Розулип Плюс 20мг/10мг №30 капс

СОСТАВ

Одна капсула 20 мг/10 мг содержит

активные вещества: розувастатина 20 мг (эквивалентно 21,36 мг розувастатина цинка), эзетимиба 10мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая (целлюлоза микрокристаллическая,  кремния диоксид коллоидный безводный),  кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, 

Состав твердой желатиновой капсулы (CONI–SNAP 0):

железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 5 мг/10 мг , 10 мг/ 10 мг)

железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин (для дозировок 20 мг/ 10 мг)

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, комбинации. Ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.

Код АТХ C10BA06

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин

Механизм действия

Розувастатин – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 1).

       Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb)  (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Эзетимиб

Механизм действия

Эзетимиб - является представителем нового класса гиполипидемических соединений,  который избирательно подавляет абсорбцию холестерина и связанных с ним фитостеролов  в кишечнике. Механизм действия отличается от  других групп гиполипидемических средств (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов  и фитостанолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является белок, сходный с белком  Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1- Niemann-Pick C1-Like 1), который участвует во внутриклеточном транспорте  холестерина.

Эзетимиб располагается в щеточной каемке эпителия тонкой кишки и подавляет там всасывание холестерина, что снижает поступление холестерина из кишечника в печень. Статины уменьшают синтез холестерина в печени. За счет 2-х различных механизмов  эзетимиб и статины  обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина.   У  пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб подавляет абсорбцию  холестерина в кишечнике на 54 % больше, по сравнению с плацебо.

Фармакодинамические эффекты

В ряде доклинических исследований изучали избирательность эзетимиба ингибировать всасывание холестерина. Эзетимиб подавляет поглощение [14C] - холестерина без воздействия на поглощение триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола, или жирорастворимых витаминов A и D.

Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность прямо коррелируют с уровнями общего ХС и ХС-ЛПВП и обратно коррелируют с уровнем ХС-ЛПВП.

Применение эзетимиба совместно со статином у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом в анамнезе оказывает благоприятное воздействие на сердечно-сосудистую заболеваемость.

Фармакокинетика

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Было показано, что совместное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводило к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза (у пациентов с гиперхолестеринемией). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом в отношении неблагоприятных эффектов.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина достигает 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450.   Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными производными розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметиловый метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей ГМГ-КоА -редуктазы. 

Элиминация

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится почками. Около 5% дозы препарата экскретируется почками в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий  важную роль в печеночной элиминации роозувастатина. 

Линейность/нелинейность

Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Системное воздействие розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходной или более низкой, чем у взрослых пациентов с дислипидемией.

Этническая принадлежность

По сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатского  происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У азиатских индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести не было данных о повышении воздействия розувастатина у лиц со значением менее 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Тем не менее, у двоих пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью наблюдалось увеличение системной биодоступности не менее чем в 2 раза, по сравнению с пациентами, с более низкой суммой баллов по указанной шкале. Опыт применения розувастатина у пациентов с оценкой по шкале Чайлда-Пью, превышающей 9 баллов, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2  c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC.

Такое специфическое генотипирование не проводится в обычной клинической практике, однако, пациентам, имеющим такой полиморфизм, рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розулип Плюс.

Дети и подростки

Было проведено два фармакокинетических исследования розувастатина (в виде таблеток) у пациентов детского возраста (10–17 лет и 6-17 лет, всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследования показали, что экспозиция розувастатина у пациентов детского возраста, по-видимому, сходна или ниже, чем у взрослых. Кроме того, результаты 2-хлетнего исследования показали, что экспозиция розувастатина зависит от дозы и длительности лечения.

Эзетимиб

Абсорбция

После перорального приема эзетимиб быстро всасывается и в значительной степени конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида - эзетимиба глюкуронид. Средние значения максимальной концентрации эзетимиба в плазме (Cmax) наблюдаются через 1–2 ч и 4–12 ч после приема – соответственно, для эзетимиба глюкуронида и эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, так как он  практически не растворим в водных средах, подходящих для инъекций. Одновременный прием пищи (с высоким и низким содержанием жиров) не влияет  на биодоступность эзетимиба после перорального приема. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание эзетимиба и его глюкуронида с белками плазмы составляет, соответственно, 99.7% и 88–92%.

Биотрансформация

Метаболизм эзетимиба происходит преимущественно в тонкой кишке и в печени, посредством глюкуронирования (реакция фазы II) и последующего выведения с желчью. У всех исследованных видов отмечали минимально выраженный окислительный метаболизм эзетимиба (реакция фазы I). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид, основные производные препарата, составляют 10-20% и 80-90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно.

Элиминация

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Время полураспада эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет  около 22 ч.

После приема внутрь 20 мг меченого 14С-эзетимиба у человека уровень суммарного эзетимиба составлял 93% от общей радиоактивности сыворотки. Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней через кишечник и почками, соответственно. Через 48 ч радиоактивные следы препарата в сыворотке не выявлялись.

Особые группы пациентов

Возраст и пол пациентов

У пациентов старше 65 лет концентрация общего эзетимиба в плазме крови приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов в возрасте 18-45 лет. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности у пожилых и более молодых пациентов принимающих эзетимиб, примерно одинаковы. Поэтому коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Общая концентрация эзетимиба примерно на 20% выше у женщин, чем у мужчин. Уровень снижения Хс-ЛПНП и профили безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому, половая принадлежность не является поводом для коррекции дозы.

Почечная недостаточность

После однократного приема внутрь эзетимиба 10 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин),  среднее значение AUC увеличивалось в 1.5 раза по сравнению со здоровыми лицами. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с ослабленной почечной функцией коррекция дозы не требуется. В этом исследовании у одного пациента (перенесшего трансплантацию почки, получавшего различные лекарственные средства, в том числе циклоспорин) общее воздействие всех форм эзетимиба было повышено в 12 раз.

Печеночная недостаточность

После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение AUC для всех форм эзетимиба было примерно в 1,7 раза выше чем у пациентов с печеночной недостаточностью небольшой выраженности (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. В 14-дневном исследовании с ежедневным приемом эзетимиба в дозе 10 мг/сут у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средняя AUC для всех форм эзетимиба была приблизительно в 4 раза выше по сравнению со здоровыми лицами (на 1-й и 14-й день исследования). У пациентов с небольшой недостаточностью функции печени коррекция дозы не требуется. Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или значительной тяжести (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью) применение эзетимиба у таких пациентов не рекомендуется (см. раздел 4.4).

Дети и подростки

Фармакокинетика эзетимиба сходна у детей от 6 лет и старше и у взрослых. Данные фармакокинетики для детей младше 6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков включает пациентов с гомо- или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых (в качестве дополнения к диете):

- при недостаточном контроле заболевания при монотерапии розувастатином;

- в качестве заместительной терапии у пациентов с достаточным контролем заболевания при одновременном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и  фиксированная комбинация.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-      гиперчувствительность к активным веществам (розувастатин, эзетимиб) или к любым из вспомогательных веществ

-      заболевания  печени в активной фазе, включая стойкое увеличение концентрации трансаминаз в сыворотке крови  и любое повышение активности   трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы).

-      беременность  и период лактации

-      у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции

-      тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

-      миопатии

-     сопутствующее лечение софосбувиром /велпатасвиром /воксилапревиром

-      сопутствующее лечение циклоспорином детский и подростковый возраст до 18-ти лет (безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлены)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Противопоказанные комбинации

Циклоспорин. При одновременном применении с розувастатином, показатели AUC розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц.  Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Одновременное применение Розулип Плюс и циклоспорина противопоказано.

Нерекомендуемые комбинации

Ингибиторы протеаз. Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеолитических ферментов может приводить к значительному увеличению биодоступности розувастатина. Совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых лиц характеризовалось увеличением AUC розувастатина в равновесном состоянии примерно в 3 раза,  а Cmax – примерно в 7 раз.  Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможна только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системного воздействия последнего. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Ингибиторы белков транспортеров. Розувастатин является субстратом некоторых белков транспортеров, в том числе ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение Розулип Плюс с препаратами, являющимися ингибиторами белков транспортеров, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение гемфиброзила и розувастатина сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.  Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Таким пациентам лечение следует начинать с дозы розувастатина 5 мг.

У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. При подозрении на развитие холестаза у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. При одновременном приеме фенофибрата и гемфиброзила отмечалось повышение суммарных концентраций эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза, соответственно). Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

Фузидовая кислота. Не проводилось исследований взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины.

Прочие взаимодействия

Антациды. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после розувастатина.  Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Одновременный  прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность и, следовательно, не является клинически значимой.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения моторики кишечника, вызванного эритромицином.

Ферменты цитохрома P450. Розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия. Сопутствующее применение розувастатина и итраконазола (ингибитор CYP3A4) сопровождалось увеличением AUC розувастатина на 28%. Такие изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом препарата, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Между эзетимибом и лекарственными средствами, о которых известно, что они метаболизируются изоформами цитохрома Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазой, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Антагонисты витамина К.  Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ- КоА -редуктазы, начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (гепарин или другие антикоагулянты производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема розувастатина или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется  мониторинг МНО.

Одновременная терапия эзетимиба в дозе 10 мг один раз в сутки не оказывала влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время. Имеются, однако, сообщения о повышении международного нормализованного отношения, у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона.  Однако при применении  Розулип  Плюс совместно к варфарином или с другими антикоагулянтами, необходимо мониторировать показатель международного нормализованного отношения (МНО).

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность, что может повлиять на выведение розувастатина почками и повысить его аккумуляцию в организме. В некоторых случаях при совместном применении тикагрелора с розувастатином наблюдалось ухудшение функции почек, повышение активности креатинкиназы и рабдомиолиз. При совместном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и активность креатинкиназы.

Пероральные контрацептивы и заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение розувастатина на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Холестирамин. Одновременное применение холестирамина уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) для суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55 %. Взаимодействие эзетимиба с холестирамином может вызвать снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Статины. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Другие лекарственные средства: по данным исследований специфического взаимодействия, не было выявлено клинически значимого взаимодействия розувастатина и дигоксина.

В исследованиях клинического взаимодействия Эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида, мидазолама при их совместном применении.

Одновременный прием циметидина с эзетимибом влияния на биодоступность эзетимиба не оказывает.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу):

При необходимости одновременного применения розувастатина с препаратами, о которых известно, что они повышают системное воздействие розувастатина, дозу последнего следует изменять. Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг. Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1,9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3,1 раза).

Таблица: Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований

Повышение AUC розувастатина в 2 или более раза

Повышение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза

Понижение AUC розувастатина

*Данные, приведенные как изменение в х раз – это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % – это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение

**Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

Совместное применение розувастатина со следующими препаратами не вызвало клинически значимого изменения AUC розувастатина:

Алеглитазар 0.3 мг 7дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней; Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней; Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней.

Комбинированный препарат не подходит для терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать или, если это необходимо, изменять дозу можно только после определения требуемой дозировки розувастатина или обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Тяжелые реакции со стороны кожи

При применении розувастатина сообщалось о развитии тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи. включая синдром Стивенса-Джонсона (СДС) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь смертельный исход. При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых реакций со стороны кожи и тщательно контролировать их состояние. При появлении признаков и симптомов, на основании которых можно предположить развитие таких тяжелых реакций, препарат Розулип Плюс следует немедленно отменить и начать альтернативное лечение.

Если у пациента развились тяжелые реакции со стороны кожи типа СДС или DRESS на фоне лечения препаратом Розулип Плюс, то повторное назначение препарата Розулип Плюс у таких пациентов впоследствии не допустимо.

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия (включая миозит), и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдался у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах,  особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

При применении эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. В очень редких случаях рабдомиолиз наблюдался  как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. При подозрении  на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенного уровня креатинфосфокиназы), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всем пациентам следует сказать о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости.

Определение креатинфосфокиназы

Не следует измерять креатинфосфокиназу (КФК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если исходно отмечается значительное повышение уровней КФК (>5 ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение КФК. Если при повторном измерении будет подтверждено, что уровень КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розулип Плюс, как и другие ингибиторы ГМГ‑КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

-            Почечная недостаточность;

-            Гипотиреоз;

-            Наследственные заболевания мышц в личном или семейном анамнезе;

-            Токсическое действие на мышцы при применении другого ингибитора ГМГ-КоА или фибрата;

-            Злоупотребление алкоголем;

-            Возраст >70 лет;

-            Ситуации, при которых возможно повышение уровней активных веществ в плазме;

-            Одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении уровней КФК (>5 ВГН).

Во время лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять уровни КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении уровней КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при уровнях КФК £5 ВГН). Стандартный мониторинг КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в том числе розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением креатинфосфокиназы в сыворотке, сохраняющемся, несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы и производные фиброевой кислоты (в том числе гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Комбинация Розулип Плюс и гемфиброзила поэтому не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств. Доза 40 мг противопоказана при одновременном приеме фибратов.

Розулип Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (напр., при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Фузидовая кислота

Таблетки Розулип Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение статином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента. 

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Влияние на функцию печени

До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

При совместном приеме эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 верхних границ нормы [ВГН]).

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение Розулип Плюс у них не рекомендуется.

Этническая принадлежность

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европеоидной расы.

Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип Плюс, и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз Розулип Плюс.

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у больных, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.

Фибраты

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип Плюс и фенофибрат, есть подозрение на развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию.

Антикоагулянты

Если Розулип Плюс  добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянта или флуиндиона, необходим соответствующий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Заболевания печени и употребление алкоголя

Розулип Плюс капсулы следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Розулип Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Препарат Розулип Плюс содержит натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия. то есть практически не содержит натрия.

Во время беременности или лактации

Розулип Плюс противопоказан во время беременности и грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции.

Розувастатин

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом во время беременности. Имеются ограниченные экспериментальные данные, указывающие на репродуктивную токсичность. В случае если беременность наступила на фоне терапии препаратом Розулип Плюс, то прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Эзетимиб

Экспериментальные данные по применению эзетимиба в качестве монотерапии не выявили прямого или косвенного эффекта на течение беременности, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Клинические данные о применении эзетимиба во время беременности отсутствуют.

Сведения об экскреции розувастатина  и эзетимиба  с грудным молоком отсутствуют.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Розулип Плюс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Данные о влиянии  розувастатина и/или эзетимиба на данную способность отсутствуют. Однако во время управления транспортного средства или потенциально опасных механизмов следует учитывать риск головокружения, которое может развиться во время лечения.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Препарат Розулип Плюс показан для лечения гиперхолестеринемии у взрослых пациентов с достаточным контролем заболевания при совместном приеме обоих отдельных веществ в тех же дозах, что и в рекомендуемой фиксированной комбинации или после определения необходимой дозы розувастатина;

На протяжении всего курса лечения пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету.

Рекомендованная суточная доза составляет одну капсулу, принимаемую независимо от приема пищи.

Розулип Плюс не подходит в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после определения требуемой дозировки обоих компонентов препарата, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

Капсулы Розулип Плюс 5 мг/10 мг, 10 мг/10 мг и 20 мг/10 мг не подходят для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина, равная 40 мг.

Розулип Плюс следует принимать за ≥2 ч до или через ≥4 ч после приема секвестранта желчных кислот.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у лиц младше 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина 5 мг. Данная комбинация препаратов не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящих доз обоих компонентов, после чего лечение можно переключить на комбинированный препарат, содержащий необходимые дозы монокомпонентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.  У пациентов с умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием розувастатина рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящих доз обоих компонентов.

Применение любых доз розувастатина у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легким нарушением функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Применение Розулип Плюс не рекомендуется у пациентов с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) или тяжелым нарушением функции печени (>9 баллов по шкале Чайлда-Пью).  Розулип Плюс противопоказан пациентам с острыми заболеваниями печени.

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения отмечали повышенное системное воздействие розувастатина. У пациентов азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза розувастатина - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве начальной терапии. Для начала лечения следует использовать монокомпоненты. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генного полиморфизма повышают системное воздействие розувастатина. У пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы Розулип Плюс.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза розувастатина у пациентов,  предрасположенных к миопатии - 5 мг. Фиксированная комбинация доз не подходит в качестве начальной терапии. Комбинированное лечение или изменение дозы следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.

Одновременная терапия с другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Розулип Плюс с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). По  возможности, следует принять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены Розулип Плюс. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств и Розулип Плюс неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Метод и путь введения

Капсулы для приема внутрь.

Частота применения с указанием времени приема

Розулип Плюс следует принимать один раз в день,  в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу следует принимать целиком, запивая водой.

До начала и в течение всего курса терапии Розулип Плюс пациент должен соблюдать стандартную гиполипидемическую диету.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: данные о передозировке розувастатина отсутствуют. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба: они обычно не были ассоциированы с развитием неблагоприятных явлений. Сообщенные неблагоприятные явления не были серьезными.

Лечение: Специфическая терапия в случае передозировки розувастатина отсутствует.  В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует мониторировать функцию печени и уровень КФК. Польза гемодиализа маловероятна.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть.

Часто  (от >1/100 до <1/10)

- сахарный диабет1,2

- головная боль2,3, головокружение2

- запор2, тошнота2,  боль в животе2,3, диарея3, метеоризм3

- миалгия2,3

- астения2, утомляемость3

- повышение АЛТ и/или АСТ3

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- снижение аппетита3

- парестезия3

- приливы3,артериальная гипотензия3

- кашель

- диспепсия3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь3, тошнота3, сухость во рту3, гастрит3

- кожный зуд2,3 кожная сыпь2,3 , крапивница2,3

- артралгия3, мышечные спазмы3, боль в шее3, боль в спине4, мышечная слабость3, боль в конечностях4

- боль в грудной клетке3, боль3, астения3,  периферические отеки3

- повышение АЛТ и/или АСТ 3, повышение КФК крови3, повышение γ-глутамил-трансферазы3, отклонения биохимических показателей функции печени3

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- тромбоцитопения2

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек2

- панкреатит2

- повышение печеночных трансаминаз2

- миопатия включая миозит2, рабдомиолиз2, волчаночно-подобный синдром2, разрыв мышц 2

Очень редко  (<1/10000)

- полинейропатия2, потеря памяти2

- желтуха2, гепатит2

- артралгия2

- гематурия2

- гинекомастия2

Неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных)

- тромбоцитопения3

- повышенная чувствительность (в том числе кожная сыпь,крапивница, анафилаксия и отек Квинке)3

- депрессия2,3

- периферическая нейропатия2, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)2, головокружение3, парестезия3

- кашель2, одышка2,3

- диарея2 , панкреатит3, запор3

- гепатит3 , холелитиаз3, холецистит3

- синдром Стивенса-Джонсона2, реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)2,многоформная эритема3

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия2, поражения сухожилий, иногда с их разрывом2, артралгия3, миалгия3, миопатия и рабдомиолиз3

- отек2, астения3

1 При приеме розувастатина частота случаев сахарного диабета зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, увеличение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

2 Профиль неблагоприятных реакций розувастатина, основанный на данных из клинических исследований и широкого послерегистрационного применения.

3 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся по ходу клинических исследований эзетимиба (в качестве монотерапии или при совместном применении со статином) или при применении эзетимиба в пострегистрационном периоде в качестве монотерапии или совместно со статином Нежелательные реакции. Наблюдавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб (n=2396), и с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).

4 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших эзетимиб и статин (n=11308), и с большей частотой, чем при приеме одного только статина (n=9361). Пострегистрационный период: дополнительные неблагоприятные реакции, отмеченные при применении эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

Действие розувастатина на почки

У пациентов, принимающих розувастатин наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая экспресс-методом.  Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1 % пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. Отсутствует взаимосвязь между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших розувастатин, в редких случаях была обнаружена гематурия. Данные клинических исследований показывают низкую частоту данного явления.

Действие розувастатина на скелетную мускулатуру

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз, с развитием острой почечной недостаточности или без таковой наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение концентрации КФК. В большинстве случаев, это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной концентрации КФК в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию розувастатином следует прекратить.

Действие розувастатина на печень

Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение содержания трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления:  нарушения половой функции; очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Лабораторные показатели

Эпизоды повышения трансаминаз сыворотки (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 ВГН)  при совместном применении эзетимиба и статина обычно были бессимптомными, не были ассоциированы с холестазом, и значения трансаминаз возвращались к исходному уровню после прекращения лечения или на фоне продолжающегося лечения.

Прием эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статином не был ассоциирован с повышением частоты миопатии или рабдомиолиза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Розулип Плюс у пациентов младше 18 лет не установлена.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3  года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЗАО  «Фармацевтический завод ЭГИС»,1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529

e-mail: mailbox@egis.hu

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41, 

e-mail: egis@egis.kz