СОСТАВ
Одна таблетка содержит
активные вещества: лозартан калия 50 мг,
гидрохлоротиазида 12,5 мг,
вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон 30, магния стеарат,
состав пленочной оболочки:
гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е104), понсо 4R алюминиевый лак (E124), cиметиконовая эмульсия SE4 (водa очищенная, полидиметилсилоксан, метилцеллюлоза, кислота сорбиновая).
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕКСАЯ ГРУППА
Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты, комбинации. Ангиотензина II антагонисты в комбинации с диуретиками. Лозартан в комбинации с диуретиками.
Код АТХ С09DА01
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Лозартан - гидрохлоротиазид
Было установлено, что лозартан и гидрохлоротиазид дополняют гипотензивное действие друг друга, снижая артериальное давление эффективнее, чем каждый из препаратов по-отдельности. Данный эффект объясняется взаимодополняющим действием двух компонентов. Также в результате диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме, усиливает секрецию альдостерона, снижает содержание калия в сыворотке и повышает уровень ангиотензина II. Лозартан блокирует всю физиологически значимую активность ангиотензина II и, подавляя альдостерон, может уменьшать потерю калия, вызванную диуретиком.
Лозартан показал легкий и преходящий урикозурический эффект (выведение мочевой кислоты). Гидрохлоротиазид показал способность вызывать умеренное повышение содержания мочевой кислоты; комбинация лозартана с гидрохлоротиазидом способствует уменьшению гиперурикемии, вызванную диуретиком. Антигипертензивный эффект Лозап Плюс сохраняется на протяжении 24 часов. В клинических исследованиях продолжительностью, по меньшей мере, 1 год, антигипертензивный эффект сохранялся поддерживающей терапией. Несмотря на достоверное снижение артериального давления (АД), прием Лозап Плюс не оказывал достоверного клинического эффекта на частоту сердечных сокращений. В клинических исследованиях, после 12 недель, лечение комбинацией лозартан 50 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг приводило к снижению диастолического АД в положении сидя, в среднем на 13,2 мм. рт. ст.
Комбинация лозартан 50 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг эффективна в снижении АД у мужчин и женщин, безотносительно к этнической принадлежности, у молодых (младше 65 лет) и пожилых (65 лет и старше) пациентов; препарат эффективен на всех стадиях гипертензии.
Лозартан
Лозартан является пероральным селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Ангиотензин II, обладает мощным сосудосуживающим эффектом, связывается с АТ1 рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладких мышцах сосудистой стенки, надпочечниках, почках и сердце) и индуцирует несколько важных биологических реакций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит угольной кислоты (Е-3174) селективно блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, безотносительно к его происхождению и пути синтеза. Лозартан не имеет агонистического эффекта и не блокирует другие рецепторы гормона и ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II) - фермента, участвующего в распаде брадикинина. Следовательно, увеличения частоты нежелательных явлений, вызываемых брадикинином, не происходит.
Во время приема лозартана устранение негативного влияния ангиотензина II на секрецию ренина обеспечивает усиление активности ренина в плазме (АРП). В результате усиления АРП повышается содержание ангиотензина II в плазме. Несмотря на эти повышения, антигипертензивный эффект лозартана и уменьшение плазменной концентрации альдостерона сохраняется даже при возрастании уровня ангиотензина II, что указывает на эффективность блокады рецептора ангиотензина II. После отмены лозартана показатели плазменной активности ренина и ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.
Лозартан и его основной активный метаболит обладают более высокой аффинностью к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2. Активный метаболит обладает в 10-40 раз большей активностью, чем лозартан, в пересчете на вес.
В исследовании, проведенном специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, лечившихся лозартаном, по сравнению с пациентами, лечившихся ингибиторами АПФ, частота возникновения кашля при лечении лозартаном или гидрохлоротиазидом была сходной, и достоверно ниже, чем у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ.
Кроме того, анализ результатов 16 двойных слепых клинических исследований с участием 4131 пациентов, показал, что частота встречаемости кашля согласно спонтанным сообщениям у пациентов, принимавших лозартан, была аналогична (3,1%) частоте встречаемости кашля у пациентов, принимавших плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), в то время как частота встречаемости у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, составила 8,8%.
У пациентов с артериальной гипертензией с протеинурией без сахарного диабета, применение лозартана калия приводило к достоверному уменьшению протеинурии, выведения фракций альбумина и иммуноглобулина G. При лечении лозартаном сохраняется скорость клубочковой фильтрации и снижается фильтрационная фракция.
В целом, лозартан вызывает уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно менее 0,4 мг/дл), сохраняющееся в течение долговременной терапии.
Лозартан не действует на автономные рефлексы и не имеет постоянного эффекта на уровень норадреналина в плазме.
У больных с левожелудочковой недостаточностью, положительная гемодинамика и нейрогормональные эффекты индуцируются дозами 25 мг и 50 мг лозартана, эти эффекты характеризуются повышением сердечного индекса, снижением легочного капиллярного давления (заклинивающего давления), системного сосудистого сопротивления, среднего системного артериального давления и частоты сердечных сокращений, и, соответственно, снижением циркулирующих уровней альдостерона и норадреналина. Частота возникновения гипотензии была дозозависимой у пациентов с сердечной недостаточностью.
Клинические исследования по артериальной гипертензии
В контролируемых клинических исследованиях, однократный прием лозартана в сутки у пациентов с легкой и средней степенью эссенциальной гипертензии вызывает значительное снижение систолического и диастолического артериального давления.
Измерение артериального давления через 24 часа после приема препарата по отношению к 5-6 часам после приема показало снижение артериального давления после 24 часов, при этом сохранялся обычный суточный ритм. Снижение артериального давления в конце интервала между приемами препарата составило 70-80% от эффекта, наблюдаемого через 5-6 часов после приема.
Прекращение приема лозартана пациентами с артериальной гипертензией не приводило к резкому увеличению артериального давления («рикошет»). Несмотря на отмеченное снижение артериального давления лозартан не имеет клинически значимого воздействия на частоту сердечных сокращений.
Лозартан одинаково эффективен для мужчин и женщин, молодых (в возрасте до 65 лет) и пожилых пациентов с артериальной гипертензией.
Исследование LIFE
Исследование «Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension» (LIFE) (Исследование влияния лозартана на конечные точки у пациентов с АГ) - рандомизированное тройное слепое исследование с активным контролем с участием 9193 пациентов с гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет с гипертрофией левого желудочка, подтвержденной результатами ЭКГ. Пациенты были случайным образом распределены по группам, в которых они принимали лозартан в дозе 50 мг один раз в день или атенолол в дозе 50 мг один раз в день. Если целевых показателей давления (<140/90 мм. рт. ст.) достичь не удавалось, сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а затем при необходимости дозу лозартана или атенолола повышали до 100 мг один раз в день. Другие антигипертензивные препараты, за исключением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и бета-блокаторов, добавлялись при необходимости для обеспечения целевых показателей артериального давления. Средняя длительность периода наблюдения составила 4,8 лет.
В качестве первичной конечной точки была комбинация сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, которая оценивалась по комбинированному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, частоты развития инсульта и инфаркта миокарда. В обеих группах наблюдалось достоверное снижение артериального давления до сходных уровней. При применении лозартана риск снижался на 13,0% (p=0.021, 95 % доверительный интервал 0.77-0.98) в сравнении с применением атенолола у пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки. Такой эффект объясняется главным образом снижением частоты развития инсульта. При применении лозартана риск развития инсульта снижался на 25% в сравнении с атенололом (p=0.001 95% доверительный интервал 0.63-0.89). Достоверной разницы по показателям смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и по частоте развития инфаркта миокарда между двумя группами не было.
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) проводилась оценка эффективности применения комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.
В исследовании ONTARGET принимали участие пациенты, у которых имеются в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Результаты данных исследований не показали достоверного благоприятного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и на смертность, при этом наблюдалось повышение риска развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии в сравнении с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно для лечения пациентов с диабетической нефропатией.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) - исследование, проводившееся с целью оценки целесообразности включения алискирена в стандартную терапию ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина II для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или с обоими заболеваниями. Исследование было завершено досрочно по причине повышенного риска неблагоприятного исхода. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта встречалась чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо, нежелательные явления и серьезные побочные эффекты, имеющие значение в рамках данного исследования (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функций почек), также встречались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Гидрохлоротиазид (ГХТЗ)
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Точный механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков неизвестен. Он воздействует на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, напрямую увеличивает выведение натрия и хлорида в приблизительно одинаковых количествах. Диуретический эффект гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы, увеличивает плазменную активность ренина и усиливает выработку альдостерона, с последующим увеличением потери калия и бикарбонатов, снижением уровня калия в сыворотке. Ренин-альдостероновая связь опосредована ангиотензином II, и поэтому, одновременный прием антагониста рецепторов ангиотензина II компенсирует потерю калия, вызванную тиазидным диуретиком.
После приема внутрь, диурез начинается в течение 2 часов, достигает пика, примерно через 4 часа и сохраняется на протяжении 6-12 часов, антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.
Немеланомный рак кожи (НМРК): согласно имеющимся данным, полученным в ходе эпидемиологических исследований, наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРК. В одно исследование было включено 71533 случаев БКР и 8629 случаев ПКР и две контрольные группы численностью 1430833 и 172462 человек, соответственно. При применении больших доз ГХТЗ (кумулятивная доза ≥50 000 мг) было ассоциировано с корректированным относительным риском 1.29 (95% ДИ: 1.23-1.35) по БКР и 3.98 (95% ДИ: 3.68-4.31) по ПКР. По БКР и ПКР наблюдалась явная связь между кумулятивной дозой и ответом. В другом исследовании была обнаружена потенциальная связь между раком губы (ПКР) и приемом ГХТЗ: 633 пациента с раком губы и 63067 человека в контрольной группе, метод случайной выборочной совокупности. Была продемонстрирована связь между кумулятивной дозой и ответом с корректированным относительным риском 2.1 (95% ДИ: 1.7-2.6), с увеличением до 3.9 (3.0-4.9) при использовании большой кумулятивной дозы (~25 000 мг) и относительный риск до 7.7 (5.7-10.5) при использовании самой большой кумулятивной дозы (~100 000 мг)
Фармакокинетика
Абсорбция
Лозартан
После приема внутрь, лозартан хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и подвергается метаболизму «первого прохождения» с образованием активного карбоксильного метаболита и других неактивных метаболитов. Системная биологическая доступность составляет около 33%. Максимальная концентрация лозартана в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема, а его активного метаболита - через 3-4 часа. Стандартный прием пищи не вызывает клинически значимых изменений в профиле плазменной концентрации лозартана.
Распределение
Лозартан
Более 99% лозартана и его активного метаболита связывается с протеинами плазмы, прежде всего, с альбуминами. Объем распределения лозартана составляет 34 литра. Исследования на крысах показали, что лозартан очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Биотрансформация
Лозартан
Лозартан подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Около 14% оральной или внутривенной дозы лозартана превращается в активный метаболит.
После перорального приема и внутривенного введения лозартана калия, меченого изотопом 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови объясняется главным образом действием лозартана и его активного метаболита. Минимальный показатель превращения лозартана в его активный метаболит наблюдался примерно у 1% участников исследований.
Также образуются неактивные метаболиты, из которых два основных образуются путем гидроксилирования боковой бутиловой цепи и менее значимый метаболит - N-2 тетразол глюкуронид.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется.
Элиминация
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана составляет около 600 мл/мин, плазменный клиренс активного метаболита - около 50 мл/мин. Почечный клиренс лозартана составляет около 74 мл/мин, активного метаболита - 26 мл/мин. После перорального приема лозартана около 4% дозы выводится в неизменном виде с мочой и около 6% дозы выводится в виде активного метаболита с мочой. Фармакокинетики лозартана и его активного метаболита остаются линейными, в интервале оральной дозы лозартана калия до 200 мг.
После приема внутрь плазменная концентрация лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально, Т1/2 лозартана - около 2 часов, активного метаболита - 6-9 часов. При дозе лозартана 100 мг 1 раз в день, ни лозартан, ни его активный метаболит не накапливаются в плазме.
Лозартан и его метаболиты выводятся и с желчью, и с мочой. После введения радиоактивно 14С- меченного лозартана у мужчин, 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в фекалиях.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. Установлено, что на протяжении, по меньшей мере, 24 часов после приема препарата, Т1/2 составляет 5,6-14,8 часов. Как минимум, 61% оральной дозы гидрохлоротиазида выделяется в неизмененном виде в течение 24 часов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:
Пациенты пожилого возраста
Лозартан – Гидрохлоротиазид
Плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита и абсорбция гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией достоверно не отличались от таковых у пациентов молодого возраста с гипертензией.
Нарушения функции печени
Лозартан
После приема внутрь у пациентов с легкой и средней степенью тяжести алкогольного цирроза печени, плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита были в 5 раз и 1,7 раз выше, соответственно, чем у молодых мужчин–добровольцев.
Исследование фармакокинетики показало, что площадь под кривой «концентрация плазмы х время» (AUC) у здоровых японцев и представителей других этнических групп мужского пола не различается. Однако, AUC метаболита карбоксильной кислоты (E-3174), очевидно, отличается в двух группах - концентрация примерно в 1,5 раз выше у японцев, чем у представителей других этнических групп. Клиническая значимость этих данных не установлена.
Лозартан и его активные метаболиты не удаляются посредством гемодиализа.
ПОКАЗАНИЯ
- лечение эссенциальной артериальной гипертензии у пациентов, которых артериальное давление адекватно не контролируется монотерапией лозартаном или гидрохлоротиазидом.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к активным и вспомогательным компонентам препарата
- гиперчувствительность к другим препаратам – производным сульфонамидов
- устойчивая к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия
- рефрактерная гипонатриемия
- тяжелые нарушения функции печени, холестаз, обструкции желчевыводящих путей
- симптоматическая гиперурикемия / подагра
- тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ниже 30мл/мин)
- анурия
- 2й и 3й триместр беременности
- детский и подростковый возраст до 18 лет
- применение в комбинации с препаратами, содержащими алискирен пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лозартан
Ангионевротический отек (Отек Квинке)
Требуется тщательное наблюдение за пациентами с отеком Квинке в анамнезе (отек лица, губ, горла, и/или языка)
Гипотензия и уменьшение объема циркулирующей крови.
У пациентов с уменьшением ОЦК и/или гипонатриемией, в связи с усиленной терапией диуретиками, ограничениями в приеме пищевой соли, наличием диареи или рвоты, могут проявиться симптомы гипотензии, особенно после приема первой дозы. Такие состояния необходимо корректировать перед приемом Лозап Плюс.
Электролитный дисбаланс
Электролитный дисбаланс является частым явлением у пациентов с нарушениями функции почек, с диабетом или без, и следует его учитывать. Следовательно, нужно тщательно наблюдать за плазменными концентрациями калия и клиренсом креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина между 30 и 50 мл/ мин.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок и калий – содержащих заменителей соли с Лозап Плюс не рекомендуется.
Функциональные расстройства печени
На основании фармакокинетических сведений, показывающих значительное повышение плазменных концентраций лозартана у пациентов с циррозом печени, для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени в анамнезе Лозап Плюс следует назначать с осторожностью. По пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени терапевтического опыта нет. Следовательно, Лозап Плюс не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, может возникать, как следствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (особенно у пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС, например, пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или существующим нарушением почечной функции). Лозартан, как и другие препараты, влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, сообщалось об увеличении содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения нарушения функции почек могут быть обратимыми после прекращения приема препарата. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лозартан должен назначаться с осторожностью.
Трансплантация почек
Не существует данных по пациентам с трансплантированной почкой.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом в основном не отвечают на антигипертензивные лекарственные препараты, действующие на основе ингибирования РААС. Следовательно, применение Лозап Плюс не рекомендуется.
Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь
Как и с прочими антигипертензивными препаратами, избыточное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной болезнью может приводить к инфаркту миокарда или инсультам.
Сердечная недостаточность
У пациентов с сердечной недостаточностью при наличии или отсутствии нарушения почечной функции существует риск тяжелой артериальной гипотензии и нарушения почечных функций (зачастую – острого), как и с другими препаратам, действующими на РААС.
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Так же, как и при применении других сосудорасширяющих средств, необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с аортальным стенозом или стенозом митрального клапана, а также пациентов с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Этнические различия
Как и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и прочие антагонисты ангиотензина менее эффективны в снижении артериального давления у афро-американской расы, чем у не афро-американской, вероятно ввиду большей встречаемости низких уровней ренина у афро-американской расы с артериальной гипертензией.
Применение при беременности
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) при беременности противопоказано. Если прием АРА II является необходимым, пациенткам, которые планируют беременность, следует перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности. В случае диагностики беременности во время лечения AРА II, терапию следует немедленно прекратить и начать альтернативное лечение.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Существуют доказательства того, что комбинированный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецептора ангиотензина II или алискерена повышают риск гипотензии, гиперкалиемии, и снижении почечной функции (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется двойная блокада РААС комбинацией этих лекарственных препаратов.
Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, то такую терапию необходимо проводить под контролем специалистов с частым тщательным мониторингом функций почек, содержания электролитов и артериального давления.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАКФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) не должны использоваться вместе у пациентов с диабетической нефропатией.
Гидрохлоротиазид
Гипотензия и водно-солевой дисбаланс
Как и при любой антигипертензивной терапии, у некоторых пациентов может возникать симптоматическая гипотензия. Пациенты должны наблюдаться на наличие клинических признаков водного или электролитного дисбаланса, например, симптомы гиповолемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться при сопутствующей диарее или рвоте. Каждый пациент, принимающий диуретики, нуждается в регулярном мониторинге концентраций электролитов в сыворотке крови, через соответствующие временные интервалы. Может возникнуть гипонатриемия у отечных пациентов в жаркую погоду.
Метаболические и эндокринные эффекты
Лечение тиазидами может приводить к снижению толерантности к глюкозе и, следовательно, приводить к необходимости регулировки дозы антидиабетических лекарств, включая инсулин. Возможна манифестация латентного диабета.
Тиазиды могут понижать элиминацию кальция с мочой, тем самым вызывая интермиттирующее и небольшое повышение содержания кальция в сыворотке. Значительная гиперкальциемия может быть признаком скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением тестов на оценку функции паращитовидных желез.
Тиазидные диуретики могут повышать уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
У некоторых пациентов, лечение тиазидами может приводить к гиперурикемии и/или подагре. Поскольку, лозартан снижает уровень мочевой кислоты, комбинация гидрохлоротиазида с лозартаном уменьшает гиперурикемию, индуцированную диуретиками.
Немеланомный рак кожи
В ходе двух эпидемиологических исследований, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, был обнаружен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базально-клеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Механизмом развития НМРК может служить фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.
Пациентов, принимающих ГХТЗ, необходимо проинформировать о риске развития НМРК, а также о том, что им следует регулярно проводить осмотр кожи для выявления новых поражений и незамедлительно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Пациентов необходимо проинформировать о необходимости мер профилактики, таких как ограничение времени пребывания под солнечными лучами и ультрафиолетовым излучением, а также о том, что в случае, если они подвергаются такому воздействию, им необходимо использовать надлежащие средства защиты для сведения к минимуму риска развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи необходимо незамедлительно исследовать, при необходимости проводится биопсия на исследование гистологического материала. Целесообразность применения ГХТЗ также следует пересмотреть при лечении пациентов, у которых в анамнезе имеется НМРК.
Поражения печени
Тиазидные диуретики необходимо использовать с осторожностью при лечении пациентов с нарушением функций печени или с прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку они могут вызывать внутрипеченочный холестаз, и даже незначительные изменения водного и электролитного баланса могут привести к развитию печеночной комы.
Лозап Плюс противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями печени.
Хориоидальный выпот, острая миопия и острая вторичная закрытоугольная глаукома
Сульфонамид или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с выпадением поля зрения, преходящей миопией и острой закрытоугольной глаукомой и/или острой миопией. Симптомы включают в себя резкое снижение остроты зрения или боль в глазах и обычно развиваются через несколько часов или недель после начала терапии. Оставленная без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Прежде всего, необходимо как можно скорее прекратить прием препарата. При неконтролируемом внутриглазном давлении может потребоваться немедленное медицинское или хирургическое лечение. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относится наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин.
Острая респираторная токсичность
Сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС следует отменить препарат Лозап Плюс и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.
Разное
У пациентов, получающих лечение тиазидами, реакции гиперчувствительности могут возникать при наличии или отсутствии в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы. Известны случаи обострения или активизации системной красной волчанки после введения тиазидов.
Вспомогательные вещества
Препарат содержит краситель Ponceau 4R, который может вызывать аллергическую реакцию.
Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, поэтому его можно назвать «не содержащий натрий».
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Лозартан
Были описаны случаи снижения концентрации активного метаболита при совместном применении рифампицина и флуконазола. Оценка клинических данных таких взаимодействий не проводилась.
При лечении препаратами, блокирующими ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок калия или калийсодержащих заменителей соли может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Совместное применение данных препаратов не рекомендуется. Как и при лечении другими препаратами, влияющими на выведение натрия, препарат может замедлять выведение лития. Поэтому при одновременном назначении солей лития и АРА II необходимо тщательно контролировать уровень солей лития в сыворотке крови.
При одновременном применении АРА II и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (например, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты в дозах, применяемых для противовоспалительного эффекта), и неселективных НПВС, может отмечаться снижение антигипертензивного действия. Одновременное применение АРА II или диуретиков и НПВС может быть причиной повышенного риска ухудшения функции почек, в том числе острой почечной недостаточности и повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходными нарушениями функции почек. Комбинированное лечение следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Следует обеспечивать адекватную гидратацию пациентов и контролировать функцию почек после начала комбинированного лечения и периодически в процессе лечения.
Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II у некоторых пациентов с нарушениями функции почек, получающих лечение НПВС, в т. ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, может усугубить нарушение функции почек. Эти эффекты обычно носят обратимый характер.
Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с применением комбинированной терапии ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышением частоты развития нежелательных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией препаратом, действующим на РААС. Одновременное применение с препаратами, вызывающими гипотензию, такими как, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, баклофен, амифостин: может повышать риск развития артериальной гипотензии.
Гидрохлоротиазид
Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать, при одновременном приеме с тиазидными диуретиками:
· Алкоголь, барбитураты, наркотические средства или антидепрессанты – могут усиливать существующую ортостатическую гипотензию.
· Противодиабетические препараты (пероральные и инсулин) – может возникнуть необходимость в регулировке дозы антидиабетических препаратов. Лечение тиазидами может влиять на толерантность к глюкозе. Метформин должен использоваться с осторожностью, т. к. возникает риск лактацидоза, связанный с возможной функциональной почечной недостаточностью, вызванной гидрохлоротиазидом
· Другие антигипертензивные средства – могут дать дополнительный антигипертензивный эффект.
· Смолы холестирамина и колестипола – ослабление абсорбции гидрохлоротиазида в присутствии ионообменной смолы. Однократная доза холестирамина или колестипола способна связывать гидрохлоротиазид, и в результате, уменьшать абсорбцию в желудочно-кишечном тракте до 85% и 43%, соответственно.
· Кортикостероиды, АКТГ – повышают дефицит электролитов, особенно, гипокалиемия.
· Прессорные амины (например, адреналин) – эффект прессорных аминов может уменьшаться, однако, не в такой степени, чтобы препятствовать их применению.
· Недеполяризующие мышечные релаксанты (например, тубокурарин) - потенциальное повышение чувствительности к миорелаксантам.
· Литий. Диуретические препараты снижают почечный клиренс лития, что ведет к повышению риска интоксикации литием. Совместное применение этих препаратов не рекомендуется.
· Препараты для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) потребуется коррекция дозы антиподагрических препаратов, т. к. гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместное применение с тиазидами может повысить частоту возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.
· Антихолинергические препараты (атропин, бипериден) повышают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
· Цитотоксические препараты (циклофосфамид, метотрексат): тиазидные диуретики могут снижать выведение цитотоксических препаратов через почки и усиливать их миелосупрессивный эффект.
· В случае применения высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
· Описаны единичные случаи развития гемолитической анемии у пациентов, одновременно получавших гидрохлоротиазид и метилдопу.
· Сопутствующее лечение циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и осложнений подагры.
· Дигиталисные гликозиды: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидными диуретиками, может способствовать развитию аритмий, индуцированных препаратами дигиталиса.
· Лекарственные препараты, на эффект которых влияют изменения уровней калия в сыворотке: при одновременном назначении лозартана/гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, на эффект которых влияют изменения уровня калия (например, гликозиды дигиталиса и противоаритмические препараты), рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-мониторинг. Эти меры также рекомендуется проводить при одновременном применении со следующими препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт" (в т. ч. противоаритмическими), поскольку гипокалиемия выступает фактором, предрасполагающим к развитию пируэтной тахикардии (желудочковой тахикардии):
- антиаритмические средства класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
- антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- некоторые антипсихотические препараты (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
- другие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в).
· Соли кальция: тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке, вследствие уменьшения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок, следует постоянно контролировать сывороточную концентрацию кальция и, соответственно, регулировать дозу кальция.
Влияние на лабораторные показатели.
· Тиазиды могут влиять на результаты анализа функции паратиреоидных желез, вследствие их воздействия на метаболизм кальция.
· Карбамазепин: существует риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо проведение клинического и лабораторного мониторинга.
· Йодсодержащие контрастные вещества: в случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при приеме высоких доз препаратов йода. Перед началом их введения следует провести регидратацию пациентов.
· Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные или глицирризин (содержится в солодке): гидрохлоротиазид может усилить дисбаланс электролитов, в особенности гипокалемию.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Во время беременности и лактации
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАII)
БРАII не рекомендуется применять в первом триместре беременности. БРАII противопоказаны во втором и третьем триместрах беременности.
В настоящее время нет убедительных эпидемиологических данных относительно риска развития тератогенного действия после приема ингибиторов АПФ в первом триместре беременности, однако нельзя исключать незначительное повышение риска. В настоящее время нет эпидемиологических данных относительно рисков, связанных с применением блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРАII), полученных из контролируемых источников, применение препаратов данного класса может быть связано с аналогичными рисками. За исключением случаев, когда продолжение терапии с применением БРАII считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию препаратами, безопасность использования которых во время беременности подтверждена. При подтверждении беременности следует немедленно остановить терапию блокаторами рецепторов ангиотензина II и при необходимости начать альтернативную терапию.
По имеющимся данным, прием БРАII во втором и третьем триместрах беременности вызывает фетотоксичность (ухудшение функций почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и токсическое действие на новорожденных (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
В случае приема БРАII, начиная со второго триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковое исследование почек и черепа.
Младенцам, матери которых принимали БРАII, требуется тщательный мониторинг с целью выявления гипотензии.
Гидрохлоротиазид
Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности ограничен, в особенности в первом триместре. Результатов исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер. Согласно данным о механизме действия гидрохлоротиазида его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарный кровоток и оказывать воздействие на плод и новорожденного, вызывая развитие желтухи, нарушений электролитного баланса и тромбоцитопению.
Гидрохлоротиазид не следует использовать для лечения гестационных отеков, гестационной гипертензии или преэклампсии, поскольку имеется риск снижения объема плазмы и недостаточной плацентарной гипоперфузии без благоприятного влияния на ход заболевания.
Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев, когда невозможно использовать другие средства.
Кормление грудью
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРАII)
Поскольку в настоящее время нет данных относительно применения Лозапа Плюс в период кормления грудью. Лозап Плюс не рекомендован, в период кормления грудью и рекомендуется использовать альтернативные препараты с подтвержденным профилем безопасности в период кормления грудью, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид выделяется с человеческим молоком в небольших количествах. Тиазидные диуретики в высоких дозах вызывают интенсивный диурез и могут препятствовать образованию молока. Применение Лозапа Плюс во время кормления грудью не рекомендовано. Если Лозап Плюс используется во время кормления грудью, необходимо использовать как можно более низкие дозы.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследований влияния на способность управлять транспортом и работать с механизмами не проводилось. Однако при управлении транспортом или работе с механизмами необходимо иметь в виду, что при приеме антигипертензивных препаратов периодически возможно возникновение головокружения или сонливости, в особенности в начале терапии или при повышении дозы.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Таблетки Лозап плюс следует проглатывать, запивая стаканом воды.
Лозап плюс принимается внутрь независимо от приема пищи.
Данная фиксированная комбинация не применяется для начальной терапии артериальной гипертензии. Лозап Плюс может применяться с другими антигипертензивными препаратами.
Гипертензия
Рекомендуется подбирать дозу для отдельных компонентов (лозартан и гидрохлоротиазид) в тех случаях, когда рассматривается клинически приемлемая необходимость перехода с монотерапии на лечение комбинированным препаратом у пациентов, которых артериальное давление (АД) не удается адекватно контролировать.
Поддерживающая доза Лозап плюс составляет 1 таблетка в сутки. Для тех пациентов, у которых при этой дозировке не удается добиться адекватного контроля АД, доза Лозап плюс может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза Лозап плюс составляет 2 таблетки 1 раз в сутки.
В целом, гипотензивный эффект достигается в течение 3-4-х недель после начала лечения.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов на гемодиализе
Не требуется регулировать начальную дозу у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Таблетки лозартана и гидрохлоротиазида не рекомендуется принимать пациентам на гемодиализе. Лозап плюс таблетки нельзя принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Применение у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК)
ОЦК и/или дефицит натрия необходимо откорректировать до начала приема Лозап плюс.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Лозап плюс противопоказан к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Применение у пациентов пожилого возраста
Нет необходимости в специальном подборе дозы пациентам пожилого возраста.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения препарата Лозап Плюс у детей 0-18 лет не установлены, поэтому Лозап Плюс не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
На данный момент нет данных относительно лечения передозировки лозартаном и гидрохлоротиазидом. Проводится симптоматическое и поддерживающее лечение.
Лечение препаратом Лозап Плюс должно быть прекращено, и пациент должен находиться под пристальным наблюдением. Возможные терапевтические меры включают стимуляцию рвоты, если препарат принят недавно, коррекция дегидратации и восстановление электролитного баланса, лечение печеночной комы и гипотензии, применяя установленные методы.
Лозартан
Имеются лишь ограниченные данные по передозировке лозартана у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия, также может возникнуть брадикардия, вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. При возникновении симптоматической гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.
Лозартан и его активный метаболит не удаляются посредством гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее распространенные признаки и симптомы были вызваны дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, вызванными избыточным диурезом. При введении дигоксина, гипокалиемия может усилить имеющуюся сердечную аритмию. Степень выведения гидрохлоротиазида посредством гемодиализа не установлена.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Ниже представлены все нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении комбинации лозартана и гидрохлоротиазида после его появления на рынке.
Редкие
- гепатит
- гиперкалиемия, повышение уровня АЛТ
Частота неизвестна
- дисгевзия
- дозозависимый ортостатический эффект
- кожная форма красной волчанки
Нежелательные реакции, которые наблюдались при применении одного из компонентов и могут возникать при применении лозартана калия/гидрохлоротиазида:
Лозартан
Следующие нежелательные реакции наблюдались при приеме лозартана в ходе клинических исследований и после выпуска препарата на рынок:
Часто
- бессонница, головная боль, головокружение
- кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, поражения синуса;
- боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия
- мышечные спазмы, боли в спине, боли в ногах, миалгия
- поражения почек, почечная недостаточность
- астения, утомляемость, боли в груди
- гиперкалиемия, небольшое снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина, гипогликемия
Нечасто
- анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, кровоподтеки, гемолиз
- анорексия, подагра
- тревожность, тревожные расстройства, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, странные сны, нарушения сна, сонливость, нарушения памяти.
- нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, обморок
- помутнение зрения, жжение/острая боль в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения
- головокружение (вертиго), звон в ушах
- гипотензия, ортостатическая гипотензия, стерналгия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, аритмия (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков)
- васкулит
- дискомфорт в области глотки, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей
- запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, стойкий запор
- алопеция, дерматит, сухость кожи, покраснение, приливы жара, фоточувствительность, зуд, сыпь, крапивница, потливость
- боль в руках, отек сустава, боль в коленях, мышечно-скелетная боль, боль в плечах, тугоподвижность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, слабость в мышцах
- никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей
- снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция
- отечность лица, отек, лихорадка
- небольшое повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке
Редко
- гиперчувствительность: анафилактические реакции, отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у некоторых пациентов отеки Квинке происходили ранее в связи с приемом других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ.
Очень редко
- повышение уровня печеночных ферментов и билирубина
Неизвестно
- тромбоцитопения
- панкреатит
- нарушения функции печени
- рабдомиолиз
- гриппоподобный симптом, недомогание
- гипонатриемия
Гидрохлоротиазид
Часто
- головная боль (цефалгия)
Нечасто
- агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения
- анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия
- бессонница
- преходящее помутнение зрения, ксантопсия
- некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит)
- респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и некардиогенный отек легких
- сиалоаденит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор
- желтуха (внутрипеченочный холестаз), панкреатит
- фоточувствительность, крапивница, токсический эпидермальный некролиз
- мышечные спазмы
- глюкозурия, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность
- лихорадка, головокружение
Редко
- анафилактические реакции
Очень редко
- острый респираторный дистресс синдром
Неизвестно
- острая миопия, острая вторичная закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот
- немеланомный рак кожи (базально-клеточный рак и плоскоклеточный рак)
Описание некоторых неблагоприятных реакций
Немеланомный рак кожи (НМРК): согласно имеющимся данным, полученным в ходе эпидемиологических исследований, наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРК
СРОК ХРАНЕНИЯ
2 года
Не применять по истечении срока годности!
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Зентива к.с., Прага, Чешская Республика.
У Кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Чешская Республика
Тел. +420 267 241 111
zentiva@zentiva.cz
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Swixx Biopharma (Свикс Биофарма)», Республика Казахстан
050012, г. Алматы, ул. Жамбыла, д.100
Тел.: +7 (727) 339 17 90
адрес электронной почты:
kazakhstan.info@swixxbiopharma.com