Тамифлю 75мг №10 капс

СОСТАВ

Одна капсула содержит

активное вещество - осельтамивира фосфата 98,50 (эквивалентно осельтамивиру) (75.00),

вспомогательные вещества: крахмал      прежелатинизированный, повидон К30, натрия кроскармеллоза, тальк, натрия стеарилфумарат,

состав капсулы:

корпус – железа (III) оксид черный Е 172, титана диоксид Е 171, желатин;

крышечка – железа (III) оксид красный Е 172, железа (III) оксид желтый Е 172, титана диоксид Е 171, желатин;

чернила синие: спирт этиловый дегидратированный, шеллак, спирт бутиловый, титана диоксид Е171, FDC Cиний 2, SDA-3A спирт.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противоинфекционные препараты системного использования. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Осельтамивир.

Код АТХ J05AH02

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Осельтамивира фосфат является про-лекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа A и B. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro. Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа A и B в испытаниях моделей гриппа на животных, при дозах аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0.1 нМ до 1.3 нМ, для гриппа В было 2.6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В – вплоть до 8.5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Применение препарата Тамифлю в данном показании изучалось в клинических исследованиях естественных случаев гриппа, с преобладанием вирусом гриппа типа А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому данные статистического анализа представлены только для пациентов, инфицированных вирусом гриппа. В исследуемой популяции, включающей пациентов с положительными и отрицательными результатами обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально числу пациентов с отрицательным результатом определения вируса гриппа. Во всей популяции, получающей лечение, инфицирование вирусом гриппа подтверждено у 67% (от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из пациентов старшего возраста наличие вируса гриппа было лабораторно подтверждено у 64%, из всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями наличие вируса гриппа было лабораторно подтверждено у 62%. Во все клинические исследования III фазы были включены пациенты только в период циркуляции вируса гриппа в данном регионе.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше: в исследования были включены пациенты, которые сообщали о симптомах заболевания в последние 36 часов, с лихорадкой ≥37.8 ⁰С, сопровождающейся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и, хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, слабость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, с положительным результатом определения вируса гриппа (n=2413), получавших осельтамивир в дозе 75 мг два раза в день в течение 5 дней наблюдалось укорочение средней продолжительности заболевания на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% ДИ 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% ДИ 4.0-4.4 дня; p≤0.0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибактериальными препаратами (в основном бронхит), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p=0.0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска: средняя продолжительность гриппа у пожилых субъектов (≥65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, существенно не уменьшилась. В группе лечения осельтамивиром продолжительность лихорадки уменьшилась на один день. У пожилых пациентов, с положительным результатом определения вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита) с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (p=0.0156).

У пациентов с положительным результатом определения вируса гриппа, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир – 14% (16/118) (p=0.5976).

Лечение гриппа при беременности: контролируемые клинические исследования применения осельтамивира в период беременности не проводились, однако, имеется доказательство преимуществ данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных пострегистрационного опыта и ретроспективных наблюдательных исследований, демонстрирующих более низкие показатели заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на низкую экспозицию активного метаболита, однако коррекция дозы препарата при лечении или профилактике гриппа во время беременности не рекомендуется (см. пункт 5.2 «Фармакокинетика», «Особые популяции»).

Лечение гриппа у детей: в исследовании с участием детей без сопутствующих заболеваний (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), с лихорадкой (≥37.8 °C), кашлем или насморком, 67% инфицированных пациентов были заражены вирусом гриппа типа А, 33% – вирусом гриппа типа В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно сокращало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, снижение температуры тела, купирование кашля и насморка) на 1.5 дня (95% ДИ 0.6-2.2 дня; p<0.0001) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту развития острого отита с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе осельтамивира (p=0.013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей осельтамивир, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10.8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4.7% в группе плацебо (p=0.0148).

Европейское агентство лекарственных средств (EMA) отсрочило необходимость подавать результаты исследований препарата Тамифлю в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. пункт 4.2 для получения информации по применению препарата у детей.

Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных об эффективности препарата у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. пункт 5.2).

Лечение инфекции гриппа B: в целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований - от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные всех 504 пациентов, инфицированных вирусом гриппа В, включенных в исследования, были объединены. Прием осельтамивира приводил к сокращению времени, требуемого для купирования всех симптомов, на 0.7 дня (95% ДИ 0.1-1.6 дня; p=0.022) и продолжительность лихорадки (≥37.8 °C), кашля и насморка на один день (95% ДИ 0.4-1.7 дня; p<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом:

в рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке безопасности и действия осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных вирусом гриппа взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом принимали участие пациенты (151), подходящие для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). В исследование были включены пациенты с трансплантатами солидных органов [SOT], пациенты с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSCT], ВИЧ-положительные пациенты с числом клеток CD4+ <500 клеток/мм3, пациентов, получающие системную иммуносупрессивную терапию, а также пациенты с гемобластозами. Пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов с использованием стандартной дозы (73 пациента) или двойной дозы (78 пациентов) осельтамивира на протяжении 10 дней.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) была схожа в группе приема стандартной дозы (103 часа [90 % ДИ 75.4-110.0]) и в группе приема двойной дозы (104 часа [90 % ДИ 65.8-131.0]). Количество пациентов с вторичными инфекциями в группах приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8.2 % против 5.1 %).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира в профилактике гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (NNT – number needed to treat).

Профилактика после контакта: в одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день, в течение двух суток после развития симптомов у больного и продолжали лечение 7 дней. Диагноз гриппа был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших с больными с подтвержденной инфекцией гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 6-16, p≤0.0001]). У лиц, контактировавших с больными с подтвержденной инфекцией гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT – number needed to treat) составляло 10 (95% ДИ 9-12); 16 у всех участников исследования (ITT) (95% ДИ 15-19) вне зависимости от инфекционного статуса источника инфекции.

Эффективность осельтамивира в предупреждении гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, с участием взрослых, подростков и детей в возрасте от 1 до 12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности данного исследования была частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе, не получавшей профилактического лечения, до 7% (10/135), в группе, получившей профилактику (62.7% уменьшение [95% ДИ 26.0-81.2; p=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе, не получавшей профилактическое лечение до 11% (9/84), в группе, получавшей профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15.6-79.6; p=0.0114]).

В подгруппе детей в возрасте 1-12 лет заметно уменьшилась частота лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактическое лечение до 7% (7/104) в группе, получавших профилактику (64.4% уменьшение [95% ДИ 15.8-85.0; p=0.0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе не получавших профилактику до 4% (2/47) в группе получавших профилактику (80.1% уменьшение [95% ДИ 22.0-94.9; p=0.0206]). В популяции детей NNT составляло 9 (95% ДИ 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей, контактировавших с подтвержденными источниками.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии:

Контролируемых клинических исследований применения препарата для профилактики гриппа во время пандемии с участием детей в возрасте от 0 до 12 месяцев не проводилось. Информацию о моделировании применения препарата см. в пункте 5.2.

Профилактика во время эпидемии гриппа: в объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и взрослые без сопутствующих заболеваний, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель во время вспышки гриппа значительно уменьшал частоту развития клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в группе плацебо до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1.6-5.7); p=0.0006). NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников получили вакцинацию в период проведения исследования, прием 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшал частоту клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% ДИ 1.5-6.6; p=0.0015]). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% ДИ 23-62).

Профилактика гриппа у пациентов с иммунодефицитом: двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 – плацебо, 193 – осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией стволовых клеток [43 – плацебо, 44 – осельтамивир], пациенты с другими иммунодефицитными состояниями включены не были), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа, подтвержденного в культуре, и/или серологически (4-кратное увеличение титра антител). Частота лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2.3%-4.1%; р=0.772).

Специальных исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования: риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был изучен в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от <1% у взрослых и до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, развитие резистентности к осельтамивиру чаще наблюдалось у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14.9 % (10/67) в группе приема стандартной дозы и у 2.8% (2/71) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными из исследований с участием взрослых пациентов без сопутствующих заболеваний, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы вирусом гриппа типа А и имели длительное вирусовыделение.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства развития лекарственной устойчивости, связываемой с применением препарата Тамифлю в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у пациентов с нормальным иммунитетом. В период 12-недельного профилактического применения препарата у пациентов с иммунодефицитом резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений: естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro были обнаружены в вирусах гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у пациентов с нормальным иммунитетом, так и у пациентов с иммунодефицитом. У пациентов с иммунодефицитом и детей раннего возраста повышен риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1, стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

Фармакокинетика

Общая информация

Абсорбция

Осельтамивир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приема осельтамивира фосфата (про-лекарства) и в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) под действием эстераз печени. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрации про-лекарства составляют менее 5% от активного метаболита. Концентрации про-лекарства и активного метаболита в плазме пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л – объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, то осельтамивира карбоксилат распределяется во всех точках распространения вируса гриппа.

Связь активного метаболита с белками плазмы незначительна (около 3%).

Биотрансформация

Осельтамивир почти полностью трансформируется в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro демонстрируют, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома P450. Исследования in vivo не выявили второй фазы конъюгирования каких-либо компонентов.

Элиминация

После всасывания осельтамивир элиминируется главным образом (>90%) путем конверсии в осельтамивира карбоксилат. После достижения пиковой концентрации активный метаболит имеет время полувыведения от 6 до 10 часов. Активный метаболит полностью выделяется через почки. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что показывает, что кроме гломерулярной фильтрации происходит и тубулярная секреция. Менее 20% от принятой внутрь дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

Особые популяции

Детская популяция

Младенцы до 1 года: Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность препарата Тамифлю оценивались в двух неконтролируемых открытых исследованиях, включавших инфицированных гриппом детей младше 1 года (n=135). Уровень клиренса активного метаболита, скорректированный по массе тела, снижался у пациентов младше 1 года. Концентрации метаболита также более вариабельны у детей данной возрастной группы. Имеющиеся данные показывают, что дозировка 3 мг/кг у детей 0-12 месяцев позволяет достичь концентрации про-лекарства и активного метаболита, которые предполагают обеспечение эффективности и профиля безопасности, сопоставимых с таковыми у детей более старшего возраста и у взрослых при приеме препарата Тамифлю в рекомендованной дозе (см. пункты 4.1 и 4.2). Репортированные нежелательные реакции были сопоставимы с профилем безопасности у более старших детей.

Нет данных о постконтактной профилактике гриппа у детей младше 1 года. Профилактика во время эпидемии гриппа не изучалась у детей младше 12 лет.

Постконтактная профилактика гриппа у младенцев в возрасте до 1 года во время пандемии:

Результаты моделирования применения препарата в дозировке 3 мг/кг один раз в сутки у младенцев младше 1 года демонстрируют, что экспозиция препарата находится в том же диапазоне, что и при режиме дозирования 75 мг один раз в сутки у взрослых, или превышает его. Экспозиция препарата не превышает экспозицию, наблюдавшуюся при лечении младенцев младше 1 года (3 мг/кг два раза в сутки), и ожидается, что профиль безопасности будет сопоставим (см. пункт 4.8). Клинические исследования по профилактике гриппа у младенцев в возрасте <1 года не проводились.

Младенцы и дети в возрасте от 1 года и старше: Фармакокинетика осельтамивира изучалась в исследованиях фармакокинетики однократной дозы у младенцев, детей и подростков в возрасте от 1 года до 16 лет. Фармакокинетику повторных доз исследовали на небольшом числе детей, которые принимали участие в клиническом исследовании эффективности лекарственного средства. У маленьких детей клиренс про-лекарства и его активного метаболита был выше, чем у взрослых, результатом чего являлась более низкая концентрация при данной дозе в мг/кг. При применении дозы 2 мг/кг достигаемая концентрация осельтамивира карбоксилата была сравнима с концентрацией, получаемой у взрослых после однократного применения дозы 75 мг (приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше подобна таковой у взрослых.

Пожилые пациенты

Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35% выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного средства и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекции дозы, если нет сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) (см. пункт 4.2).

Почечная недостаточность

Применение 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести продемонстрировало, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции. См. дозирование в пункте 4.2.

Печеночная недостаточность

На основании исследования in vitro не ожидается существенного повышения концентрации осельтамивира или его активных метаболитов, и это подтверждено в клинических исследованиях у пациентов с печеночной недостаточностью (см. пункт 4.2).

Беременные

Обобщенный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования препарата Тамифлю, описанный в пункте 4.2, приводит к более низкой концентрации (в среднем на 30% на протяжении всех триместров) активного метаболита при беременности в сравнении с таковой у небеременных женщин. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (ИК95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, основанное на данных наблюдательных исследований. Таким образом, регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. пункт 4.6 «Фертильность, беременность и лактация»).

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что лечение осельтамивиром взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом (как описано в пункте 4.2) приводит к увеличению подверженности воздействию (до 50 %) активного метаболита при сравнении с взрослыми пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широких пределов безопасности активного метаболита коррекция дозы не требуется для взрослых пациентов на основании их статуса как субъектов с ослабленным иммунитетом. Однако для взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом и нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы согласно информации в пункте 4.2 «Режим дозирования и способ применения».

ПОКАЗАНИЯ

Лечение гриппа

Препарат Тамифлю® показан для лечения взрослых и детей, включая доношенных новорожденных, у которых наблюдаются характерные симптомы гриппа во время вспышки гриппа. Доказано, что препарат обеспечивает терапевтический эффект, если лечение начинается в течение первых двух дней с момента появления симптомов.

 Профилактика гриппа

-      постконтактная профилактика у детей старше 1 года и старше после контакта с больным с подтвержденным клиническим диагнозом гриппа во время вспышки заболевания.

-      соответствующий порядок применения Тамифлю® для профилактики гриппа определяется в каждом конкретном случае, исходя из конкретных обстоятельств и характеристик популяции, требующей профилактической защиты. В исключительных случаях (например, если имеет место несовпадение циркулирующего штамма вируса и штамма, содержащегося в вакцине, или в случае пандемии) можно рассмотреть возможность назначения сезонной профилактики некоторым детям в возрасте от 1 года и старше.

-      препарат Тамифлю® показан для постконтактной профилактики гриппа у детей в возрасте до 1 года во время вспышки пандемии гриппа.

Препарат Тамифлю® не является заменой вакцинации.

Применение противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно проводиться на основании официальных рекомендаций. Решение об использовании осельтамивира для лечения и профилактики гриппа должно приниматься с учетом известных характеристик циркулирующих штаммов вируса, имеющейся информации о лекарственной чувствительности для каждого сезона и влиянии, оказываемом заболеванием в различных географических регионах и популяциях пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как его низкая степень связывания с белками и метаболизм, не зависимый от изофермента CYP450 и системы глюкуронидаз, не дают оснований предполагать наличие клинически значимых взаимодействий по указанным механизмам.

Пробенецид

Коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное применение с пробенецидом, мощным ингибитором анионной канальцевой секреции в почках, приводит к ~2-кратному увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

Кинетическое взаимодействие осельтамивира и амоксициллина (выводящегося тем же путем, что и осельтамивир) отсутствует. Предполагается, что конкуренция осельтамивира за выведение почками слабая.

Почечная экскреция

Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия, связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей. Однако, применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

Дополнительная информация

Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основным метаболитом при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), римантадином или варфарином (у пациентов, стабильных на варфарине, не инфицированных вирусом гриппа).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Осельтамивир эффективен только в отношении заболевания, вызванного вирусом гриппа.

Данные об эффективности осельтамивира в терапии заболеваний, вызванных иными агентами, отсутствуют.

Применение препарата Тамифлю® не является заменой вакцинации. Использование препарата Тамифлю® не должно влиять на оценку пациентов при проведении ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа длится только до тех пор, пока применяется препарат Тамифлю®. Препарат следует использовать только для лечения и профилактики гриппа и только в случае, если достоверные эпидемиологические данные указывают на то, что вирус гриппа циркулирует в общей популяции. Чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к осельтамивиру может сильно варьировать. Таким образом, при назначении препарата необходимо учитывать самую последнюю доступную информацию о чувствительности циркулирующего вируса к осельтамивиру.

Тяжелые сопутствующие заболевания

Данные о безопасности и эффективности применения осельтамивира у пациентов с достаточно тяжелым сопутствующим заболеванием или нестабильным состоянием, предполагающим госпитализацию, отсутствуют.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом четко не установлена. Однако у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом лечение гриппа следует проводить на протяжении 10 дней, так как исследований применения препарата при менее продолжительном курсе терапии не проводилось.

Заболевания сердца и органов дыхания

Эффективность осельтамивира при лечении или профилактике гриппа у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и/или органов дыхания не установлена.

Дети

Данные для определения дозы у недоношенных детей (постконцептуальный возраст <36 недель) отсутствуют.

Тяжелая почечная недостаточность

У взрослых пациентов и подростков (13-17 лет) с тяжелой степенью почечной недостаточности при лечении и профилактике гриппа рекомендуется коррекция дозы. Клинических данных для коррекции дозы у младенцев и детей (в возрасте от 1 года и старше) с почечной недостаточностью недостаточно, поэтому определить режим дозирования для данной категории пациентов не представляется возможным.

Психоневрологические нарушения

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат Тамифлю®, были зарегистрированы психоневрологические нарушения. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших препарат Тамифлю®.

Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет изменений в поведении, риск и польза продолжения терапии должны быть оценены для каждого пациента индивидуально.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) в одной капсуле, т. е. практически не содержит натрия.

В составе чернил, которыми на корпус и крышечку капсул наносится маркировка, содержится краситель FDC Cиний 2 Е133 (лак алюминиевый на основе индигокармина). Индигокармин запрещен к применению в лекарственных препаратах для детей. В этой связи детям и подросткам в возрасте до 18 лет препарат Тамифлю® следует принимать в виде суспензии для приема внутрь 6 мг/мл (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии»).

Беременность

Применение препарата Тамифлю® при беременности возможно в случае необходимости и после оценки имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

В период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если ожидаемая явная польза для кормящей матери превышает риск для ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Тамифлю® не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослым, которые по каким-либо причинам не могут глотать капсулы, или которым требуются меньшие дозы препарата, а также детям и подросткам в возрасте до 18 лет (ввиду содержания красителя FDC Cиний 2 Е133 (лак алюминиевый на основе индигокармина) в составе чернил печатных, использующихся для нанесения маркировки на капсулах), препарат Тамифлю® следует принимать в виде суспензии для приема внутрь 6 мг/мл (см. подраздел «Экстемпоральное приготовление суспензии»).

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Лечение: Рекомендуемая пероральная доза осельтамивира для взрослых и подростков (13-17 лет): 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней.

Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика: Рекомендуемая профилактическая доза после близкого контакта с инфицированным больным для взрослых и подростков (13-17 лет): 75 мг осельтамивира один раз в сутки в течение 10 дней.

Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней после контакта с инфицированным больным.

Профилактика во время эпидемии гриппа: Рекомендуемая профилактическая доза во время вспышек гриппа: 75 мг осельтамивира один раз в сутки в течение максимум 6 недель.

Дети

Дети в возрасте 1-12 лет

Для лечения и профилактики детей в возрасте от 1 года и старше могут использоваться капсулы Тамифлю® 75 мг и суспензия для приема внутрь (6 мг/мл)

Лечение: Для лечения детей младшего и среднего возраста (от 1 года и старше) рекомендуется использовать следующие режимы дозирования в зависимости от веса ребенка:

Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика: Рекомендуемая доза препарата Тамифлю® после контакта с больным:

Профилактика во время эпидемии гриппа: Исследования профилактического применения препарата во время эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Младенцы в возрасте 0 – 12 месяцев

Лечение: Рекомендуемая доза для лечения младенцев в возрасте 0-12 месяцев: 3 мг/кг два раза в сутки. Рекомендации по дозированию основаны на результатах исследований фармакокинетики и безопасности осельтамивира, согласно которым доза 3 мг/кг у детей указанного возраста позволяет получить такие концентрации пролекарства и активного метаболита в плазме, которые, предположительно, являются клинически эффективными и обеспечивают профиль безопасности, сравнимый с профилем, наблюдаемым у детей и подростков более старшего возраста. Для лечения младенцев в возрасте 0-12 месяцев рекомендуется использовать следующий режим дозирования:

* Данная таблица может не содержать все возможные варианты массы тела для указанной популяции. Для всех пациентов во возрасте до 1 года доза должна определяться исходя из соотношения 3 мг/кг массы тела.

Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа.

Рекомендации, приведенные выше, не применимы для недоношенных младенцев (возраст после зачатия <36 недель). Для данной популяции пациентов отсутствует достаточный объем данных, учитывая, что таким детям может потребоваться иной режим дозирования по причине несовершенства физиологических функций.

Постконтактная профилактика: Рекомендуемая профилактическая доза у детей в возрасте до 1 года во время вспышки гриппа: половина суточной дозы, используемой для лечения гриппа. Рекомендации по дозированию основана на клинических данных, полученных у младенцев в возрасте 0-12 месяцев, детей старше 1 года и взрослых, согласно которым профилактическая доза, эквивалентная половине суточной дозы, используемой для лечения гриппа, является клинически эффективной для профилактики гриппа. Для младенцев в возрасте 0-12 месяцев рекомендуется профилактический режим дозирования, из расчета массы тела ребенка:

Рекомендации, приведенные выше, не применимы для недоношенных младенцев (возраст после зачатия <36 недель). Для данной популяции пациентов отсутствует достаточный объем данных, учитывая, что таким детям может потребоваться иной режим дозирования по причине несовершенства физиологических функций.

Профилактика во время эпидемии гриппа: Исследования профилактического применения препарата во время эпидемии гриппа у детей в возрасте 0-12 месяцев не проводились.

Инструкции по разовому приготовлению суспензии приведены в пункте «Экстемпоральное приготовление суспензии».

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы препарата при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Исследования с участием пациентов детского возраста с печеночной недостаточностью не проводились.

Почечная недостаточность

Лечение гриппа: Для взрослых и подростков (13-17 лет) с почечной недостаточностью средней и высокой степенью тяжести рекомендуется снижение дозы препарата. В следующей таблице приведены рекомендации по коррекции дозы у данных пациентов.

* Данные получены в исследованиях с участием пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД); ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата повышается при использовании режима автоматического перитонеального диализа (АПД). Режим терапии можно менять с ХАПД на АПД, если это необходимо по мнению нефролога.

Профилактика гриппа: в следующей таблице содержатся рекомендации по коррекции дозы препарата при профилактике гриппа у взрослых и подростков (13-17 лет) со средней и тяжелой почечной недостаточностью.

* Данные получены в исследованиях с участием пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД); ожидается, что клиренс осельтамивира карбоксилата повышается при использовании режима автоматического перитонеального диализа (АПД). Режим терапии можно менять с ХАПД на АПД, если это необходимо по мнению нефролога.

Существует недостаточно клинических данных по использованию Тамифлю® у грудных детей и детей младшего возраста (до 12 лет) с почечной недостаточностью. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пожилые

Коррекция дозы не требуется за исключением случаев, когда у пациента имеются признаки умеренной или тяжелой степени почечной недостаточности.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Лечение: взрослым рекомендуемая доза составляет 75 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Лечение следует начать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа.

Сезонная профилактика: у пациентов с ослабленным иммунитетом оценивалась долговременная сезонная профилактика продолжительностью до 12 недель.

Способ применения

Препарат предназначен для приема внутрь.

Пациентам, которые не могут проглотить капсулу, можно назначать соответствующие дозы Тамифлю® в виде суспензии для приема внутрь (6 мг/мл).

Экстемпоральное приготовление суспензии

Если порошок Тамифлю® для приготовления пероральной суспензии недоступен

Взрослым, имеющим трудности с проглатыванием капсул, лицам, которым препарат показан в уменьшенных дозах, а также детям и подросткам в возрасте до 18 лет (ввиду содержания красителя FDC Cиний 2 Е133 (лак алюминиевый на основе индигокармина) в составе чернил печатных, использующихся для нанесения маркировки на капсулах), препарат Тамифлю® следует принимать в виде суспензии для приема внутрь» 6 мг/мл.

Суспензию для приема внутрь (6 мг/мл) можно приготовить из капсул Тамифлю® (это может сделать работник аптеки или сам пациент в домашних условиях).

Рекомендуется использовать суспензию, приготовленную в аптеке, нежели в домашних условиях.

Приготовление суспензии Тамифлю® в домашних условиях

Для приготовления суспензии необходимо подготовить шприцы надлежащего объема и градуировки. В обоих случаях рекомендуется особым образом отмечать необходимые объемы на шприцах, используемых для приготовления суспензии.

Для получения требуемой дозы суспензии, можно использовать капсулы Тамифлю®, открывая и смешивая их содержимое с небольшим количеством (максимум одна чайная ложка) подходящего сладкого продукта питания. Горький вкус можно скрыть с помощью таких продуктов, как сахарная вода, шоколадный сироп, вишнёвый сироп, соусы для десертов (например, карамельный или со вкусом сливочной помадки). Смесь необходимо перемешать, после чего пациент должен принять ее целиком. Смесь следует проглатывать непосредственно после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1.    Держа одну капсулу Тамифлю® 75 мг над небольшой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2.    Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания и хорошо перемешать.

3.    Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1.    Держа одну капсулу Тамифлю® 75 мг над небольшой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.

2.    Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 минут.

3.    Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице:

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо утилизировать.

4.    Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.

5.    Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Метод и путь введения

Внутрь.

Взрослым, которые по каким-либо причинам не могут глотать капсулы, или которым требуются меньшие дозы препарата, а также детям и подросткам в возрасте до 18 лет (ввиду содержания красителя FDC Cиний 2 Е133 (лак алюминиевый на основе индигокармина) в составе чернил печатных, использующихся для нанесения маркировки на капсулах), препарат Тамифлю® следует принимать в виде суспензии для приема внутрь 6 мг/мл.

Длительность лечения

Лечение гриппа: 5 дней.

Постконтактная профилактика: 10 дней.

Профилактика во время эпидемии гриппа: максимум 6 недель.

Лечение следует начинать как можно быстрее в течение первых двух дней после возникновения симптомов гриппа.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения препарата Тамифлю® не сопровождалось какими-либо нежелательными явлениями.

Нежелательные реакции в случаях передозировки были аналогичны и сопоставимы по частоте возникновения с НР, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах, перечисленными в пункте «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае».

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Очень часто

-      головная боль

-      тошнота

Часто

-      бронхит, Herpes simplex, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит

-      бессонница

-      кашель, боль в горле, ринорея

-      рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), диспепсия

-      боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка, боль в конечностях

Нечасто

-      реакции гиперчувствительности

-      изменение сознания, судороги

-      аритмия

-      повышение активности «печеночных» ферментов

-      экзема, дерматит, сыпь, крапивница

Редко

-      тромбоцитопения

-      анафилактические и анафилактоидные реакции

-      беспокойство, аномальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, причинение себе телесного повреждения

-      нарушение зрения

-      желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит

-      фульминантный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит

-      ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз

СРОК ХРАНЕНИЯ

7 лет

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Делфарм Милано С.р.л., Италия

Via Carnevale, 1

20054 Сеграте (MI)

Тел. +39 02 9457 2310

info@roche.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Рош Казахстан»

050051, Республика Казахстан,

г. Алматы, проспект Достык, д. 210

Тел. +7 727 321 24 24

kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com