Полвастерол 20мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество: розувастатин кальция 20.80 мг (эквивалентно розувастатину 20.00 мг),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (тип 1), лактозы моногидрат (тип 2), целлюлоза микрокристаллическая, натрия цитрат, кросповидон тип В, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка - Опадри II Белый 33G28523: гипромеллоза 2910 (6 сР), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, титана диоксид (Е171)

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, просты. HMG CoA редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.

Код АТХ С10АА07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующего скорость обмена фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат - предшественник холестерина. Основным местом реализации эффекта розувастатина является печень - орган-мишень для осуществления снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП в печени на поверхности клеток, таким образом увеличивая поглощение и катаболизм ЛПНП; препарат также ингибирует синтез ЛПОНП в печени, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенные уровни холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, а также повышает уровень холестерина ЛПВП.

Он также снижает уровни аполипопротеина В (АпоВ), холестерина ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛОНП и увеличивает уровни АпоА-I (см. Таблицу 2).

Розувастатин также уменьшает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и ApoB/АпоА-I.

Таблица 2. Ответ в зависимости от дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение от исходного уровня)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается к 4-й неделе и после этого сохраняется.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин является эффективным у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с наличием гипертриглицеридемии или без гипертриглицеридемии, независимо от расы, пола или возраста, а также в особых группах пациентов, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Согласно объединенным данным исследований фазы III, розувастатин был эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) по целевым показателям согласно руководству Европейского сообщества атеросклероза (EAS; 1998); около 80% пациентов, получавших дозу 10 мг, достигли целевых показателей ХС-ЛПНП согласно инструкциям EAS (<3 ммоль/л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме с ускоренным титрованием. При всех дозах отмечено благоприятное влияние на параметры липидов, а также на достижение целей лечения. После проведения титрования дозы до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 53%. 33% пациентов достигли целевых показателей EAS для ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л).

В открытом исследовании с ускоренной схемой титрования у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивался ответ на лечение розувастатином в дозе 20-40 мг. В общей популяции среднее уменьшение уровня ХС-ЛПНП составило 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов розувастатин показал дополнительную эффективность по показателям снижения уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом, а также по показателям повышения уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с никотиновой кислотой (см. раздел 4.4).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (определяется как риск по Фремингемской шкале <10% в течение 10 лет), со средним уровнем ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с наличием субклинического атеросклероза (по данным толщины интимы сонной артерии) были рандомизированы для получения 40 мг розувастатина один раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлял темпы увеличения максимальной толщины интимы сонной артерии по данным измерений в 12 участках сонной артерии по сравнению с плацебо: -0,0145 мм/год [95%-ный доверительный интервал -0,0196, -0,0093, р <0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло -0,0014 мм/год (-0,12%/год (незначительное)) при применении розувастатина по сравнению с показателем прогрессирования +0,0131 мм/год (1,12%/год (р <0,0001)) в группе плацебо. Прямая корреляция между снижением максимальной толщины интимы сонной артерии и снижением риска явлений со стороны сердечно-сосудистой системы еще не продемонстрирована. Популяция исследования METEOR имеет низкий риск развития ишемической болезни сердца и не отображает целевую популяцию, получающую 40 мг розувастатина. Дозу 40 мг можно назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел 4.2).

В исследовании JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) изучалось влияние розувастатина на частоту возникновения основных явлений, связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистой системы, у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были рандомизированы для получения плацебо (n=8901) или розувастатина 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в среднем в течение 2 лет.

Уровни холестерина ЛПНП снизились на 45% (р <0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ходе анализа post-hoc в подгруппе пациентов с исходной степенью риска > 20% по Фремингемской шкале (1558 человек) было выявлено значительное уменьшение частоты комбинированной конечной точки в виде смерти от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска по показателям частоты случаев на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность была неизменной в данной группе высокого риска (р=0,193). В ходе анализа post-hoc в подгруппе пациентов с высокой степенью риска (всего 9302 пациента) с исходным риском ≥ 5% по шкале SCORE (с экстраполяцией для включения субъектов в возрасте старше 65 лет) было выявлено значительное уменьшение показателей комбинированной конечной точки в виде смерти от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска по показателям частоты случаев на 1000 пациенто-лет составило 5,1. Общая смертность в данной группе высокого риска не изменилась (р=0,076).

В исследовании JUPITER было 6,6% и 6,2% пациентов, получавших розувастатин и плацебо соответственно, которые прекратили применение исследуемого препарата вследствие нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые привели к прекращению лечения, были следующие: миалгия (0,3% при применении розувастатина, 0,2% при применении плацебо), боли в животе (0,03% при применении розувастатина, 0,02% при применении плацебо) и сыпь (0,02% при применении розувастатина, 0,03% при применении плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые отмечались с большей или аналогичной частотой в сравнении с плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7% при применении розувастатина, 8,6% при применении плацебо), назофарингит (7,6% при применении розувастатина, 7,2% при применении плацебо), боль в спине (7,6% при применении розувастатина, 6,9% при применении плацебо) и миалгия (7,6% при применении розувастатина, 6,6% при применении плацебо).

Детская популяция

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (всего участников 176: 97 мужского пола и 79 женского пола) с последующей 40-недельной открытой фазой подбора дозы розувастатина (всего участников 173: 96 мужского пола и 77 женского пола) пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 10 до 17 лет (II-V по шкале Таннера, девушки по крайней мере 1 год после менархе) в течение 12 недель получали ежедневно розувастатин 5, 10 или 20 мг или плацебо, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 недель. На момент начала исследования около 30% пациентов имели возраст 10-13 лет, и примерно 17%, 18%, 40% и 25% были отнесены к стадиям II, III, IV и V по шкале Таннера, соответственно. 

Снижение холестерина ЛПНП при получении розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг составило 38,3%, 44,6% и 50,0%, соответственно, в сравнении со снижением на 0,7% при получении плацебо.

В конце 40-недельной открытой фазы исследования по подбору дозы до достижения целевого уровня с максимальной дозой до 20 мг один раз в день целевой уровень холестерина ЛПНП менее 2,8 ммоль/л был достигнут у 70 из 173 пациентов (40,5%).

После 52 недель лечения в рамках исследования не обнаружено влияния препарата на рост, вес, ИМТ или половое созревание (см. раздел 4.4). Это исследование (n=176) не предусматривало сравнения редких побочных реакций на применение лекарственного препарата.

Розувастатин также изучался в 2-х летнем открытом исследовании с подбором дозы до достижения целевого уровня, в котором участвовало 198 детей в возрасте от 6 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (88-мужского пола и 110 женского пола, <II-V стадии по шкале Таннера). Стартовая доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в день. У пациентов от 6 до 9 лет (n=64) доза подбиралась до максимальной - 10 мг один раз в день, а у пациентов от 10 до 17 лет (n=134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в день.

После 24 месяцев получения розувастатина среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходно: 236 мг/дл, 24-й месяц: 133 мг/дл). В возрастных группах от 6 до 10 лет, от 10 до 14 лет и от 14 до 18 лет среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходно: 234 мг/дл, 24-й месяц: 124 мг/дл), -45% (исходно: 234 мг/дл, 124 мг/дл) и -35% (исходно: 241 мг/дл, 24-й месяц: 153 мг/дл), соответственно.

Кроме того, получение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также привело к  статистически значимым изменениям средних значений следующих второстепенных липидов и липопротеинов по сравнению с исходными:  холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), общий холестерин, холестерин липопротеинов невысокой плотности, соотношение холестерина ЛПНП и ЛПВП, соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП, соотношение триглицеридов и холестерина ЛПВП, соотношение холестерина липопротеинов невысокой плотности и холестерина ЛПВП, ApoB (аполипопротеин В), ApoB/ApoA-1 (соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А-1). Все эти изменения происходили в сторону улучшения липидного профиля и сохранялись в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения не обнаружено влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание (см. раздел 4.4).

Розувастатин изучали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании при дозировании 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активный 4-недельный вводный период диетотерапии, во время которого пациенты получали 10 мг розувастатина, период смены терапии, который состоял из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг перед или после 6-недельного периода лечения плацебо, а также 12-недельный период поддерживающей терапии, когда все пациенты получали розувастатин в дозе 20 мг. Пациенты, которые на момент включения в исследование получали терапию эзетимибом или аферезом, продолжали лечение этими препаратами в течение всего исследования.

После 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг наблюдалось статистически значимое (р=0,005) снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (22,3%, 85,4 мг/дл или 2,2 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего холестерина (ОХС) (20,1%, р=0,003), холестерина не-липопротеинов высокой плотности (ХС-не-ЛПВП) (22,9%, р=0,003) и АпоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ ХС-ЛПВП и AпoB/AпoA-1 после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение ХС-ЛПНП после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующим применением плацебо в течение 6 недель сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение ХС-ЛПНП (8,0%), ОХС (6,7%) и ХС-не-ЛПВП (7,4%) через 6 недель лечения после увеличения дозы препарата до 40 мг.

Во время открытого исследования продолжения терапии у 9 из этих пациентов при лечении розувастатином в дозе 20 мг в течение до 90 недель снижение ХС-ЛПНП сохранялось в диапазоне от -12,1% до -21,3%.

У 7 детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет), данные которых были пригодны для оценки, из открытого исследования с форсированным титрованием дозы при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (см. выше), процент снижения ХС-ЛПНП (21,0%), ОХС (19,2%) и ХС-не-ЛПВП (21,0%) от исходного уровня через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал изменениям, наблюдавшимся в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства представить результаты исследования розувастатина по всем подгруппам детской популяции в лечении гомозиготной семейной гиперхолистеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и профилактики сердечно-сосудистой патологии (см. раздел 4.2 для информации по использованию в педиатрической практике).

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальные концентрации розувастатина в плазме достигались приблизительно через 5 ч после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л.

Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является плохим субстратом для метаболических реакций с участием цитохрома P450. Основным задействованным изоферментом был CYP2C9, при этом 2С19, 3А4 и 2D6 участвовали в меньшей степени. Основными идентифицированными метаболитами были N-десметил и лактон. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактон считается клинически неактивным. Розувастатин реализует более 90% ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в циркуляторном русле.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая поглощенное и не поглощенное действующее вещество), а остальная часть выводится с мочой.

Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах.  Геометрическое среднее показателя клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе поглощения розувастатина печенью участвует мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в процессе элиминации розувастатина в печени.

Линейность фармакокинетики

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Каких-либо изменений фармакокинетических параметров после приема нескольких суточных доз не отмечалось.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимое влияние возраста и пола взрослых на фармакокинетические свойства розувастатина отсутствовало. У детей и подростков, страдающих гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, фармакокинетика розувастатина была схожа с таковой взрослых добровольцев (см. «Детская популяция» ниже).

Расовая принадлежность

Фармакокинетические исследования показали приблизительно 2-кратное повышение средних показателей AUC и Cmax у азиатских пациентов (японских, китайских, филиппинских, вьетнамских и корейских) по сравнению с лицами европеоидной расы; у азиатских индийцев наблюдалось приблизительно 1,3-кратное увеличение средних показателей AUC и Cmax. В популяции фармакокинетического анализа не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике между лицами европеоидной расы и негроидной расы.

Почечная недостаточность

В исследовании у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, легким или умеренным заболеванием почек, не выявлено влияния на концентрацию розувастатина или N-десметилового метаболита в плазме.

У пациентов с тяжелыми нарушениями (КК <30 мл/мин) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации в плазме и 9-кратное увеличение концентрации N-десметилового метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% больше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения фунции печени не было выявлено свидетельств повышенной экспозиции розувастатина у пациентов с индексом Чайлд-Пью 7 баллов и меньше.

Тем не менее, у двух пациентов с индексом Child-Pugh 8 и 9 выявлено увеличение системной экспозиции минимум в 2 раза по сравнению с пациентами с более низким индексом Child-Pugh. Опыт применения у пациентов с индексом Child-Pugh выше 9 отсутствует.

Генетический полиморфизм

Транспортные белки ОАТР1В1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (ОАТР1В1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLC01B1c.521CC и ABCG2c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1,7 раза и 2,4 раза, по сравнению с генотипами SLC01B1c521TT и ABCG2c.421CC. Такое специфическое определение генотипа в клинической практике не оправдано, однако, если известно, что у пациента имеется такой полиморфизм, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Детская популяция

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток) у детей в возрасте 10-17 и 6-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция у педиатрических пациентов сравнима с таковой у взрослых пациентов или ниже. В течение двухлетнего периода экспозиция розувастатина была прогнозируемой в отношении дозы и времени.

ПОКАЗАНИЯ

- лечение гиперхолестеринемии

У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физическая нагрузка, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.

У взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве вспомогательного средства в дополнение к диете и другим методам снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) либо при нецелесообразности таких методов лечения.

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Розувастатин противопоказан при следующих состояниях:

- у пациентов с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ

- у пациентов с заболеванием печени в активной фазе, включая необъяснимые постоянные повышения сывороточных трансаминаз и любое повышение трансаминаз сыворотки, в 3 раза превышающее верхние границы нормы (ВГН)

- у пациентов с тяжелым поражением почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- у пациентов с миопатией

- у пациентов, одновременно получающих циклоспорин

- во время беременности и в период лактации, и у женщин детородного возраста, не использующих соответствующие меры контрацепции

- детский возраст до 6-ти лет

- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:

- умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)

- гипотиреоз

- личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц

- токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

- злоупотребление алкоголем

- ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации в плазме крови

- азиатские пациенты

- сопутствующее применение фибратов

- детский и подростковый возраст до 18-ти лет.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

При наличии у пациента миастении или случаев миастении в анамнезе (заболеваний с общей мышечной слабостью, включая, в некоторых случаях, дыхательные мышцы) или глазной миастении (слабость глазных мышц), прием статинов иногда может ухудшить состояние или привести к возникновению миастении.

Эффекты в отношении почек

Протеинурия, обнаруживаемая при тестировании с помощью тест-полоски (в основном тубулярная), наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности дозу 40 мг, и была преходящей или наблюдалась периодически в большинстве случаев. Протеинурия не была предвестником развития острой или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных явлений со стороны почек в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. Следует учитывать необходимость проведения оценки функции почек в ходе рутинного наблюдения за пациентами, получающими дозу 40 мг.

Эффекты в отношении скелетных мышц

Эффекты со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз были зарегистрированы при применении розувастатина у пациентов при применении всех уровней доз и, в частности дозы > 20 мг.

Очень редкие случаи рабдомиолиза были зарегистрированы при применении эзетимиба в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия, и применять препараты в комбинации следует с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота случаев рабдомиолиза, связанных с розувастатином в пострегистрационном периоде, была выше при применении дозы 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после тяжелой физической нагрузки или при наличии любых вероятных альтернативных причин повышения КК, поскольку это может затруднять интерпретацию результата. Если уровни КК значительно повышены на исходном уровне (>5xВГН), следует выполнить подтверждающий тест в течение 5-7 дней. Если повторный тест подтверждает исходный уровень КК>5xВГН, начинать лечение не следует.

До лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью у пациентов с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся следующие:

- нарушение функции почек

- гипотиреоз

- личный или семейный анамнез, включающий наследственные заболевания мышц

- токсическое воздействие на мышцы в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

- злоупотребление алкоголем

- возраст старше 70 лет

- ситуации, при которых может возникнуть увеличение концентрации препарата в плазме

- сопутствующее применение фибратов.

У подобных пациентов риск лечения следует оценивать с учетом возможной пользы; кроме того, рекомендуется клинический мониторинг. Если уровень КК существенно повышен на исходном уровне (>5xВГН), лечение начинать не следует.

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о появлении необъяснимых болей в мышцах, слабости или судорог, особенно если они сочетаются с недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КК. Терапию следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5xВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК≤5хВГН). Если симптомы разрешились и уровни КК восстановились до нормальных, следует рассмотреть возобновление лечения розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе на фоне тщательного мониторинга. У пациентов, у которых не наблюдается симптомов, рутинный мониторинг уровня КК не является необходимым. Отмечались очень редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически, ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами.

Увеличение числа случаев миозита и миопатии было отмечено у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролиды. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при применении одновременно с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому, применение комбинации розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от дальнейших изменений уровней липидов при комбинированном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует тщательно оценить относительно потенциальных рисков применения таких комбинаций. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов.

Препарат Полвастерол нельзя назначать совместно с системными лекарственными формами фузидовой кислоты или в пределах 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение статином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами. Пациенту следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например - для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения препарата Полвастерол и фузидовой кислоты необходимо оценивать только на индивидуальной основе и при тщательном медицинском наблюдении.

Розувастатин не следует применять у любых пациентов с острым серьезным состоянием, свидетельствующим о наличии миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, крупное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Эффекты со стороны печени

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, которые употребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется определять показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после начала лечения. Лечение розувастатином должно быть прекращено или доза должна быть уменьшена в случае, если уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьезных явлений со стороны печени (в основном повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, связанной с гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует провести лечение основного заболевания до начала терапии розувастатином.

Ингибиторы протеазы

Увеличение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, получающих розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Во время начала лечения розувастатином и при увеличении его дозы у пациентов, получающих ингибиторы протеаз, следует оценивать пользу гиполипидемического эффекта розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, и возможное увеличение концентраций розувастатина в плазме. Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не была проведена коррекция дозы розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

Отдельные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Симптомы могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если возникает подозрение на наличие интерстициального заболевания легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что препараты класса статинов повышают содержание глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем это может привести к уровню гипергликемии, который может считаться формальным случаем диабета. Однако этот риск компенсируются снижением сосудистого риска при применении статинов, и поэтому не является причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия) подлежат тщательному клиническому и биохимическому мониторингу в соответствии с национальными стандартами.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибирование белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая переносчик OATP1B1, участвующий в захвате веществ печенью, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску миопатии.

Циклоспорин

Розувастатин противопоказан для применения у пациентов, одновременно получающих циклоспорин. Одновременное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Ингибиторы протеаз

Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз может рассматриваться после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг привело к 1,2-кратному увеличению показателя AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамические взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которые могут приводить к нежелательным эффектам.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к 2-кратному увеличению показателей Cmax и AUC розувастатина.

На основании данных специальных исследований взаимодействий, значимые фармакокинетические взаимодействия с фенофибратами не ожидаются, однако могут происходить фармакодинамические взаимодействия.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы; вероятно это связано с тем, что они могут вызывать миопатию при отдельном применении. Применение дозы розувастатина 40 мг противопоказано при одновременном применении фибратов. Эти пациенты также должны начинать лечение с дозы 5 мг.

Антациды

Одновременное применение розувастатина с антацидной суспензией, содержащей алюминий и гидроксид магния, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%.

Этот эффект уменьшался при приеме антацида через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к 20%-ному снижению AUC и 30%-ному снижению Cmax розувастатина. Это взаимодействие может быть связано с увеличением сократительной способности кишечника, вызванной эритромицином.

Ферменты цитохрома P450

Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неподходящим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственные взаимодействия в результате опосредованного цитохромом Р450 метаболизма не ожидаются. Не наблюдается клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также Таблицу 1)

При необходимости одновременного применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при применении дозы 40 мг в сутки без взаимодействующих лекарственных препаратов, например, 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (1,9-кратное увеличение) или 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавира/ритонавира (3,1-кратное увеличение).

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения интенсивности)

* Данные, указывающие на х-кратное изменение, представляют собой простое соотношение между совместным применением и монотерапией розувастатином. Данные, приведенные в виде процентных изменений, представляют собой процентное различие по сравнению с монотерапией розувастатином.Увеличение обозначается как "­", отсутствие изменений обозначается как "«", уменьшение обозначается как "¯".** Некоторые исследования взаимодействий были проведены с применением различных доз розувастатина, в таблице показаны наиболее значимые соотношения.

Влияние розувастатина на одновременно применяемые лекарственные препараты

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или повышение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременное лечение антагонистами витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты группы кумарина), может привести к увеличению Международного Нормализованного Отношения (МНО). Прекращение лечения или уменьшение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желательно проводить соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Данное повышение уровней в плазме следует учитывать при выборе дозировки перорального контрацептива. Отсутствуют фармакокинетические данные у пациентов, получающих сопутствующую терапию розувастатином и ЗГТ, поэтому подобный эффект не может быть исключен.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при совместном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих эту комбинацию.

У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение розувастатином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой.

Применение у детей

Исследования по взаимодействию с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых пациентов. Интенсивность взаимодействий у детей не изучалась.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Расовая принадлежность

Фармакокинетические исследования показали увеличение экспозиции у азиатских пациентов по сравнению с представителями европеоидной расы.

Беременность и период лактации

Розувастатин противопоказан для применения во время беременности и лактации.

Женщины, способные к деторождению, должны применять соответствующие меры контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения во время беременности.  Исследования, проведенные на животных, предоставили ограниченные данные о репродуктивной токсичности. Если у пациентки наступает беременность во время применения данного препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Розувастатин выделяется с грудным молоком у крыс. Данные по экскреции с молоком у человека отсутствуют.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Способ применения

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую следует продолжать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, в соответствии с современными общепринятыми руководствами.

Полвастерол можно принимать в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

Дозы

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не получавших статины, так и для пациентов, перешедших с другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Начальную дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом уровня холестерина, риска развития сердечно-сосудистых явлений в будущем, а также потенциального риска развития нежелательных реакций (см. ниже). При необходимости, коррекцию дозы до следующего уровня можно выполнить через 4 недели. Принимая во внимание участившиеся сообщения о нежелательных явлениях, развившихся на фоне приема дозы 40 мг в сравнении с более низкими дозами, возможность конечного титрования до максимальной дозы 40 мг следует рассматривать только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности, у лиц с семейной гиперхолестеринемией), которые не достигли терапевтической цели при применении дозы 20 мг и за которыми будет проводиться стандартное наблюдение. При начале лечения препаратом в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

Рекомендуемая доза - 20 мг один раз в сутки.

Детская популяция

Лечение детей должно проводиться соответствующими специалистами.

Дети и подростки от 6 до 17 лет (менее II-V по шкале Таннера)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Лечение детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начинают с дозы 5 мг в день.

- Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-10 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 10 мг в данной популяции не изучены.

- Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией – 5-20 мг один раз в день перорально. Безопасность и эффективность доз более 20 мг в данной популяции не изучены.

Титрование дозы должно проводиться в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у детей, как это рекомендовано в инструкциях по применению у детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны перейти на стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдение этой диеты на протяжении всего периода лечения розувастатином.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

У детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки. В качестве начальной дозы рекомендуется использовать дозу от 5 до 10 мг один раз в сутки, в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статина. Титрацию максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует проводить у детей в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью, как указано в рекомендациях по лечению детей. Перед началом лечения розувастатином дети и подростки должны находиться на стандартной гипохолестеринемической диете; использование этой диеты следует продолжать во время лечения розувастатином. Имеется ограниченный опыт использования других доз (кроме дозы 20 мг) в данной группе детей и подростков.

Таблетка 40 мг не подходит для использования у детей.

Дети младше 6 лет

Безопасность и эффективность использования у детей младше 6 лет не изучена. По этой причине Полвастерол противопоказан детям младше 6 лет.

Применение у пожилых пациентов

Начальная рекомендуемая доза составляет 5 мг у пациентов в возрасте >70 лет. Иная коррекция дозы в связи с возрастом не является необходимой.

Дозы у пациентов с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). Доза 40 мг противопоказана для применения у пациентов с умеренным нарушением функции почек. Применение любых доз розувастатина противопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Дозирование у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 7 баллов и ниже не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина. Однако наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с индексом по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У таких пациентов следует учитывать необходимость оценки функции почек. Опыт применения у лиц с индексом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствует. Розувастатин противопоказан для применения у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.

Расовая принадлежность

Повышение системной экспозиции наблюдалось у азиатских пациентов. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Доза 40 мг противопоказана для применения у таких пациентов.

Генетический полиморфизм

Специфические виды генетических полиморфизмов, как известно, могут привести к увеличению экспозиции розувастатина. Для пациентов, у которых имеются такие специфические типы полиморфизма, рекомендуется применение более низкой суточной дозы розувастатина.

Дозировка у пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии.

Доза 40 мг противопоказана для применения у некоторых из этих пациентов.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличивать концентрацию розувастатина в плазме, вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). При наличии возможности следует рассмотреть применение альтернативных препаратов, и, в случае необходимости, рассмотреть временное прекращение терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных препаратов с розувастатином является неизбежным, следует тщательно оценить пользу и риски сопутствующего лечения и рассмотреть коррекцию дозы розувастатина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы – выраженность симптомов побочных эффектов.

Лечение – симптоматическое и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

При пропуске очередной дозы препарата следует принять ее как можно скорее. Если до приема очередной дозы осталось немного времени, следует принять ее в запланированное время. Не следует принимать двойную дозу препарата, чтобы скомпенсировать пропущенную.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Нежелательные реакции на основании данных клинических исследований и опыта пострегистрационного применения:

Часто (≥1/100, <1/10)

- сахарный диабет (частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие гипертонии в анамнезе)

- головная боль, головокружение

- запор, тошнота, боль в животе

- миалгия

- астения

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

- зуд, сыпь, крапивница

Редко (≥1/10000, <1/1000)

- тромбоцитопения

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

- панкреатит

- повышение уровня печеночных трансаминаз

- миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, разрыв мышц

- волчаночно-подобный синдром

Очень редко (<1/10000)

- полинейропатия, утрата памяти

- желтуха, гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия

Частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных)

- депрессия

- периферическая нейропатия, нарушение сна (включая бессонницу и ночные кошмары)

- кашель, одышка

- диарея

- синдром Стивенса-Джонсона

- иммунологически опосредованная некротическая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, в некоторых случаях осложненные их разрывом

- отек

- миастения гравис (заболевание, вызывающее общую мышечную слабость, в некоторых случаях дыхательных мышц), глазная форма миастении (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц). Необходимо обратиться к врачу, если пациент испытывает слабость в руках или ногах, которая усиливается после периода активности, двоение в глазах или опущение век, затруднение при глотании или одышка.

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Фармацевтический завод «Польфарма» АО

ул. Пельплиньска 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польша

Номер телефона: +48 58 5631600

Номер факса: +48 58 5622353

Адрес электронной почты: phv@polpharma.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

«Химфарм» АО, Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона: +7 7252 (610151)

Номер автоответчика: +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты: complaints@santo.kz; phv@santo.kz