лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, которое включало взрослых, подростков и ограниченное число детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) припадками при различных синдромах (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с большим эпилептическим припадком при пробуждении). В этом исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/день для взрослых и подростков или 60 мг/кг/день для детей, введение в 2 приема.

У 72,2% пациентов, получавших леветирацетам, и у 45,2% пациентов, получавших плацебо, частота приступов ПГТК в неделю снижалась на 50% или более. При продолжительном долгосрочном лечении у 47,4% пациентов тонико-клонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 6 месяцев, а у 31,5% тонико-клонические судороги отсутствовали в течение по крайней мере 1 года.

Фармакокинетика

Леветирацетам является хорошо растворимым и проникающим соединением. Фармакокинетический профиль является линейным с низкой внутри - и межпредметной вариабельностью. После повторного применения, клиренс не изменяется. Каких-либо данных о какой-либо релевантности пола, расы или циркадной изменчивости нет. Фармакокинетический профиль сопоставим у здоровых добровольцев и у пациентов с эпилепсией.

Из-за его полного и линейного поглощения, уровни в плазме можно прогнозировать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг веса тела. Следовательно, нет необходимости в мониторинге уровня леветирацетама в плазме.

Значительная корреляция между концентрациями слюны и плазмы была показана у взрослых и детей (соотношение концентраций слюны/плазмы находилось в диапазоне от 1 до 1,7 для перорального состава таблетки и через 4 часа после введения дозы для перорального состава раствора).

Взрослые и подростки

Абсорбция

После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Пероральная абсолютная биодоступность близка к 100%.

Пиковые концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приема дозы. Устойчивое состояние достигается через два дня после введения в режиме два раза в день.

Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно.

Степень абсорбции не зависит от дозы и не изменяется при приеме пищи.

Распределение

Данные о распределении в тканях людей отсутствуют.

Ни леветирацетам, ни его первичный метаболит с белками плазмы в значительной степени не связаны (<10%). Объем распределения леветирацетама составляет приблизительно от 0,5 до 0,7 л/кг, что близко к общему объему воды в организме.

Биотрансформация

У людей леветирацетам в значительной степени не метаболизируется. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Продукция первичного метаболита ucb L057, не поддерживается изоформами цитохрома Р450 печени. Гидролиз ацетамидной группы измерим в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным.

Также были идентифицированы два второстепенных метаболита. Один был получен путем гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% от дозы), а другой - путем раскрытия пирролидонового кольца (0,9% от дозы). Другие неидентифицированные компоненты составляли только 0,6% дозы.

Ни для леветирацетама, ни для его первичного метаболита энантиомерное взаимопревращение in vivo выявлено не было.

In vitro было показано, что леветирацетам и его первичный метаболит, не ингибируют основные изоформы цитохрома P450 печени человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксид-гидроксилазную активность. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронидирование вальпроевой кислоты in vitro.

В человеческих гепатоцитах, в культуре леветирацетам практически не влиял на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и данные о взаимодействии in vivo пероральных контрацептивов, дигоксина и варфарина указывают на то, что существенной индукции фермента in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие препарата Кеппра с другими веществами или наоборот маловероятно.

Элиминация

Период полувыведения из плазмы у взрослых составлял 7±1 час и не менялся ни в зависимости от дозы, ни от пути введения или повторного введения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения осуществляется с мочой, составляя в среднем 95% дозы (приблизительно 93% дозы выводится в течение 48 часов). Выведение через фекалии составило всего 0,3% от дозы.

Совокупное выведение леветирацетама и его первичного метаболита с мочой составляло 66% и 24% от дозы соответственно, в течение первых 48 часов.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, и что первичный метаболит также выделяется посредством активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама из организма коррелирует с клиренсом креатинина.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается примерно на 40% (от 10 до 11 часов). Это связано со снижением почечной функции в этой популяции (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

Очевидный клиренс как леветирацетама, так и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу препарата Кеппра, на основе клиренса креатинина у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (см. раздел 4.2).

У взрослых пациентов с анурической терминальной стадией хронической почечной недостаточности период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа в течение междиалитического и интрадиализного периодов соответственно.

Частичное выведение леветирацетама составило 51% во время стандартного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

У субъектов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности, соответствующего изменения клиренса леветирацетама не было. У большинства пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности (см. раздел 4.2).

Дети (от 4 до 12 лет)

После однократного перорального введения (20 мг/кг) детям с эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составил 6,0 часов. Клиренс с поправкой на очевидную массу тела был примерно на 30% выше, чем у взрослых с эпилепсией.

После повторного перорального введения дозы (от 20 до 60 мг/кг/день) детям с эпилепсией (от 4 до 12 лет), леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме, наблюдается через 0,5-1,0 часа после введения дозы. Линейные и пропорциональные увеличения дозы наблюдались для пиковых концентраций в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составлял примерно 5 часов. Видимый клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет)

После однократного введения (20 мг/кг) перорального раствора 100 мг/мл детям с эпилепсией (от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам быстро всасывался, и пиковые концентрации в плазме наблюдались приблизительно через 1 час после введения дозы. Фармакокинетические результаты показали, что период полувыведения был короче (5,3 ч), чем у взрослых (7,2 ч), а видимый клиренс был быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл/мин/кг).

В популяционном фармакокинетическом анализе, проводимом у пациентов в возрасте от 1 месяца до 16 лет, вес тела значительно коррелировал с видимым клиренсом (клиренс повышался с увеличением веса тела) и видимым объемом распределения. Возраст также оказывал влияние на оба параметра. Этот эффект был выражен для детей младшего возраста и уменьшался с возрастом, становясь незначительным к 4 годам.

ПОКАЗАНИЯ

Кеппра® назначается в качестве монотерапии при парциальных приступах с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с первично диагностированной эпилепсией.

Кеппра® показана в качестве адъюнктивной терапии

·                 при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца с эпилепсией,

·                 в лечении миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией,

·                 в лечении первичных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых и подростков с 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или другим производным пирролидона или к любому из вспомогательных веществ.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Почечная недостаточность

Прием леветирацетама для пациентов с почечной недостаточностью может потребовать корректировки дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени перед выбором дозы рекомендуется оценить функцию почек.

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко ассоциируется с острым поражением почек, причем время его появления варьируется от нескольких дней до нескольких месяцев.

Анализ крови

В связи с введением леветирацетама были описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения), как правило, в начале лечения. Полный анализ крови рекомендуется пациентам, испытывающим значительную слабость, гипертермию, рецидивирующие инфекции или нарушения свертываемости крови.

Суицид

Сообщалось, что у пациентов, получавших антиэпилептические средства (включая леветирацетам), наблюдался суицид, попытки суицида, мысли о суициде и суицидальное поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств показал небольшой повышенный риск суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска не известен.

Поэтому пациенты должны контролироваться на наличие признаков депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения, и следует рассмотреть возможность соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами)

в случае появления признаков депрессии и/или суицидальных мыслей или поведения следует рекомендовать обратиться к врачу.

Ненормальное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны подвергаться мониторингу на предмет выявления психиатрических признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, то следует рассмотреть возможность адаптации к лечению или постепенного прекращения.

Усиление приступов

Как и в случае с другими типами противоэпилептических препаратов, леветирацетам редко может усиливать частоту или тяжесть приступов. Этот парадоксальный эффект, в основном отмечался в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы и был обратимым при прекращении приема препарата или снижении дозы. Пациентам следует рекомендовать немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае обострения эпилепсии.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Во время постмаркетингового наблюдения наблюдались редкие случаи удлинения интервала QT на ЭКГ. Леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc, у пациентов, одновременно получающих препараты, влияющие на интервал QTc, или у пациентов с соответствующими ранее существовавшими заболеваниями сердца или электролитными нарушениями.

Применение у детей

Состав/форма выпуска таблеток не предназначены для применения новорожденными и детьми в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные о применении детьми не предполагают влияния на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные последствия для обучения, интеллекта, роста, эндокринной функции, полового созревания и детородного потенциала у детей остаются неизвестными.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Противоэпилептические лекарственные средства

Предварительные маркетинговые данные клинических исследований, проведенных на взрослых пациентах, показывают, что леветирацетам не влиял на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических лекарственных средств (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и что эти противоэпилептические лекарственные средства не оказывали влияния на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых пациентов, клинически значимые данные о взаимодействиях лекарственных препаратов у детей, получающих леветирацетам до 60 мг/кг/день, отсутствуют.

Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что дополнительная терапия леветирацетамом, вводимым перорально, не влияла на установившиеся концентрации в сыворотке при одновременном назначении карбамазепина и вальпроата. Тем не менее, данные свидетельствуют о 20%-ном повышении клиренса леветирацетама у детей, принимающих ферменто-стимулирующие противоэпилептические лекарственные препараты. Корректировка дозы не требуется.

Пробенецид

Было показано, что пробенецид (500 мг четыре раза в день) - средство, блокирующее секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее, концентрация этого метаболита остается низкой.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременный прием леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгации концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Следует тщательно контролировать уровни метотрексата и леветирацетама в крови у пациентов, получающих одновременно два препарата.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам по 1000 мг в день не влиял на фармакокинетику оральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон) не были изменены. Леветирацетам по 2000 мг в день не влиял на фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбиновое время не было изменено. Совместное применение с дигоксином, оральными контрацептивами и варфарином на фармакокинетику леветирацетама влияния не оказывало.

Слабительные средства

Были отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама, когда осмотический слабительный препарат макрогол, назначался одновременно с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень абсорбции леветирацетама с приемом пищи не изменялась, но скорость абсорбции была слегка снижена.

Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Женщины, способные к деторождению

Женщинам репродуктивного возраста необходимо проконсультироваться со специалистом. Если женщина планирует беременность, то лечение леветирацетамом должно быть пересмотрено. Как и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к возобновлению судорожных припадков, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и нерожденного ребенка.

Если это возможно, то монотерапия должна быть предпочтительнее, потому что лечение множественными противоэпилептическими лекарственными средствами может быть связано с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от взаимодействующих противоэпилептических средств.

Во время беременности или лактации

Большое количество постмаркетинговых данных по беременным женщинам, подвергшимся монотерапии леветирацетамом (более 1800, среди которых более 1500 подвергались воздействию в течение первого триместра), увеличение риска серьезных врожденных пороков развития не предполагают. Имеются лишь ограниченные данные о неврологическом развитии детей, подвергшихся монотерапии Кеппра® в утробе матери. Тем не менее, текущие эпидемиологические исследования (около 100 детей) не предполагают повышенного риска нарушений или задержек развития нервной системы.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется самая низкая эффективная доза.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдается снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в течение третьего триместра (до 60% от базовой концентрации до беременности). Должно быть обеспечено надлежащее клиническое ведение беременных женщин, получающих леветирацетам.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком человека. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо во время грудного вскармливания, то польза/риск лечения должны быть оценены с учетом важности грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Из-за возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому при выполнении квалифицированных заданий, например, при вождении транспортных средств или управлении механизмами, таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность. Пациентам рекомендуется не управлять автотранспортом и механизмами, пока не будет установлено, что их способность выполнять такие действия не нарушена.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Приступы с парциальным началом

Рекомендуемая дозировка для монотерапии (с 16 лет) и дополнительной терапии одинакова; как описано ниже.

Все признаки

Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) весом 50 кг и более

Рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг два раза в день. Эту дозу можно начинать в первый день лечения. Однако более низкая начальная доза 250 мг два раза в день может быть назначена на основании оценки врачом уменьшения приступов в сравнении с потенциальными побочными эффектами. Доза может быть увеличена до 500 мг два раза в день через две недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости, суточная доза может быть увеличена до 1500 мг два раза в день. Дозу можно изменять, увеличивая или уменьшая дозу на 250 или 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели.

Подростки (от 12 до 17 лет) весом менее 50 кг и дети в возрасте от 1 месяца

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, фасовку и количество препарата в зависимости от возраста, веса и дозы. Для корректировки дозы в зависимости от веса обратитесь к разделу «Дети».

Досрочное завершение терапии

Если прием леветирацетама следует прекратить, то рекомендуется его постепенная отмена (например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: снижение на 500 мг два раза в день каждые две-четыре недели; у детей старше 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг два раза в день каждые две недели; у детей (младше 6 месяцев): снижение дозы не должно превышать 7 мг/кг два раза в день каждые две недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)

Для пожилых пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется коррекция дозы (см. ниже «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Суточная доза должна быть подобрана индивидуально в соответствии с функцией почек.

Для взрослых пациентов обратитесь к следующей таблице и скорректируйте дозу, как указано. Для использования этой таблицы дозирования необходима оценка клиренса креатинина пациента (CLcr) в мл/мин. CLcr в мл/мин может быть оценен по определению сывороточного креатинина (мг/дл) для взрослых и подростков с массой тела 50 кг или более с использованием следующей формулы:

                               [140 - возраст (лет)] x вес (кг)

CLcr (мл/мин) =--------------------------------------------------(x 0,85 для женщин)

                           72 x сывороточный креатинин (мг/дл)

Затем CLcr корректируется по площади поверхности тела (ППТ) следующим образом:

                                                           CLcr (мл/мин)

CLcr (мл/мин/1,73 м2) = ----------------------------------------------------- x 1,73

                                                        ППТ субъекта (м2)

Корректировка дозы для взрослых и подростков с массой более 50 кг с нарушением функции почек:

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется 750 мг ударной дозы.

(2) После диализа рекомендуется дополнительная доза от 250 до 500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью, дозу леветирацетама необходимо корректировать на основе функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Данная рекомендация основана на исследовании у взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

CLcr в мл/мин /1,73 м2 можно оценить по определению креатинина в сыворотке (мг/дл), используя для подростков и детей следующую формулу (формула Шварца):

                                              Рост (см) х ks

CLcr (мл/мин/1,73 м2) = -------------------------------------------------       

                                             Сывороточный креатинин (мг/дл)

ks = 0,45 у доношенных детей до 1 года; ks = 0,55 у детей до 13 лет и у девочек-подростков; ks = 0,7 у подростков мужского пола

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности с помощью клиренса креатинина можно недооценить почечную недостаточность.

Поэтому рекомендуется снижение суточной поддерживающей дозы на 50%, если клиренс креатинина составляет <60 мл/мин/1,73 м2.

Дети

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, фасовку и количество препарата в зависимости от возраста, веса и дозы.

Состав/форма выпуска таблеток не предназначены для применения новорожденными и детьми в возрасте до 6 лет. Для применения в этой возрастной категории предпочтительным препаратом является Кеппра® раствор для орального применения. Кроме того, доступные дозы формы выпуска в виде таблеток, не подходят для начального лечения у детей с массой тела менее 25 кг, для пациентов, неспособных проглотить таблетки, или для введения доз ниже 250 мг. Во всех вышеперечисленных случаях, следует использовать Кеппра® раствор для орального применения.

Монотерапия

Безопасность и эффективность препарата Кеппра® у детей и подростков младше 16 лет в качестве монотерапии не установлены.

Данные не доступны.

Подростки (16 и 17 лет) весом 50 кг и более с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее с недавно диагностированной эпилепсией.

Пожалуйста, обратитесь к приведенному выше разделу «Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) весом 50 кг и более»

Дополнительная терапия для детей в возрасте от 6 до 23 месяцев, детей (от 2 до 11 лет) и подростков (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Кеппра® раствор для перорального применения, является предпочтительной формой выпуска для применения у младенцев и детей в возрасте до 6 лет.

Для детей в возрасте 6 лет и старше раствор Кеппра® для перорального применения следует использовать для доз менее 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендации по дозированию не достижимы при приеме нескольких таблеток, и для пациентов, которые не могут глотать таблетки.

По всем показаниям должна применяться минимальная эффективная доза. Начальная доза для ребенка или подростка весом 25 кг должна составлять 250 мг два раза в день с максимальной дозой 750 мг два раза в день.

Доза для детей с массой тела 50 кг и выше такая же, как у взрослых по всем показаниям.

Пожалуйста, обратитесь к приведенному выше разделу «Взрослые (≥18 лет) и подростки (от 12 до 17 лет) весом 50 кг и более» для получения всех рекомендаций.

Дополнительная терапия для новорожденных в возрасте от 1 месяца до 6 месяцев

Раствор для перорального применения имеет специальную форму/состав для использования у детей.

Метод и путь введения

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой следует принимать внутрь, проглатывая с достаточным количеством жидкости, с приемом пищи или без нее. После приема внутрь может ощущаться горький привкус леветирацетама. Суточная доза разделяется на два приема одинаковых доз.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

При передозировке препаратом Кеппра® наблюдались сонливость, ажитация, агрессия, пониженный уровень сознания, угнетение дыхания и кома.

Лечение

После острой передозировки, желудок может быть опорожнен с помощью промывания желудка или вызывания рвоты. Специфического антидота для леветирацетама нет. Лечение передозировки симптоматическое и может включать гемодиализ. Эффективность экстракции диализатора, составляет 60% для леветирацетама и 74% для первичного метаболита.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями были ринофарингит, сонливость, головная боль, усталость и головокружение. Представленный ниже профиль нежелательных реакций, основан на анализе объединенных плацебо-контролируемых клинических испытаний со всеми изученными показаниями, всего леветирацетамом было пролечено 3416 пациентов. Эти данные дополняются информацией по использованию леветирацетама в соответствующих открытых расширенных исследованиях, а также опытом постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности леветирацетама в целом одинаков для всех возрастных групп (взрослых и детей) и для всех утвержденных показаний к эпилепсии.

Описание некоторых нежелательных реакций

Риск анорексии выше, если леветирацетам вводится вместе с топираматом.

В нескольких случаях алопеции, выздоровление наблюдалось после прекращения приема леветирацетама. В некоторых случаях панцитопении было выявлено подавление функции костного мозга.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети

Каких-либо новых проблем безопасности леветирацетама, для детей младше 12 месяцев с эпилепсией не выявлено.

Профиль нежелательных реакций леветирацетама в целом одинаков для всех возрастных групп и для всех утвержденных показаний к эпилепсии. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет: рвота (очень часто), ажитация (часто), перепады настроения (часто), лабильность чувств (часто), агрессия (часто), ненормальное поведение (часто) и летаргия (часто) регистрировались чаще, чем в других возрастных диапазонах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет: раздражительность (очень часто) и нарушение координации (часто) регистрировались чаще, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

Были оценены когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными припадками. Был сделан вывод о том, что Кеппра® в отношении изменений по сравнению с исходным значением показателя внимания и памяти Лейтер-R, и комплексного показателя скрининга памяти в протокольной популяции не отличалась (не уступала) от плацебо. Результаты, относящиеся к поведенческому и эмоциональному функционированию, показали ухудшение у пациентов, лечившихся леветирацетамом, по агрессивному поведению, которое измерялось стандартизированным и систематическим способом с использованием валидированного инструмента (CBCL - Лист наблюдения за поведением ребёнка Ахенбаха). Однако, субъекты которые принимали леветирацетам в долгосрочном открытом последующем исследовании, в среднем не показывали ухудшения поведенческого и эмоционального функционирования; в частности, показатели агрессивного поведения были не хуже исходных.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в сухом месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЮСБ Фарма С.А.

Chemin du Foriest, Braine- l’Alleud, 1420, Бельгия

Тел.: +32 2 386 21 11

e-mail: www.gsk.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «ГСК Казахстан»

Казахстан, город Алматы, Медеуский район,

Проспект Нұрсұлтан Назарбаев, дом 273, почтовый индекс 050059

Тел.: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

e-mail: kz.safety@gsk.com (безопасность), kaz.med@gsk.com (жалобы на качество, запросы медицинской информации)