Таллитон 6,25мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество –  карведилол 6,25 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, сахароза, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон К-25, магния стеарат, жёлтый хинолиновый (Е104) (таблетки 6,25 мг), жёлтый «Солнечный закат» (Е110) (таблетки 12,5 мг) 

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Бета-адреноблокаторы. Альфа- и бета-адреноблокаторы. Карведилол.

Код АТХ С07АG02

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты

Благодаря своей β-блокирующей активности карведилол угнетает систему ренин-ангиотензин-альдостерон, снижая высвобождение ренина, в связи с чем при его применении редко возникает задержка жидкости. Карведилол подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов.

Карведилол является хорошим антиоксидантом. В клинических исследованиях с определением разных маркеров показано, что у пациентов, принимающих карведилол, снижается окислительный стресс. Он является акцептором свободных радикалов кислорода и подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток в стенках сосудов.

Избирательная блокада a1-рецепторов карведилолом снижает периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол ослабляет гипертензивную реакцию на агонист a1-рецепторов фенилэфрин, но не влияет на гипертензивный эффект ангиотензина II.

Карведилол не влияет на липидный профиль. Он не изменяет отношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Механизм действия

Карведилол - препарат третьего поколения, неселективный блокатор адренергических рецепторов (a1-, b1 и b2-рецепторов). Карведилол обладает выраженным органозащитным и сильным антиоксидантным действием и нейтрализует свободные радикалы.

Карведилол является рацемической смесью двух стереоизомеров. Его R(+) и S(-) энантиомеры обладают одинаковыми a1-блокирующими и антиоксидантными свойствами. Карведилол неизбирательно подавляет b1 и b2-рецепторы, что является свойством его S (-) энантиомера.

Карведилол лишен внутренней симпатомиметической активности; подобно пропранололу, он имеет мембраностабилизирующие свойства.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

При артериальной гипертензии применение карведилола снижает артериальное давление путем сочетания блокады b-рецепторов и расширения сосудов, связанного с блокадой a1-рецепторов. Его антигипертензивный эффект не связан с повышением общего периферического сопротивления, характерного для действия чистых b-блокаторов. При его применении слегка снижается частота сердечных сокращений. У пациентов с артериальной гипертонией не изменяются почечный кровоток и функция почек. Карведилол не влияет на ударный объем и снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Он не ухудшает перфузию отдельных органов и кровоток в артериях, снабжающих органы, в том числе артериях почек, скелетных мышц, предплечий, ног, кожи и головного мозга, а также в сонных артериях. Карведилол реже вызывает похолодание конечностей и повышенную утомляемость при физической нагрузке, характерные для β-блокаторов, не обладающих сосудорасширяющим действием.

Длительные эффекты карведилола при гипертензии подтверждены в нескольких клинических испытаниях оригинального препарата. Его антигипертензивный эффект развивается быстро, достигает максимума в течение 2-3 часов и длится 24 часа. При длительном приеме препарата максимальный эффект может развиться за 3-4 недели.

Почечная гипертензия

Карведилол может успешно применяться для лечения почечной гипертензии, включая пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Как в дни гемодиализа, так и в промежутках между гемодиализом, карведилол постепенно снижает артериальное давление причем его эффект схож с таковым, наблюдаемым у лиц с нормальной функцией почек.

На основании сравнительных исследований, проведенных с участием пациентов на гемодиализе, был сделан вывод, что карведилол более эффективен и лучше переносится, чем блокаторы кальциевых каналов.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

У пациентов с ИБС карведилол имеет противоишемическое и антиангинальное действие, что может проявиться при длительном приеме. В острых исследованиях гемодинамики карведилол значительно снижал потребление кислорода миокардом и гиперактивность симпатической нервной системы. Карведилол снижал преднагрузку желудочков (давление в легочной артерии, давление заклинивания легочных капилляров), а также постнагрузку (общее периферическое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность

В клинических исследованиях, проведенных с оригинальным карведилолом, при хронической сердечной недостаточности он значительно снижал смертность от различных причин и частоту госпитализаций по жалобам на сердечно-сосудистые нарушения. В исследовании COPERNICUS показана эффективность и хорошая переносимость карведилола у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Карведилол увеличивает фракцию выброса и ослабляет симптомы хронической сердечной недостаточности ишемического или не ишемического происхождения. Эффект карведилола зависит от дозы. Показана дозо-зависимость эффекта карведилола. В исследовании COMET при применении карведилола как компонента стандартной терапии значительно снижало смертность по сравнению с группой, получавшей метопролол.

Почечная недостаточность

Карведилол снижает заболеваемость и смертность пациентов с дилатационной кардиомиопатией, находящихся на гемодиализе. Мета-анализ плацебо-контролированных клинических исследований оригинального препарата с участием большого числа (>4000) пациентов показал, что у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и с нарушением функции левого желудочка, как имеющих, так и не имеющих симптомы сердечной недостаточности, карведилол понижает смертность и частоты событий, связанных с сердечной недостаточностью.

Нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда

В двойном слепом исследовании с контролем плацебо (CAPRICORN) участвовало 1 959 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, у которых фракция выброса левого желудочка ≤ 40% или индекс подвижности стенки левого желудочка ≤ 1,3 (клинические проявление сердечной недостаточности проявлялись не у всех пациентов). По результатам исследования карведилол не вызвал статистически достоверного понижения по комбинированной первичной точке, то есть смертности по любым причинам или частоте госпитализации по поводу сердечно-сосудистых жалоб (понижение на 8%, p=0,297). В то же время карведилол достоверно понизил смертность по любым причинам (на 23%, p = 0,031), смертность по любым причинам или частоту развития несмертельного инфаркта миокарда (на 25% p = 0,024), а также госпитализацию по поводу несмертельного инфаркта миокарда (на 41% p = 0,014), по сравнению с группой плацебо.

По результатам дополнительного исследования карведилол понижал на 17% (р=0.019) смертность или госпитализацию, связанную с серьезными сердечно-сосудистыми осложнениями.

Фармакокинетика

Абсорбция

Карведилол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном введении составляет приблизительно 25 %. Карведилол является субстратом транспортного Р-гликопротеина в кишечнике. Таким образом, биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может повыситься при комбинации с карведилолом. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приема внутрь. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность и максимальную концентрацию в плазме, но может удлинить время достижения максимальной концентрации в плазме.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью и на 98-99 % связывается с белками плазмы крови. Кажущийся объем распределения составляет 2 л/кг.

Биотрансформация

Этот препарат подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. После приема внутрь метаболизм первого прохождения через печень составляет 60-75 %. Карведилол подвергается интенсивному метаболизму в печени путем окисления и конъюгации, с образованием нескольких метаболитов, которые в основном выводятся с желчью. В исследованиях обнаружена кишечно-печеночная циркуляция карведилола.

Действующее вещество метаболизируется преимущественно в печени, в основном, путем конъюгации с глюкуронидом.  Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию трех активных метаболитов, обладающих способностью блокировать b-рецепторы.

Результаты доклинических исследований показали, что способность 4’- гидроксифенольного метаболита блокировать бета-адренорецепторы в 13 раз превосходит таковую карведилола. В то же время все три активных метаболита являются более слабыми вазодилататорами. чем карведилол. Концентрации трех активных метаболитов в плазме крови составляли 1/10 от концентрации карведилола. Антиоксидантная активность двух гидрокси-карбазольных метаболитов карведилола в 30 и 80 раз превосходят активность карведилола. 

Фармакокинетические исследования показали, что оксидативный метаболизм карведилола у человека является стереоселективным. Результаты исследований in vitro указывают на возможное участие изоферментов цитохрома Р450 (CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 и CYP1A2) в процессах оксидации и гидроксиирования. На основании данных исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев и пациентов было показано, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется цитохромом CYP2D6, а S-энантиомер - цитохромами CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм

По результатам фармакокинетических исследований человека можно заключить, что цитохром CYP2D6 играют ведущую роль в метаболизме R- и S-карведилола. У медленных метаболизаторов CYP2D6 может наблюдаться повышение концентрации карведилола (прежде всего R-энантиомера) в плазме крови, что может привести к повышению альфа-блокирующей активности. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола подтверждается и результатами популяционных фармакокинетических исследований. Однако другие исследования не подтвердили это наблюдение. В заключение был сделан вывод, что клиническая роль генетического полиморфизма CYP2D6 ограничена.

Элиминация

После однократного приема внутрь 50 мг карведилола около 60% карведилола выделялось с желчью и выводилось через кишечник в течение 11 дней. После однократного приема внутрь примерно 16% препарата выводилось почками в форме неизмененного карведилола (2%) или его метаболита. После внутривенного введения 12,5 мг препарата здоровым добровольцам клиренс карведилола из плазмы составляет примерно 500-700 мл/мин, а период полувыведения – около 2,5 часов. Средний период полувыведения карведилола у тех же добровольцев после приема внутрь 50 мг препарата составляет примерно 6,5 часов, что практически соответствует периоду полуабсорбции одной дозы.

После приема внутрь общий клиренс S-карведилола в два раза выше, чем клиренс R‑карведилола.

Линейность

Карведилол имеет линейные фармакокинетические параметры, т.е. его уровни в плазме пропорциональны введенной дозе.

Дети

Фармакокинетические данные, полученные при исследовании пациентов до 18-летнего возраста, указывают, что у детей клиренс в пересчете на массу тела значительно выше, чем у взрослых.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией фармакокинетика карведилола не зависит от возраста. В одном клиническом испытании оригинального карведилола с участием пожилых пациентов с гипертензией не было выявлено никаких различий в профиле побочного действия, по сравнению с лицами более молодого возраста. Аналогичным образом, в другом клиническом исследовании с участием пожилых пациентов с коронарной болезнью сердца не обнаружено различий нежелательных эффектов.

Почечная недостаточность

При длительном приеме карведилола почечное кровообращение не ухудшалось, и скорость клубочковой фильтрации не изменялась.

AUC в плазме крови, период полувыведения и Cmax существенно не изменялись у пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью. При почечной недостаточности выведение карведилола через почки снижается, но это оказывает лишь незначительное влияние на его фармакокинетические параметры.

Препарат не выводится из организма при диализе, возможно в связи с его сильным связыванием с белками плазмы, препятствующим прохождению через диализную мембрану.

Печеночная недостаточность

При тяжелом нарушении функции печени биодоступность карведилола значительно (до 80 %) повышается в связи с ослаблением метаболизма первого прохождения. Поэтому карведилол противопоказан у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с циррозом было установлено, что экспозиция (AUC) карведилола при заболевании печени повышалась в 6,8 раз.

Сердечная недостаточность

В клиническом исследовании 24 пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был достоверно ниже, чем значения, ранее определенные у здоровых людей. Эти результаты позволяют предполагать, что сердечная недостаточность в значительной мере влияет на фармакокинетику R- и S-карведилола.

Сахарный диабет

β-адреноблокаторы повышают резистентность к инсулину и могут маскировать симптомы гипогликемии. В то же время было установлено, что β-адреноблокаторы с сосудорасширяющим эффектом (карведилол) – оказывают более благоприятный эффект на уровень глюкозы в крови и профиль липидов. Было показано, что карведилол в некоторой степени повышает чувствительность к инсулину и тормозит некоторые проявления метаболического синдрома.

ПОКАЗАНИЯ

- артериальная гипертензия

Лечение артериальной гипертензии в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии.

- клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV) в составе комбинированной терапии: для лечения стабильной легкой, средней или тяжелой хронической сердечной недостаточности независимо от ее ишемического или не ишемического происхождения, в сочетании со стандартным лечением хронической сердечной недостаточности (ингибиторы АКФ, диуретики, с или без сердечных гликозидов) у пациентов с отсутствием противопоказаний. Комбинация с препаратами для стандартного лечения сердечной недостаточности замедляет прогрессирование заболевания и, таким образом, понижает как заболеваемость (снижает госпитализацию, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и улучшает качество жизни пациента), так и смертность. 

- хроническая стабильная стенокардия

Длительное лечение хронической стабильной стенокардии.

- нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Для лечения пациентов, перенесших инфаркт миокарда, сопровождающийся нарушением функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка < 40% или индекс движения стенки желудочка ≤ 1,3) в комбинации с ингибиторами АКФ или другими лекарственными средствами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата

- хронические обструктивные заболевания дыхательных путей

- клинически значимое нарушение функции печени

- бронхоспазм или бронхиальная астма в анамнезе (как и при применении других β-адреноблокаторов)

- атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени (за исключением пациентов с электрокардиостимулятором)

- синдром слабости синусного узла (в том числе синоаурикулярная блокада)

- выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту)

- кардиогенный шок

- выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 85 мм рт.ст.)

- метаболический ацидоз

- феохромоцитома (за исключением пациентов, состояние которых было стабилизировано достаточной блокадой a-адренорецепторов)

- нестабильная декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или диуретиков; легочное сердце

- одновременное внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных о его безопасности и эффективности)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические взаимодействия

Эффект карведилола на фармакокинетику других лекарственных средств

Карведилол является субстратом и в то же время ингибитором Р-гликопротеина. Таким образом, биодоступность лекарственных средств, транспортируемых с помощью Р-гликопротеина, может повыситься при комбинации с карведилолом. Кроме того, индукторы или ингибиторы Р-гликопротеина могут изменять биодоступность карведилола.

Дигоксин

Как у здоровых людей, так и у пациентов с сердечной недостаточностью

концентрация дигоксина в плазме может увеличиваться на 20% при комбинировании дигоксина с карведилолом. Намного более выраженный эффект наблюдался у мужчин по сравнению с женщинами. Постоянный контроль уровня дигоксина рекомендуется в начале лечения, при подъеме доз и отмене препарата Таллитон. Карведилол не влиял на уровень дигоксина при внутривенном введении последнего.

Циклоспорин

Было проведено два исследования у пациентов после трансплантации почки или сердца, получавших циклоспорин. После начала лечения препаратом Таллитон наблюдалось повышение концентрации циклоспорина в плазме примерно на 10-20%. Примерно у 30% пациентов доза циклоспорина была снижена для поддержания его концентрации в терапевтическом диапазоне. У других пациентов не было необходимости понижения дозы. В среднем, дозу циклоспорина необходимо было снизить примерно на 20%. Механизм этого взаимодействия неизвестен, однако, подавление карведилолом активности гликопротеина Р в кишечнике может играть определенную роль в этом взаимодействии.  В связи с выраженной индивидуальной вариабельностью необходимости уточнения дозы следует тщательно следить за концентрацией циклоспорина после начала применения карведилола и при необходимости уточнять дозу циклоспорина. При внутривенном применении циклоспорина взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Эффект других лекарственных средств на фармакокинетику карведилола

Как ингибиторы, так и индукторы цитохромов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно модифицировать системный и пресистемный метаболизм карведилола, приводя к повышению или понижению концентрации R- и S-карведилола  в плазме крови. Некоторые примеры, наблюдаемые у пациентов или у здоровых лиц, приведены ниже, хотя этот перечень нельзя считать исчерпывающим.

Рифампицин и циметидин

В исследовании, проведенном на 12 здоровых людей, рифампицин снижал уровень карведилола в плазме примерно на 60%, вероятно, вследствие индукции Р-гликопротеина, что привело к уменьшению всасывания карведилола в кишечнике и к ухудшению его антигипертензивного эффекта при физической нагрузке. Эффективность блокады β-адренорецепторов требует тщательного наблюдения у пациентов, принимающих карведилол совместно с рифампицином.

Циметидин повышает значение AUC на 30%, но не изменяет значение Cmax.

Пациентам, получающим лечение индукторами и ингибиторами оксидазы со смешанной функцией (рифампицином и циметидином соответственно), эти препараты нужно назначать с осторожностью, так как рифампицин может понизить, а циметидин – повысить уровень карведилола в плазме крови. Однако, учитывая относительно незначительный эффект циметидина на уровень карведилола в плазме крови, вероятность клинической значимости такого взаимодействия минимальна.

Амиодарон

Было показано, что амиодарон и дезэтил-амиодарон ингибируют окисление R‑ и S‑карведилола. Минимальная концентрация R‑ и S‑карведилола повышалась в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших карведилол совместно с амиодароном, по сравнению с пациентами, получавшими карведилол в качестве монотерапии. Такой эффект амиодарона на S‑карведилол, вероятно, связан с его метаболитом дезэтил-амиодароном, который является сильным ингибитором цитохрома CYP2С9. Таким образом, возможно увеличение риска повышенной бета-адренергической блокады, обусловленной повышением концентрации S‑карведилола в плазме крови.

Флуоксетин и пароксетин

В рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном у 10 пациентах с сердечной недостаточностью, комбинированное применение карведилола с флуоксетином (ингибитором CYP2D6) вызвало стереоселективную ингибицию метаболизма карведилола с 77 % повышением уровня значения AUC энантиомера R (+) и статистически незначимым, 35 % повышением AUC энантиомера S (-) в сравнении с группой плацебо. В то же время не было выявлено различий между группами с точки зрения побочных эффектов, артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Влияние однократной пероральной дозы пароксетина, который является сильным ингибитором цитохрома CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучалось с участием 12 добровольцев. Несмотря на значительное повышение AUC R- и S‑карведилола, у здоровых людей не наблюдалось никаких клинических эффектов.

Сок грейпфрута

Было показано, что однократное употребление 300 мл сока грейпфрута в сравнении с водой повышало значение AUC карведилола в 1,2 раза. Несмотря на то, что клиническая значимость этого эффекта неизвестна, пациентам рекомендуется избегать совместного применения карведилола и сока грейпрута, по крайней мере, до установления стабильности дозы и реакции пациента.

Фармакодинамические взаимодействия

Инсулин и пероральные антидиабетические препараты

β-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект инсулина или пероральных противодиабетических средств. Карведилол может ослаблять или маскировать признаки гипогликемии (особенно тахикардию). В связи с этим рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, принимающих инсулин или пероральные противодиабетические препараты.

Средства, понижающие уровень катехоламинов

Пациенты, принимающие β-адреноблокаторы и средства, снижающие уровень катехоламинов (например, резерпин или ингибиторы моноаминоксидазы), нуждаются в тщательном наблюдении, так как у них может возникнуть артериальная гипотензия и/или выраженная брадикардия. 

Дигоксин

Одновременное применение карведилола с сердечными гликозидами может замедлять предсердно-желудочковую проводимость.

Блокаторы кальциевых каналов не дигидропиридинового типа (верапамил, дилтиазем) и другие противоаритмические препараты (амиодарон)

При одновременном применении с карведилолом возможно повышение риска нарушения предсердно-желудочковой проводимости. Внутривенное введение блокаторов кальциевых каналов типа верапамила и дилтиазема на фоне терапии карведилолом противопоказано.

При совместном применении карведилола и дилтиазема зарегистрированы отдельные случаи нарушения сердечной проведимости (редко сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями). Поэтому, как и в случае применения других β-блокаторов, во время применения карведилола вместе с пероральными блокаторами кальциевых каналов не дигидропиридинового типа (верапамилом или дилтиаземом), амиодароном или другими антиаритмическими лекарственными средствами следует следить за артериальным давлением, частотой сердечного ритма и ЭКГ.  Противопоказано внутривенное введение этих препаратов одновременно с карведилолом.

Клонидин

При одновременном применении β-адреноблокаторов с клонидином последний может потенцировать их антигипертензивный и брадикардический эффекты. При необходимости прекращения применения β-адреноблокатора и клонидина следует сначала постепенно отменить β-адреноблокатор. Через несколько дней после этого можно отменить клонидин путем постепенного снижения дозы.

Гипотензивные средства

Как и другие препараты, обладающие β-блокирующей активностью, карведилол может потенцировать эффекты других сопутствующих лекарственных средств, обладающих либо гипотензивным эффектом (например, антагонистов a-1 рецепторов), либо имеющих гипотензию в профиле нежелательных эффектов.

Анестетики

Во время наркоза следует мониторировать физиологические функции организма, из-за возможности синергизма отрицательных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и средств, применяемых для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Комбинирование таких средств с β-адреноблокаторами может привести к повышению артериального давления и ухудшить его регуляцию.

Бронходилататоры бета-адреномиметики

Неселективные β-адреноблокаторы могут противодействовать эффекту неселективных β- адреноблокаторов, поэтому необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Таллитон возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов следует увеличить дозу диуретиков, а дозу препарата Таллитон не следует повышать до стабилизации клинического состояния пациента. В некоторых случаях может возникнуть необходимость снижения дозы или временного прекращения приема препарата Таллитон. Это не препятствует дальнейшему правильному подбору дозы.

У пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препараты наперстянки и/или ингибиторы АКФ для лечения хронической сердечной недостаточности, карведилол можно применять с осторожностью, так как и наперстянка, и карведилол могут замедлять предсердно-желудочковую проводимость.

Нарушение функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Перед началом терапии карведилолом пациент должен быть гемодинамически стабильным и получать ингибитор АКФ по меньшей мере в течение 48 часов, а в последние 24 часа доза ингибиторов АКФ должна стабилизироваться.

Сахарный диабет

Как и другие b-адреноблокаторы, карведилол в некоторых случаях может ухудшить гликемический контроль или маскировать симптомы острой гипогликемии у пациентов сахарным диабетом. В соответствии с этим у пациентов сахарным диабетом в начале лечения препаратом Таллитон и при повышении дозы требуется особое внимание и более частое измерение содержания глюкозы в крови. Как и при применении других β-адреноблокаторов, на фоне лечения препаратом Таллитон латентный диабет может стать клинически выраженным или может ухудшиться течение уже существующего клинически выраженного диабета. У пациентов с сахарным диабетом и хронической сердечной недостаточностью в некоторых случаях карведилол может ухудшить гликемический контроль.

Функция почек при застойной сердечной недостаточности 

На фоне терапии препаратом Таллитон возможно обратимое снижение функции почек при хронической сердечной недостаточности с низким артериальным давлением (систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт.ст.), ишемической болезнью сердца, диффузным поражением сосудов и/или ранее существовавшим нарушением функции почек. У этих пациентов, имеющих вышеприведенные факторы риска, следует следить за функцией почек во время повышения дозы препарата Таллитон. Если отмечается угнетение функции почек, то доза препарата Таллитон должна быть снижена или лечение должно быть прекращено.

Контактные линзы

Пациентов, использующих контактные линзы, следует предупредить, о том, что при применении препарата Таллитон уменьшается продукция слезной жидкости.

Периферические сосудистые заболевания

Необходима осторожность при назначении препарата пациентам с поражением периферических артерий, так как чистые бета-блокаторы могут провоцировать или усиливать симптомы артериальной недостаточности. Карведилол также имеет и альфа-блокирующие свойства, которые могут противодействовать этому эффекту.

Феномен Рейно

При наличии расстройств периферического кровообращения (например, феномена Рейно) Таллитон следует применять с осторожностью из-за возможности усиления симптомов.

Тиреотоксикоз 

Как и другие b-адреноблокаторы, Таллитон может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия

Дозу препарата необходимо снизить, если у пациента отмечается брадикардия (частота сердечных сокращений менее 55 ударов в минуту).

Гиперчувствительность

b-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью в анамнезе или принимающих на десенсибилизирующую терапию, так как b-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и усилить анафилактические реакции.

Тяжелые реакции со стороны кожи

В очень редких случаях на фоне терапии карведилолом сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и синдром Стивена-Джонсона (ССД).

Карведилол следует навсегда отменить у пациентов с тяжелыми реакциями со стороны кожи, вероятно связанными с приемом препарата.

Псориаз

Применение карведилола у пациентов с псориазом или с семейным анамнезом требует оценки соотношения риска и пользы, так как карведилол может усилить заболевание.

Феохромоцитома

Применение любых b-адреноблокаторов у пациентов с установленной феохромоцитомой не следует начинать до соответствующей терапевтической блокады a-адренорецепторов. Опыт применения карведилола, имеющего как a- так и b-блокирующие свойства, при феохромоцитоме отсутствует, в связи с чем при подозрении на феохромоцитому его можно применять только с осторожностью.

Стенокардия Принцметала

У пациентов со стенокардией Принцметала неизбирательные b-адреноблокаторы могут вызывать боль в груди. Хотя a1-адреноблокирующий эффект карведилола может предупреждать это действие, опыт применения карведилола при стенокардии Принцметала ограничен, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Хронические обструктивные заболевания легких

Применение карведилола у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в том числе бронхоспастическим синдромом), не принимающих пероральные или ингаляционные противоастматические препараты, требует оценки соотношения риска и пользы.

У пациентов, предрасположенных к бронхоспазму, может развиться дыхательная недостаточность в результате повышения сопротивления дыхательных путей. В начале приема и при повышении дозы карведилола требуется особое наблюдение за состоянием таких пациентов, а при развитии бронхоспазма дозу карведилола следует снизить.

Взаимодействие с другими препаратами

Известен целый ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий карведилола с другими препаратами (дигоксином, циклоспорином, рифампицином, средствами для центральной анестезии, антиаритмическими препаратами.

Совместное применение с блокаторами кальциевых каналов

Совместное применение пероральных блокаторов кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, а также других антиаритмических средств, требует тщательного мониторинга ЭКГ и артериального давления.

Анестезия

При хирургических вмешательствах под общей анестезией следует проявлять осторожность из-за возможности синергизма отрицательных инотропных эффектов карведилола и средств, применяемых для общей анестезии.

Клонидин

При необходимости прекращения комбинированной терапии карведилолом и клонидином следует сначала постепенно прекратить прием карведилола, а через несколько дней прекратить введение клонидина.

Симптомы отмены карведилола

Применение карведилола не следует прекращать внезапно, особенно у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца. Препарат следует отменять постепенно, на протяжении одной-двух недель с целью предотвращения эффекта отдачи.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность карведилола препарата Таллитон у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста

Результаты клинического исследования показали, что у пожилых пациентов с артериальной гипертензией спектр нежелательных реакций не отличается от такового у более молодых пациентов. В другом клиническом исследовании пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца и также было показано, что нежелательные реакции у этих пациентов не отличаются от реакций. наблюдавшихся у более молодых пациентов. Таким образом, у пожилых пациентов нет необходимости изменять дозу препарата (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

При длительном применении карведилола авторегуляция почечного кровотока и скорость клубочковой фильтрации не изменяются. При нарушении функции почек средней степени тяжести и при тяжелой почечной недостаточности нет необходимости изменять дозу карведилола (см. раздел 4.2)

Печеночная недостаточность

Карведилол противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениям функции печени (см. раздел 4.3).

Сахароза: препарат содержит сахарозу. Этот препарат нельзя назначать при наследственной непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы/галактозы или при дефиците сахаразы/изомальтазы.

Лактоза: препарат содержит лактозу. Этот препарат нельзя назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, полным наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.   

Другие вещества

Каждая таблетка препарата Таллитон 12,5 мг содержит краситель жёлтый «Солнечный закат» (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Во время беременности или лактации

Беременность

Доклинические исследования карведилола выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск у человека неизвестен.

Данные о применении карведилола у беременных женщин ограничены. Карведилол нельзя принимать во время беременности, за исключением случаев явной необходимости, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Бета-адреноблокаторы снижают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной смерти плода, выкидышу или преждевременным родам. Кроме того, у плода или новорожденного могут развиться нежелательные реакции (особенно гипогликемия и брадикардия). Новорожденные в послеродовом периоде могут иметь повышенный риск развития сердечно-легочных осложнений.

Лактация

Экспериментальные исследования показали, что карведилол и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Нет сведений о выделении карведилола в грудное молоко женщины. Другие бета-адреноблокаторы, в особенности липофильные молекулы, выделяются в грудное молоко человека, но в различной степени. Поэтому грудное вскармливание во время приема карведилола не рекомендуется.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований эффекта карведилола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.  В связи с различиями в индивидуальных реакциях на карведилол (головокружение, усталость) может ухудшаться способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае развития головокружения или других симптомов пациентам, принимающим Таллитон, не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами. Эти симптомы особенно часто возникают в начале курса лечения или при изменении дозы, а также в связи с употреблением алкоголя.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Артериальная гипертензия

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг один раз в сутки в течение первых 2 дней. Если эта доза хорошо переносится пациентом, ее можно повысить. Поддерживающая доза: 25 мг один раз в сутки. Для большинства пациентов эта доза достаточна. При недостаточном эффекте, но не ранее 14 дня лечения, дозу можно увеличить до максимальной – 50 мг один раз в сутки (или 25 мг два раза в сутки). Суточная доза не должна превышать 50 мг.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг. Длительное введение этой дозы позволяет контролировать артериальное давление у некоторых пациентов. При недостаточном эффекте дозу можно повышать с 2-недельными интервалами до максимальной дозы 50 мг один раз в день или по 25 мг два раза в день.

Хроническая стабильная стенокардия

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза - 12,5 мг два раза в сутки в течение первых двух дней. Поддерживающая доза - по 25 мг два раза в сутки. При необходимости, дозу увеличивают с 14-дневными интервалами до максимальной суточной дозы 100 мг два раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая максимальная суточная доза равна 50 мг за два приема.

Клинически выраженная хроническая сердечная недостаточность (NYHA II-IV):

Взрослые

Начало терапии препаратом Таллитон, а также подбор и увеличение дозы, должны происходить под тщательным наблюдением кардиолога в лечебном учреждении.

Подбор дозы препарата Таллитон возможен только в клинически стабильном состоянии пациента. Доза всегда устанавливается для каждого пациента индивидуально.

Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АКФ следует стабилизировать до начала приема препарата Таллитон.

Рекомендуемая начальная доза - 3,125 мг два раза в сутки в течение 14 дней (или 1/2 таблетки 6,25 мг утром и вечером). При хорошей переносимости и клинической необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее двух недель до 6,25 мг два раза в сутки, затем до 12,5 мг два раза в сутки, потом до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимального уровня, переносимого пациентом. Пациенты должны получать максимальную переносимую ими поддерживающую дозу.

Минимальная эффективная доза - 6,25 мг 2 раза в сутки.

Максимальная рекомендуемая доза:

- 25 мг два раза в сутки для всех пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для пациентов с легкой и средней  степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг.

- 50 мг два раза в сутки для пациентов с легкой и средней  хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг.

Перед каждым повышением дозы пациентов следует обследовать для выявления симптомов нарастания сердечной недостаточности и признаков вазодилатации (гипотензия, головокружение).

Может произойти преходящее нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержки жидкости. В таких случаях рекомендуется повысить дозу диуретиков. В некоторых случаях может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата Таллитон или временном прекращении его приема.

При необходимости прекращения приема препарата более чем на одну неделю прием следует возобновить с низшей рекомендованной дозы 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз. При необходимости прекращения приема препарата на срок более 2-х недель его прием следует возобновлять с низшей рекомендованной начальной дозы, т.е. по 3,125 мг препарата Таллитон 2 раза в сутки, а затем уточнять дозу в соответствии с указанным выше порядком титрования доз.

При возможном развитии симптомов вазодилатации (гипотензия, теплые конечности) прежде всего, следует понизить дозу диуретика. Если эти симптомы сохраняются, а пациент принимает и ингибиторы АКФ, следует понизить дозу ингибиторов АКФ. При необходимости, после этого можно понизить дозу препарата Таллитон.

В этих случаях нельзя повышать дозы препарата Таллитон, пока не стабилизируются симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Нарушение функции левого желудочка после инфаркта миокарда

Взрослые

Необходим индивидуальный подбор постоянной дозы препарата Таллитон под строгим наблюдением врача. Препарат назначают в стационаре или амбулаторно, при стабильности показателей гемодинамики и отсутствии задержки жидкости.

Перед началом лечения карведилолом: гемодинамически стабильным пациентам следует сначала назначить ингибиторы АКФ, по крайней мере, в течение 48 часов. На протяжении последних 24 часов лечения доза ингибиторов АКФ должна быть стабильной. После этого можно начать терапию карведилолом на 3-й – 21-й день после инфаркта миокарда.

Рекомендуемая начальная доза карведилола: рекомендуемая начальная доза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с нарушением функции левого желудочка – 6,25 мг. В течение трех часов после приема первой дозы препарата проводят наблюдение за состоянием пациента (см. раздел 4.4).

Последующие дозы карведилола: если пациент хорошо переносит первую дозу препарата Таллитон (частота пульса более 50/мин, систолическое артериальное давление > 80 мм рт.ст. без клинических признаков непереносимости), то дозу можно вновь повысить до 6,25 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней.

Если пациент не переносит начальную дозу 6,25 мг два раза в сутки (в особенности брадикардия (˂ 50/мин), систолическое артериальное давление ˂ 80 мм рт.ст. или задержка жидкости), то дозу следует понизить до 3,125 мг два раза в сутки в течение 3-10 дней. Если же пациент хорошо переносит лечение, то через 3-10 дней дозу вновь можно повысить до 6,25 мг два раза в день.

Дальнейшее повышение дозы: если пациент хорошо переносит дозу 6,25 мг в сутки, то через каждые 3-10 дней дозу можно повысить до 12,5 мг два раза в сутки и до 25 мг два раза в сутки. Дозу следует повышать до максимальной дозы, переносимой пациентом.

Максимальная рекомендуемая доза - 25 мг два раза в сутки, независимо от массы тела пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировка соответствует дозам для взрослых.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с различной степенью почечной недостаточности, в том числе и с тяжелой почечной недостаточностью, необходимости в подборе дозы нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Карведилол противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата.

Дети

Каведилол нельзя назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных о его безопасности и эффективности.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Препарат применяется строго по назначению врача!

Таблетки следует принимать, не разжевывая, и запивать большим количеством воды. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью таблетки следует принимать с пищей.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Лечение карведилолом требует длительного времени.

Как и при применении других бета-адреноблокаторов, лечение карведилолом нельзя внезапно отменять. Отмена должна проводиться постепенно, с еженедельным понижением доз.

Это особенно важно для пациентов со стенокардией.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, с последующей сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком, асистолией, возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушение сознания и генерализованные судорожные припадки.

Лечение:

В течение первых нескольких часов после передозировки может быть полезным промывание желудка и вызывание рвоты.

Помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг основных физиологических параметров и проводить поддерживающую терапию, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

Пациент должен находиться в положении лежа на спине. 

При выраженной брадикардии: атропин по 0,5-2 мг внутривенно.

Для поддержания сердечно-сосудистой деятельности: глюкагон по 1-10 мг внутривенно струйно, затем по 2-5 мг в час в виде медленной инфузии.

Симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием назначают ингибиторы фосфодиэстеразы, например, милринон.

Устойчивая к терапии брадикардия требует установки искусственного водителя ритма.

При выраженной гипотензии можно применить внутривенное введение жидкости.

При доминировании периферической вазодилатации (снижение артериального давления при теплых конечностях) необходимо применять норадреналин с постоянным мониторированием параметров кровообращения.

Для купирования бронхоспазма назначают b2-симпатомиметики (в виде аэрозоля или внутривенно) или аминофиллин внутривенно.

При развитии судорог рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама или клоназепама. 

При тяжелой интоксикации, когда доминируют симптомы шока, лечение антидотами следует продолжать до стабилизации состояния пациента, так как можно ожидать удлинения периода полувыведения карведилола и его перераспределения из более глубоких компартментов.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Резюме побочных реакций

Очень часто:

- слабо выраженное головокружение и головная боль

- сердечная недостаточность

- понижение артериального давления

- астения (включая утомляемость)

Часто:

- бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей

- анемия

- увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия и ухудшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом

- депрессия, подавленное настроение

- обморок, предобморочное состояние

- нарушения зрения, пониженное слезоотделение (сухость глаз), раздражение глаз

- брадикардия, гиперволемия, перегрузка жидкостью

- ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, ухудшение перемежающейся хромоты и феномен Рейно), гипертензия

- одышка, отек легких, у чувствительных пациентов бронхиальная астма

- тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе

- боль в конечностях

- острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузными сосудистыми заболеваниями и/или нарушением функции почек

- боль, отеки

Нечасто:

- нарушения сна, ночные кошмары, галлюцинации, спутанность сознания

- парестезия

- предсердно-желудочковая блокада и стенокардия

- запор

- кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, крапивница, зуд, реакции, напоминающие плоский лишай, псориазоподные изменения кожи, некролиз

- нарушение эректильной функции

Редко:

- тромбоцитопения

- заложенность носа

- сухость во рту

- нарушения мочеиспускания

Очень редко:

- лейкопения

- реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции)

- психозы

- повышение активности аминотрансфераз АСТ и АЛТ и повышение активности гамма-глутамил-трансферазы

- недержание мочи у женщин

Описание отдельных нежелательных реакций

Частота побочных эффектов не зависела от применяемой дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии. Головокружение, обмороки, головная боль и астения обычно слабо выражены и чаще всего наблюдаются в начале курса лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут развиться во время подборки дозы карведилола.

Сердечная недостаточность является частой побочной реакцией у пациентов, получавших как плацебо, так и карведилол (соответственно 14,5% и 15,4% у пациентов с нарушением функции левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Преходящее ухудшение функции почек наблюдалось на фоне терапии препаратом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и/или имеющимся нарушением функции.

Пострегистрационный период

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о побочных реакциях, приведенных ниже. Так как эти сообщения не всегда содержали информацию о размере популяции, частоту или причинную связь не всегда удавалось установить.

Нарушения метаболизма и питания:

- как и в случае применения других β-адреноблокаторов, сообщалось о манифестации латентно текущего сахарного диабета или об усиление его симптоматики на фоне терапии карведилолом

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

- алопеция

- тяжелые реакции со стороны кожи (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

- наблюдалось несколько случаев недержания мочи у женщин, которое проходило после отмены препарата.

Нарушения со стороны сердца

У чувствительных пациентов (пожилых, пациентов с существующей брадикардией, пациентов с нарушением функции синусного узла или предсердно-желудочковой блокадой) может наступить остановка синусового узла.

СРОК ХРАНЕНИЯ

5 лет.

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИИ

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Тел: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529

e-mail: mailbox@egis.hu

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41, 

e-mail: egis@egis.kz