СОСТАВ
Одна таблетка содержит:
активные вещества: валсартан 80 мг или 160 мг, гидрохлоротиазид, микронизированный 12,5 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный,
состав оболочки: белая пигментная суспензия*, красная пигментная суспензия**, желтая пигментная суспензия*** (для дозировки 80 мг/12,5 мг), гипромеллоза, тальк, макрогол 8000 / полиэтиленгликоль 8000
* гипромеллоза, титана диоксид (Е 171)
** гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172)
***гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172)
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты, в комбинации. Ангиотензина II антагонисты в комбинации с диуретиками. Валсартан в комбинации с диуретиками.
Код ATХ C09DA03
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Валсартан
Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ). Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции артериального давления. Ангиотензин II является мощным сосудосуживающим веществом и обладает прямым прессорным действием. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличенные уровни ангиотензина II в сыворотке вследствие блокады AT1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы. Это уравновешивает эффекты, связанные с блокадой AT1-рецепторов. Сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа AT1 валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.
Валсартан не ингибирует АКФ (= кининаза II) — фермент, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II, и разрушает брадикинин. Антагонисты ангиотензина II не вызывают сухой кашель, так как они не действуют на АКФ и не потенцируют брадикинин или вещество Р.
При сравнении валсартана с ингибитором АКФ в клинических исследованиях частота развития сухого кашля была значительно (р<0,05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у больных, получавших ингибитор АКФ (2,6% против 7,9%). В клиническом исследовании, включавшем пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АКФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение отмечалось у 19,5 % пациентов, а при лечении тиазидным диуретиком — у 19,0% пациентов, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АКФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р<0,05). В контролируемых клинических исследованиях частота кашля у пациентов, получавших лечение комбинацией валсартана и гидрохлоротиазида, составляла 2,9%.
Валсартан не воздействует на рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Валсартан снижает артериальное давление у пациентов с гипертензией без влияния на частоту пульса.
После приема внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия отмечается через 2 ч, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. Максимальное снижение артериального давления обычно достигается в течение 2–4 недель после начала терапии и поддерживается в ходе длительной терапии. Сочетание с гидрохлоротиазидом приводит к значительному дополнительному снижению артериального давления.
Отмена валсартана не приводит к быстрому повышению артериального давления («рикошетной» гипертензии) или к появлению других нежелательных реакций.
Валсартан не изменяет уровней общего холестерина, триглециридов, глюкозы в сыворотке или мочевой кислоты натощак у пациентов с гипертензией.
Гидрохлоротиазид
Главной точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый отдел дистальных почечных канальцев. Было продемонстрировано, что высокочувствительный рецептор в корковом веществе почек выступает в качестве первичного места связывания и точкой приложения действия тиазидных диуретиков, которые ингибируют транспорт NaCl в корковом отделе дистальных почечных канальцев. Механизм действия тиазидов связан с подавлением насоса Na+Cl-, что, по-видимому, происходит за счет конкуренции за места связывания транспорта Сl-, воздействуя таким образом на механизм реабсорбции электролитов. Непосредственно в результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени, а опосредованно наблюдается уменьшение объема плазмы, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия, а также снижение концентрации калия в сыворотке крови.
Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому назначение антагониста рецепторов ангиотензина II уменьшит потери калия, связанные с применением тиазидов.
Немеланомный рак кожи
Имеющиеся данные эпидемиологических исследований показали накопительную дозозависимую связь между воздействием гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71 553 случаев базальноклеточной карциномы и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы среди 1 430 833 человек и 172 462 человек, включенных в контрольные группы, соответственно. Высокое воздействие гидрохлоротиазида (кумулятивная доза ≥50 000 мг) было связано со скорректированным ОШ (отношением шансов) 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Четкая кумулятивная дозозависимая реакция наблюдалась как для базальноклеточной карциномы, так и для плоскоклеточной карциномы. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (плоскоклеточный рак) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы были сопоставлены с 63 067 случаями, включенными в контрольную группу, с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Была продемонстрирована четкая кумулятивная дозозависимая взаимосвязь со скорректированным ОШ (отношением шансов), которое увеличилось с 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6) до 3,9 (95% ДИ: 3,0–4,9) при высокой кумулятивной дозе (≥25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) в самой высокой кумулятивной дозе (≥ 100 000 мг) Например, кумулятивная доза 100 000 мг соответствует ежедневному применению установленной суточной дозы 25 мг в течение периода превышающего 10 лет (см. «Особые указания и меры предосторожности» и «Нежелательные реакции»).
Фармакокинетика
Валсартан
Абсорбция
После приема препарата внутрь пиковая концентрация в плазме (Cmax) достигается в течение 2–4 часов. Средняя абсолютная биодоступность валсартана составляет 23% (диапазон 23±7). В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При приеме валсартана 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.
При приеме валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) уменьшается на 48%, а Cmax— на 59%. Однако через 8 ч после приема валсартана, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC и Cmax тем не менее не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, и поэтому валсартан можно принимать как во время, так и вне приема пищи.
Распределение
Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94—97%), главным образом, с сывороточным альбумином. Равновесное состояние достигается в течение 1 недели. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что для валсартана не характерно широкое распределение в тканях.
По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч).
Биотрансофрмация
Валсартан не биотрансформируется в значительной степени, так как только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидрокси-метаболит выявляется в плазме в низкой концентрации (менее 10% от AUC валсартана). Данный метаболит является фармакологически неактивным.
Элиминация
Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную нисходящую кинетику (первичный период полувыведения <1 ч, конечный (бета) период полувыведения около 9 ч). Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с калом (около 83% от дозы) и с мочой (около 13% от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана составляет 6 ч.
Гидрохлоротиазид
Абсорбция
После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит быстро (tmax— около 2 ч). В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает линейно и прямо пропорционально увеличению дозы. При одновременном приеме гидрохлоротиазида с пищей отмечалось как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Эти эффекты незначительны и не имеют большого клинического значения.
При приеме внутрь абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет около 70%.
Распределение
Фармакокинетика в фазах распределения и выведения описывается в целом как биэкспоненциальная.
Кажущийся объём распределения составляет 4-8 л/кг. Циркулирующий гидрохлоротиазид связывается с белками сыворотки крови (40–70%), преимущественно с альбумином. Также гидрохлоротиазид накапливается в эритроцитах в концентрации, равной примерно 3 концентрациям в плазме.
Гидрохлоротиазид выводится преимущественно в неизмененном виде. Гидрохлоротиазид выводится из плазмы со средним периодом полувыведения 6–15 ч в конечную фазу выведения. При повторном введении фармакокинетика гидрохлоротиазида не изменяется, и при назначении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
Более 95% абсорбировавшейся дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Валсартан/гидрохлоротиазид
При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременное назначение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида, тогда как в контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
У некоторых пациентов пожилого возраста (>65 лет) системная доступность валсартана была несколько больше, чем у пациентов молодого возраста, однако это не было клинически значимым.
У пожилых пациентов равновесные концентрации гидрохлоротиазида выше, системный клиренс значительно медленнее по сравнению с молодыми пациентами. В связи с этим необходим тщательный контроль у пожилых пациентов, получающих лечение гидрохлоротиазидом.
Пациенты с почечной недостаточностью
Валсартан
Как и ожидалось для вещества, почечный клиренс которого составляет всего 30% от общего плазменного клиренса, корреляции между почечной функцией и системной доступностью валсартана обнаружено не было. Поэтому корректировка дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (о тяжелой почечной недостаточности см. раздел «Противопоказания»).
Исследований с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводилось. Тем не менее, так как валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы, не ожидается, чтобы он выводился при гемодиализе.
Гидрохлоротиазид
Почечный клиренс гидрохлоротиазида осуществляется как путем пассивной фильтрации, так и путем активной секреции в канальце. Как и ожидалось для вещества, которое выводится исключительно через почки, функция почек оказывает выраженное влияние на кинетику гидрохлоротиазида (см. раздел «Противопоказания»).
При почечной недостаточности средний уровень пиковой концентрации в плазме и средние показатели AUC для гидрохлоротиазида возрастают, а выведение с мочой снижается. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести средний период полувыведения практически в два раза выше вследствие значительного снижения почечного клиренса.
Гидрохлоротиазид может выводиться при гемодиализе.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В фармакокинетическом исследовании у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести концентрация валсартана была примерно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Данные для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
В целом заболевание печени от легкой до средней степени печеночной недостаточности не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида.
ПОКАЗАНИЯ
Лекарственный препарат Ко-Диован® показан к применению у пациентов
- для лечения эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести с недостаточным контролем артериального давления при помощи монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав лекарственного препарата, или к производным сульфонамидов
- врожденный ангионевротический отек или пациентам, у которых развился ангионевротический отек во время предшествующего лечения ингибитором АКФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II
- период беременности и кормления грудью
- билиарный цирроз или холестаз
- анурия
- сопутствующее применение блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), включая препарат Ко-Диован®, или ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) и алискирена у пациентов с сахарным диабетом (1-го и 2-го типа) и пациентам с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) (см. подраздел «Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)» в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Электролиты
Калий
Тиазидные диуретики могут вызывать гипокалиемию или усиливать имевшуюся ранее гипокалиемию. Тиазиды следует назначать с осторожностью, при проведении регулярного контроля уровня калия в сыворотке у пациентов с заболеваниями, сопровождающиеся усиленной потерей калия.
Рекомендуется проводить коррекцию гипокалиемии до начала лечения тиазидами. Сопутствующая гипомагниемия может затруднить коррекцию гипокалиемии. Так как препарат Ко-Диован® содержит блокатор рецепторов ангиотензина II, любое добавление калия во время лечения препаратом Ко-Диован® следует тщательно оценивать и применять с осторожностью. Следует проводить регулярный контроль концентраций калия и магния. У всех пациентов, получающих тиазидные диуретики, необходимо проводить контроль нарушений электролитного баланса.
Натрий
Тиазидные диуретики могут способствовать возникновению гипонатриемии или усиливать имевшуюся ранее гипонатриемию. Это может быть связано с неврологическими симптомами (рвота, спутанность сознания, апатия). Тиазидные диуретики следует назначать только после коррекции любой ранее имевшейся гипонатриемии. Необходимо проводить регулярный контроль концентрации натрия в сыворотке.
Кальций
Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция с мочой и могут увеличить уровень кальция в сыворотке. Лечение тиазидными диуретиками следует начинать только после коррекции предшествующей гиперкальциемии или лечения заболевания, вызвавшего ее. Необходимо регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке.
Гиповолемия
У пациентов с выраженной гиповолемией после начала терапии препаратом Ко-Диован® может развиться симптоматическая гипотензия. Существующая гиповолемия должна быть скорректирована до начала лечения.
Стеноз почечной артерии
Препарат Ко-Диован® следует использовать с особой осторожностью у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, так как у таких пациентов могут увеличиваться уровни мочевины в крови и креатинина в сыворотке.
Почечная недостаточность
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью. Тиазидные диуретики могут быть неэффективны у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). Таким образом, препарат Ко-Диован® следует назначать таким пациентам только после тщательного изучения соотношения риска и ожидаемой пользы на фоне контроля клинических и лабораторных показателей.
У пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) одновременный прием БРА, включая препарат Ко-Диован®, или иАКФ и алискирена противопоказан (см. подраздел «Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)» в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Опыт применения валсартана у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (СКФ <10 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует.
Печеночная недостаточность
Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью. Тиазиды могут вызывать электролитные нарушения, печеночную энцефалопатию и гепаторенальный синдром у таких пациентов. Таким образом, препарат Ко-Диован® следует назначать таким пациентам только после тщательного изучения соотношения риска и ожидаемой пользы на фоне контроля клинических и лабораторных показателей. Препарат Ко-Диован® противопоказан пациентам с билиарным циррозом или холестазом.
Ангионевротический отек
Имеются сообщения о случаях ангионевротического отека, включающего отек гортани и голосовой щели, приводящие к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимающих валсартан. У некоторых из этих пациентов имеется указание в анамнезе на развитие ангионевротического отека на фоне применения других препаратов, в том числе ингибиторов АКФ. Пациентам, у которых развился ангионевротический отек, необходимо немедленно прекратить прием препарата Ко-Диован® и больше никогда не возобновлять его прием.
Системная красная волчанка
Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут провоцировать развитие или обострение системной красной волчанки.
Метаболические эффекты
Препарат Ко-Диован® может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке в результате снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать или усиливать гиперурикемию и способствовать развитию подагры у пациентов с предрасположенностью к ней. В связи с этим препарат Ко-Диован® не рекомендуется применять у пациентов с гиперурикемией и/или подагрой.
Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут влиять на толерантность к глюкозе и ухудшать течение сахарного диабета. Уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке могут повышаться при использовании гидрохлоротиазида.
Прочие
Реакции гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятны у пациентов с аллергией и астмой.
Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома
Сульфонамид и производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, которые могут привести к хориоидальному выпоту со скотомой, преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к устойчивой потере зрения. Первой мерой ее лечения является как можно более быстрая отмена приема препарата. Если внутриглазное давление остается повышенным, следует рассмотреть возможность немедленного лечения или хирургического вмешательства. Факторы риска развития закрытоугольной глаукомы включают наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин.
Пациенты с сердечной недостаточностью и перенесенным инфарктом миокарда
У пациентов, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АКФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов сопровождалось олигурией и/или прогрессирующей азотемией и в редких случаях — острой почечной недостаточностью и (или) летальным исходом. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или пациентов, ранее перенесших инфаркт, всегда должна включать оценку состояния почечной функции.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
(См. раздел «Противопоказания» и подраздел «Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)» в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).
Немеланомный рак кожи (НМРК)
Повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак) с увеличением накопительного воздействия гидрохлоротиазида наблюдали авторы двух эпидемиологических исследований, основанных на датском Национальном реестре онкологических больных. Риск появления НМРК повышается при долгосрочном применении. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может принимать участие в потенциальном механизме развития НМРК.
Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития НМРК и должны быть проинструктированы в отношении регулярного обследования кожных покровов на предмет появляющихся поражений и своевременно сообщать о любых подозрительных изменениях со стороны кожи. Пациентам следует рекомендовать принимать профилактические меры, такие как ограничение солнечного света/ультрафиолетового излучения и использование соответствующей защиты от солнца при воздействии солнечного света, чтобы минимизировать риск возникновения рака кожи. Подозрительные изменения кожи должны подвергаться быстрому обследованию, возможно, со взятием биопсии и её гистологического исследования. Кроме того, применение гидрохлоротиазида у пациентов с НМРК в анамнезе требует пересмотра лечения (см. раздел «Нежелательные реакции».
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Взаимодействия, влияющие на оба компонента
Литий
Следующие взаимодействия могут иметь место при применении обоих компонентов препарата Ко-Диован® (валсартана и (или) гидрохлоротиазида).
При совместном применении лития и ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или тиазидов зарегистрированы обратимое увеличение концентраций лития в сыворотке и его токсичность. Так как тиазиды снижают почечный клиренс, после приема препарата Ко-Диован® токсичность лития может возрастать. Поэтому рекомендуется тщательный контроль концентраций лития в сыворотке при совместном применении.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ2)
Назначение НПВС или ингибиторов ЦОГ-2 может снижать гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). У пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает мочегонную терапию) совместное применение НПВС (или ингибиторов ЦОГ-2) с АРА II может повышать риск ухудшения почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность. Поэтому данные препараты должны применяться в комбинации у таких пациентов только с осторожностью и под контролем функции почек.
Другие гипотензивные препараты
Препарат Ко-Диован® потенцирует гипотензивное действие других гипотензивных лекарственных препаратов (например, бета-блокаторов, вазодилататоров, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и прямых ингибиторов ренина (ПИР)).
Валсартан
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) лекарственными препаратами из групп БРА и АКФ или алискиреном. Совместное применение БРА, включая препарат Ко-Диован®, с другими лекарственными препаратами, действующими на РААС, связано с повышенной частотой гипотензии, обморока, гиперкалиемии и почечной недостаточностью (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Поэтому двойная блокада РААС посредством совместного применения ингибиторов АКФ, БРА или алискирена не рекомендуется. Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под наблюдением врача и тщательным контролем функции почек, электролитов и артериального давления (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
У пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин) одновременный прием БРА, включая препарат Ко-Диован®, или иАКФ и алискирена противопоказан (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Противопоказания»).
Совместное применение БРА, включая препарат Ко-Диован®, или иАКФ и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы АКФ, включая препарат Ко-Диован®, и блокаторы рецептора ангиотензина (БРА) не должны применяться совместно у пациентов с диабетической нефропатией.
Калий
Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими лекарственными препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке (например, калий-сберегающими диуретиками, калий-содержащими лекарственными препаратами, гепарином), может увеличивать риск гиперкалиемии. В таких случаях валсартан - один из действующих веществ препарата Ко-Диован® - должен применяться с осторожностью и под контролем уровня калия.
Транспортеры
Исследования in vitro на ткани печени человека показали, что валсартан является субстратом транспортера печеночного захвата OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортеров OATP1B1 (рифампин, циклоспорин) или MRP2 (ритонавир) может, таким образом, увеличивать системное воздействие валсартана.
При монотерапии валсартаном не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными препаратами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.
Гидрохлоротиазид
Лекарственные препараты, влияющие на уровни калия и магния в сыворотке.
Потеря калия и/или магния может усиливаться при совместном применении с калийуретическими диуретиками (например, фуросемидом), глюкокортикоидами, АКТГ, амфотерицином В, карбеноксолоном, пенициллином G, салицилатами и антиаритмическими препаратами.
Сердечные гликозиды (наперстянка)
Тиазид-индуцированная гипокалиемия или гипомагниемия могут способствовать появлению дигиталис-индуцированных сердечных аритмий.
Миорелаксанты
Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Противодиабетические препараты
Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе. В таких случаях может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального сахароснижающего препарата.
Аллопуринол
Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повышать частоту гипертензивных реакций на аллопуринол.
Амантадин
Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может повышать риск развития нежелательных реакций, вызванных амантадином.
Диазоксид
Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Противоопухолевые препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)
Совместное применение тиазидных диуретиков может снижать экскрецию цитотоксических препаратов через почки и усиливать их миелосупрессивные эффекты.
Антихолинергические препараты
Биодоступность тиазидных диуретиков может возрастать при совместном применении с антихолинергическими препаратами (например, атропином, бипериденом), возможно, вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и замедления опорожнения желудка. Прокинетики (например, цисаприд), наоборот, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.
Метилдопа
Имелись отдельные сообщения о гемолитической анемии, имевшей место при совместном применении метилдопы и гидрохлоротиазида.
Ионообменные смолы
Всасывание тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, снижается под влиянием холестирамина или колестипола. Поэтому назначение гидрохлоротиазида и ионообменной смолы должно быть попеременным, оставляя максимально возможный временной интервал между ними для минимизации взаимодействия.
Витамин D
Совместное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с витамином D или солями кальция может потенцировать подъем уровня кальция в сыворотке.
Циклоспорин
Совместное применение циклоспорина может повышать риск гиперурикемии и привести к усилению симптомов подагры.
Соли кальция
Совместное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.
Лекарственные препараты, влияющие на уровень натрия в сыворотке Гипонатриемический эффект диуретиков может усиливаться при совместном применении с такими лекарственными препаратами, как антидепрессанты, нейролептики или противоэпилептические препараты. Рекомендуется соблюдать осторожность при длительном применении данных лекарственных препаратов.
Алкоголь, барбитураты, наркотики
Совместное применение тиазидных диуретиков с алкоголем, барбитуратами или наркотиками может потенцировать ортостатическую гипотензию.
Прессорные амины
Гидрохлоротиазид может снижать ответ на прессорные амины, такие как норадреналин. Однако клиническая значимость данного эффекта недостаточна для исключения их применения.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Пациенты пожилого возраста
Препарат Ко-Диован® можно принимать пациентам любого возраста.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы лекарственного препарата. Вследствие наличия в составе гидрохлоротиазида препарат Ко-Диован® должен с осторожностью применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Вследствие наличия в составе валсартана препарат Ко-Диован® противопоказан пациентам с билиарным циррозом и холестазом.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы лекарственного препарата. Вследствие наличия в составе гидрохлоротиазида препарат Ко-Диован® противопоказан пациентам с анурией (см. раздел «Противопоказания») и должен с особой осторожностью применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Опыт применения валсартана у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности (СКФ <10 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует.
Применение в педиатрии
Исследования по эффективности и безопасности препарата Ко-Диован® для лечения детей и подростков до 18 лет не проводились.
Во время беременности или лактации
Препарат Ко-Диован® действует непосредственно на РААС и поэтому не должен использоваться во время беременности или у женщин, планирующих беременность (см. раздел «Противопоказания»). Врачи, назначающие какие-либо препараты, воздействующие на РААС, должны проинформировать женщин, способных к деторождению, о потенциальном риске применения данных препаратов во время беременности.
Из-за механизма действия антагонистов рецепторов ангиотензина II нельзя исключать риск для эмбриона и плода при использовании данных препаратов. На основании ретроспективных данных применение ингибиторов АКФ в I триместре беременности было связано с возможным риском врожденных пороков развития. Кроме того, сообщалось о поражении плода и смерти плода при применении во II и III триместрах лекарственных препаратов, которые действуют непосредственно на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). У людей почечная перфузия плода, которая зависит от развития РААС, начинается во II триместре. Поэтому риски лечения валсартаном выше во II и III триместре беременности. Имелись сообщения о самопроизвольном аборте, маловодии и почечной недостаточности у новорожденных, когда беременные женщины случайно принимали валсартан.
У всех новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию препарата, необходимо тщательно проверять достаточность диуреза, наличие гиперкалиемии и артериальное давление. При необходимости должны быть предприняты медицинские меры (такие как регидратация) для удаления лекарственного препарата из сосудистого русла.
Внутриутробное воздействие тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может вызывать желтуху плода или новорожденных, или тромбоцитопению и может быть связано с другими нежелательными реакциями, имевшими место у взрослых.
Если беременность выявлена во время лечения, прием препарата Ко-Диован® необходимо отменить.
Исследований с участием кормящих женщин не проводилось, и поэтому препарат Ко-Диован® не должен применяться у кормящих женщин.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Как и другие гипотензивные препараты, препарат Ко-Диован® может нарушать реакцию, способность управлять автомобилем и способность использовать инструменты и механизмы. Рекомендуется соблюдать осторожность.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Рекомендованной суточной дозой препарата Ко-Диован® является - 1 таблетка, покрытая оболочкой в дозировке 80 мг/12.5 мг. При недостаточном снижении артериального давления через 3–4 недели терапии может потребоваться продолжение лечения препаратом Ко-Диован® в суточной дозировке 1 таблетка, покрытая оболочкой 160 мг/12.5 мг. Применять препарат Ко-Диован® в суточной дозировке 1 таблетка, покрытая оболочкой 160 мг/25 мг, следует только тем пациентам, у которых не достигается адекватное снижение артериального давления при приеме препарата Ко-Диован® 160 мг/12.5 мг. Максимальный гипотензивный эффект проявляется через 2–4 недели терапии.
Препарат Ко-Диован® следует запивать жидкостью.
Метод и путь введения
Препарат Ко-Диован® следует запивать жидкостью.
Частота применения с указанием времени приема
Препарат Ко-Диован® можно принимать независимо от приема пищи.
Длительность лечения
Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка валсартаном может проявляться выраженной гипотензией, которая может привести к сниженному уровню сознания, сосудистому коллапсу и (или) шоку.
Следующие признаки и симптомы также могут иметь место при передозировке гидрохлоротиазидом: тошнота, сонливость, гиповолемия и электролитные нарушения, связанные с аритмиями и мышечными спазмами.
Во всех случаях передозировки необходимо предпринять общие поддерживающие меры. Они могут включать тщательный контроль и меры по стабилизации сердечно-сосудистой функции.
Валсартан не выводится с помощью гемодиализа по причине его значительного связывания с белками плазмы крови, в то же время для выведения из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Не применимо
Указание на наличие риска симптомов отмены
Не применимо
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Количественные критерии частоты нежелательных реакций и классификация нежелательных реакций в соответствии с системно-органной классификацией и с частотой их возникновения (Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥ от 1/100 до <1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии
Нечасто: вирусные инфекции, лихорадка
Нарушения метаболизма и питания
Нечасто: Обезвоживание
Неизвестно: гипокалиемия, гипонатриемия
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, утомляемость, предобморочное состояние
Нечасто: астения, головокружение, бессонница, тревога, парестезия
Редко: Депрессия
Неизвестно: обморок.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто: нарушения зрения
Редко: конъюнктивит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто: средний отит, шум в ушах
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: сердцебиение, тахикардия
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: отек, гипотензия, гипергидроз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: кашель, ринит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей
Нечасто: бронхит, одышка, синусит, боль в гортаноглотке, сухость во рту
Очень редко: носовое кровотечение
Неизвестно: некардиогенный отек легких
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: диарея
Нечасто: боль в животе, диспепсия, тошнота, гастроэнтерит.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Часто: боль в спине, артралгия
Нечасто: боль в руках или ногах, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжение связок, мышечные судороги, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: частое мочеиспускание, инфекция мочевыводящих путей
Очень редко: нарушение функции почек
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто: эректильная дисфункция
Общие нарушения и реакции в месте введения
Нечасто: утомление
Лабораторные и инструментальные данные
Неизвестно: нейтропения
Следующие явления также наблюдались в ходе клинических исследований у пациентов с гипертензией независимо от причинно-следственной связи с исследуемым лекарственным препаратом: гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, растяжение мышц, заложенность носа, назофарингит, боль в шее, периферический отек, отек придаточных пазух носа.
Следующие изменения наблюдали при монотерапии валсартаном, но они не были связаны с приемом препарат Ко-Диован®.
В редких случаях терапия валсартаном может сопровождаться снижением показателей гемоглобина и гематокрита.
Нейтропения наблюдалась у 1,9% пациентов, получавших лечение валсартаном и 1,6% пациентов, получавших лечение ингибиторами АКФ.
Имелись нечастые сообщения о повышенных показателях печеночных проб у пациентов, получавших лечение валсартаном.
Специальный контроль лабораторных показателей у пациентов с эссенциальной гипертензией, получающих лечение валсартаном, не требуется.
Имеются пострегистрационные сообщения об обмороке и очень редких случаях ангионевротического отека, сыпи, зуда и других реакциях гиперчувствительности, например, сывороточной болезни и васкулите. Также имели место очень редкие сообщения о почечной недостаточности.
Буллезный дерматит регистрировался с неизвестной частотой.
Валсартан
Другие нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях с валсартаном, независимо от причинно-следственной связи были следующими:
Часто: артралгия
Нечасто: отек, астения, бессонница, сыпь, сниженное либидо, головокружение
Редко: гастроэнтерит, невралгия
Очень редко: тромбоцитопения, сердечная аритмия, острая почечная недостаточность
Был зарегистрирован единственный случай ангионевротического отека.
Гидрохлоротиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Неизвестно: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: тромбоцитопения, иногда с пурпурой
Очень редко: лейкопения, агранулоцитоз, подавление функции костного мозга, гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: некротизирующий васкулит, реакции гиперчувствительности
Нарушения метаболизма и питания
Очень часто: гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови
Часто: гипонатриемия, гипомагниемия и гиперурикемия, снижение аппетита
Редко: гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение диабетического метаболического статуса
Очень редко: гипохлоремический алкалоз
Психические нарушения
Редко: нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: головная боль, головокружение или предобморочное состояние, депрессия, парестезия
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нарушения зрения, особенно в первые несколько недель лечения
Частота неизвестна: хориоидальный выпот
Нарушения со стороны сердца
Редко: аритмия
Нарушения со стороны сосудов
Часто: ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться при приеме алкоголя, анестетиков и седативных препаратов
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень редко: расстройства дыхания, включая пневмонит и отек легких
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: умеренная тошнота и рвота
Редко: дискомфорт в животе, запор, диарея
Очень редко: панкреатит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Редко: холестаз или желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: крапивница и другие формы сыпи
Редко: фоточувствительность
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, похожие на системную красную волчанку, реактивация кожных проявлений системной красной волчанки
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто: импотенция
Нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационный период
Следующие нежелательные реакции были выявлены на основании пострегистрационного опыта применения. Так как такие эффекты сообщаются добровольно в популяции неизвестного объема, не всегда можно надежно установить их частоту.
Неизвестно: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мультиформная эритема, пирексия, мышечный спазм, астения, острая миопия и закрытоугольная глаукома.
Описание отдельных нежелательных реакций
Немеланомный рак кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак): на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается накопительная дозозависимая связь между воздействием гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. разделы «Особые указания и меры предосторожности» и «Фармакологические свойства»).
СРОК ХРАНЕНИЯ
3 года
Не применять по истечении срока годности!
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влажности.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Новартис Фарма С.п.А. 800058 Торре Аннунциата, Италия
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан
050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95
тел.: +7 (727) 258-24-47
факс: +7 (727) 244-26-51
e-mail: drugsafety.cis@novartis.com