Тражента 5мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – линаглиптин, 5 мг,

вспомогательные вещества - маннитол, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, коповидон, магния стеарат,

оболочка Опадрай® розовый 02F34337 - гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 6000, железа (III) оксид красный (Е 172).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DРР-4). Линаглиптин

Код ATХ A10BH05

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептидаза 4, код EC 3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов–глюкагоно–подобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после приема пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина панкреатическими бета-клетками при нормальных и повышенных показателях глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению выработки глюкозы в печени.

Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровня инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, улучшая гомеостаз глюкозы.

Линаглиптин селективно связывается с DPP-4, in vitro его селективность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10 000 раз.

Клиническая эффективность и безопасность

Для оценки эффективности и безопасности линаглиптина было проведено 8 рандомизированных контролируемых исследований III фазы с участием 5239 пациентов с диабетом 2-го типа, из которых 3319 пациентов получали линаглиптин. В этих исследованиях принимали участие 929 пациентов в возрасте 65 лет и старше, принимавших линаглиптин. В исследованиях линаглиптина также принимали участие 1238 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 143 пациента с почечной недостаточностью умеренной степени. При приеме один раз в сутки линаглиптин приводил к клинически значимому улучшению гликемического контроля при отсутствии клинически значимых изменений массы тела. Снижение гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) было аналогичным в различных подгруппах, в том числе выделенных по полу, возрасту, нарушениям функции почек и индексу массы тела (ИМТ). Повышенный исходный уровень HbA1c ассоциировался с более выраженным снижением уровня HbA1c. При анализе совокупных данных наблюдалось значительное отличие в степени снижения HbA1c между азиатами (0,8%) и европеоидами (0,5%).

Монотерапия линаглиптином у пациентов, которым противопоказан прием метформина

Эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. При лечении линаглиптином в дозировке 5 мг один раз в сутки наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,69% по сравнению с плацебо) у пациентов с исходным уровнем HbA1c приблизительно 8%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, и постпрандиального уровня глюкозы, измеряемого через 2 часа после приема пищи, по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо.

Эффективность и безопасность монотерапии линаглиптином оценивалась также в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 18 недель у пациентов с противопоказаниями к метформину из-за непереносимости или почечной недостаточности. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,57% по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,09%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо.

Линаглиптин в качестве вспомогательного препарата при терапии метформином

Эффективность и безопасность линаглиптина в сочетании с метформином оценивалась

в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,64% по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, и постпрандиального уровня глюкозы, измеряемого через 2 часа после приема пищи, по сравнению с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо.

Линаглиптин в качестве вспомогательного препарата при комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной

Для оценки эффективности и безопасности линаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо было проведено плацебо-контролируемое 24-недельное исследование у пациентов, демонстрировавших недостаточный ответ на комбинированную терапию метформином

и сульфонилмочевиной. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,62% по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,14%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, и постпрандиального уровня глюкозы, измеряемого через 2 часа после приема пищи, по сравнению с плацебо.

Линаглиптин в качестве вспомогательного препарата при комбинированной терапии метформином и эмпаглифлозином

У пациентов с неадекватным контролем при лечении метформином и эмпаглифлозином (10 мг (n = 247) или 25 мг (n = 217)) 24-недельное лечение с применением 5 мг линаглиптина в качестве вспомогательного препарата привело к снижению скорректированного среднего значения HbA1c относительно исходного уровня на –0,53% (значимое отличие от группы, получавшей в качестве вспомогательного препарата плацебо, –0,32% (95% ДИ –0,52, –0,13)) и на –0,58% (значимое отличие от группы, получавшей в качестве вспомогательного препарата плацебо, –0,47% (95% ДИ –0,66, –0,28)) соответственно. При лечении линаглиптином в дозировке 5 мг статистически значимо большее количество пациентов с исходным HbA1c ≥ 7,0% достигло целевого уровня HbA1c <7% по сравнению с результатами группы, получавшей плацебо.

Линаглиптин в качестве вспомогательного препарата при терапии инсулином

Эффективность и безопасность 5 мг линаглиптина в сочетании только с инсулином или

с комбинацией инсулин плюс метформин и/или пиоглитазон оценивались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (–0,65% по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,3%. Линаглиптин также более эффективно, чем плацебо, способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, и достижению целевого значения HbA1c <7,0% у большего числа пациентов по сравнению с группой, получавшей плацебо. Этого результата удалось добиться с помощью стабильной дозы инсулина (40,1 МЕ). Значимые межгрупповые различия в отношении массы тела отсутствовали. Влияние на липиды плазмы было несущественным. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо (22,2% в группе, получавшей линаглиптин; 21,2% в группе, получавшей плацебо).

Данные 24-месячного применения линаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину по сравнению с глимепиридом

В исследовании, сопоставлявшем эффективность и безопасность 5 мг линаглиптина или глимепирида (средняя доза 3 мг) в качестве дополнительной терапии у пациентов

с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии метформином, среднее снижение уровня HbA1c составляло –0,16% при приеме линаглиптина (среднее значение HbA1c на исходном уровне 7,69%) и –0,36% при приеме глимепирида (среднее значение HbA1c на исходном уровне 7,69%); средний показатель разницы между методами лечения составил 0,20% (97,5% ДИ: 0,09, 0,299). Частота развития гипогликемии в группе, получавшей линаглиптин (7,5%), была значительно ниже, чем в группе, получавшей глимепирид (36,1%). Пациенты, получавшие линаглиптин, демонстрировали значимое среднее снижение массы тела относительно показателей исходного уровня по сравнению со значимым набором массы тела у пациентов, получавших глимепирид (–1,39 по сравнению с +1,29 кг).

Линаглиптин в качестве вспомогательной терапии у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, данные 12-недельного плацебо-контролируемого исследования (стабильная фоновая терапия) и 40-недельного плацебо-контролируемого расширенного исследования (корректируемая фоновая терапия)

Эффективность и безопасность линаглиптина также оценивалась по сравнению с плацебо у пациентов с диабетом 2-го типа с почечной недостаточностью тяжелой степени в двойном слепом исследовании протяженностью 12 недель, в ходе которых фоновая гликемическая терапия оставалась неизменной. Большинство пациентов (80,5 %) получали в качестве фоновой терапии инсулин отдельно или в сочетании с другими пероральными противодиабетическими препаратами, такими как сульфонилмочевина, глинид и пиоглитазон. Далее последовал контрольный 40-недельный период лечения, во время которого была разрешена корректировка противодиабетического фонового препарата.

При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,59% через 12 недель по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 8,2%. Наблюдаемое отличие в уровне HbA1c по сравнению с плацебо составило –0,72% через 52 недели.

Значимые межгрупповые различия в отношении массы тела отсутствовали. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была выше той, что наблюдалась в группе, получавшей плацебо, из-за повышения числа бессимптомных гипогликемических событий. Значимые межгрупповые различия в отношении гипогликемических событий тяжелой степени отсутствовали.

Линаглиптин в качестве вспомогательной терапии у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с диабетом 2-го типа

Эффективность и безопасность линаглиптина у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с диабетом 2-го типа оценивалась в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 недели. Пациенты, получавшие метформин и/или сульфонилмочевину и/или инсулин в качестве вспомогательной терапии. Дозировки фоновых противодиабетических лекарственных препаратов оставались стабильными на протяжении первых 12 недель, по истечении которых были разрешены корректировки. При лечении линаглиптином наблюдалось значительное улучшение HbA1c (изменение –0,64% через 24 недель по сравнению с плацебо) у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c, равным 7,8%. Линаглиптин также более эффективно способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме, измеряемого натощак, по сравнению с плацебо. Значимые межгрупповые различия в отношении массы тела отсутствовали.

Исследование сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA)

Рандомизированное исследование CARMELINA провели среди 6979 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствовали наличие макроангиопатий или заболеваний почек в анамнезе. Пациентам назначали линаглиптин в дозе 5 мг (n=3494) или плацебо (n=3485), которые дополняли стандартную терапию, ориентированную на региональные стандарты уровня HbA1c, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и заболевания почек. Исследуемая популяция включала 1211 (17,4%) пациентов ≥ 75 лет и 4348(62,3%) пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно у 19% популяции рСКФ составляла от ≥45 до <60 мл/мин/1,73 м2, у 28% — от ≥30 до <45 мл/мин/1,73 м2 и у 15% <30 мл/мин/1,73 м². Среднее значение HbA1c в начале исследования достигало 8,0%.

Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать достаточный уровень первичной конечной точки в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, которая была определена как первый случай смерти от сердечно-сосудистой патологии или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт (3P-MACE). Конечная точка в отношении почечных заболеваний была определена как смерть от заболевания почек или длительная терминальная стадия почечной недостаточности или устойчивое снижение СКФ на 40% и более.

После периода наблюдения, медиана которого составила 2,2 года, линаглиптин, при добавлении к стандартной терапии, не увеличивал риск развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или поражения почек. Не было повышенного риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, наличие которой дополнительно оценивали в качестве конечной точки по сравнению со стандартным лечением без линаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа (см. таблицу 2).

В анализах на прогрессирование альбуминурии (изменение нормоальбуминурии в микро- или макроальбуминурию или изменение микроальбуминурии в макроальбуминурию) расчетное отношение рисков при приеме линаглиптина в сравнении с плацебо составляло 0,86 (95% ДИ 0,78; 0,95).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности линаглиптина (CAROLINA)

Рандомизированное исследование CAROLINA провели с участием 6033 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным риском развития ССЗ или выявленными осложнениями. Пациенты принимали линаглиптин 5 мг (3023) или глимепирид 1– 4 мг (3010), в качестве дополнительной терапии к стандартному лечению (в т. ч. к метформину, который принимали 83% пациентов), с целью достижения целевых показателей HbA1c и снижения СС факторов риска, согласно местным стандартам. Средний возраст исследуемой популяции составил 64 года, она включала в себя 2030 (34%) пациентов ≥ 70 лет. Исследуемая группа включала в себя 2089 (35%) пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 1130 (19%) пациентов с ухудшением функции почек с исходным уровнем рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Среднее значение HbA1c в начале исследования составляло 7,15%.

Исследование было разработано, чтобы продемонстрировать достаточный уровень первичной конечной точки в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, которая была определена как первый случай смерти от сердечно-сосудистой патологии или нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или нефатальный инсульт (3P-MACE).

После периода наблюдения, продолжавшегося до 6,25 года, установлено, что линаглиптин не повышает риск развития серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (см. таблицу 3) по сравнению с глимепиридом. Результаты оказались схожи для пациентов, как принимавших метформин, так и не принимавших его.

За весь период лечения (средняя продолжительность 5,9 года) гипогликемия тяжелой или умеренной степени тяжести отмечалась у 6,5% пациентов, принимавших линаглиптин, в сравнении с 30,9% пациентов, принимавших глимепирид. Тяжелая гипогликемия наблюдалась у 0,3% пациентов, принимавших линаглиптин и 2,2% пациентов, принимавших глимепирид.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство представить результаты исследований линаглиптина в одной или нескольких подгруппах популяции детей с сахарным диабетом 2-го типа (информацию о применении у детей см. в разделе 4.2).

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина подробно описана у здоровых субъектов и пациентов

с сахарным диабетом 2-го типа. После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами или пациентами препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается по трехфазной схеме при длительном конечном периоде полувыведения (конечный период полувыведения линаглиптина составляет более 100 часов), что, в основном обусловлено интенсивным, устойчивым связыванием линаглиптина с дипептидилпептидазой-4 (DPP-4) и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. После однократного приема линаглиптина в дозе 5 мг устойчивые концентрации препарата в плазме достигаются после третьей дозы, при этом величина AUC (площадь под кривой «концентрация–время») линаглиптина в плазме повышается примерно на 33% по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации фармакокинетических параметров для AUC линаглиптина были небольшими (12,6% и 28,5%). Фармакокинетика линаглиптина нелинейна, общее значение AUC линаглиптина в плазме увеличивается менее дозозависимо, чем несвязанный AUC, увеличивающийся пропорционально дозы. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых людей и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была сходной.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает время достижения Сmax на 2 часа и приводит к снижению Сmax на 15%, но не оказывает влияния на AUC0-72 ч. Клинически существенного изменения Сmax и Тmax нет, следовательно, линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

В результате связывания в тканях средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 5 мг внутривенно составляет примерно 1110 литров, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и снижается от 99% при 1 нмоль/л до 75-89% при ≥ 30 нмоль/л, что указывает на насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина и полном насыщении DPP-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не DPP-4), а 30-20% в плазме в свободном состоянии.

Биотрансформация

После перорального приема [14C]-меченого линаглиптина 10 мг приблизительно 5% радиоактивного вещества выводилось с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Обнаружен один из основных метаболитов с относительным воздействием 13,3% линаглиптина в равновесном состоянии, который являлся фармакологически неактивным и, таким образом, не участвовал в DPP-4-ингибиторной активности линаглиптина в плазме.

Элиминация

После перорального приема дозы [14C]-линаглиптина у здоровых субъектов примерно 85 % введенного радиоактивного препарата выводилось с калом (80 %) или с мочой (5 %) в течение 4 дней после приема. Почечный клиренс в равновесном состоянии составлял приблизительно 70 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Изучали фармакокинетику и фармакодинамику линаглиптина в дозе 1 и 5 мг у детей и подростков с сахарным диабетом 2-го типа в возрасте от 10 до 18 лет. Наблюдаемые фармакокинетические и фармакодинамические реакции соответствовали таковым у взрослых субъектов. Доза линаглиптина, равная 5 мг, превосходила дозу в 1 мг по ингибированию ДПП-4 в остаточной концентрации (72 в сравнении с 32%, p = 0,0050) и отмечалось снижение скорректированного среднего изменения HbA1c в количественном выражении относительно исходного уровня (-0,63 в сравнении с -0,48%, статистически незначимое). В связи с ограниченным количеством данных результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для оценки фармакокинетики линаглиптина (в дозе 5 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности провели открытое исследование с использованием многократных доз. В исследовании участвовали пациенты с почечной недостаточностью, подразделяемой по клиренсу креатинина на легкую (от 50 до < 80 мл/мин), умеренную (от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелую (< 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на гемодиализе. Кроме того, пациентов с СД 2 типа и тяжелым нарушением функции почек (< 30 мл/мин) сравнивали с пациентами с СД 2 типа и нормальной функцией почек. Клиренс креатинина измерялся по результатам анализа образца суточной мочи или рассчитывался по содержанию креатинина в сыворотке крови с помощью формулы Кокрофта-Голта. КлКр = (140 - возраст) х вес / 72 х креатинин в сыворотке крови (x 0,85 для женщин), где возраст представлен в годах, вес - в килограммах, а креатинин в сыворотке крови - в мг/дл. При нарушении функции почек средней степени тяжести наблюдалось умеренное повышение воздействия (примерно в 1,7 раза по сравнению с контролем). Воздействие на пациентов с СД 2 типа и тяжелым нарушением функции почек было повышено примерно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 типа и нормальной функцией почек. Прогнозируемые значения равновесной AUC линаглиптина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности указывали на воздействие, сопоставимое с воздействием на пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, линаглиптин не должен выводиться в терапевтически значимой степени за счет гемодиализа или перитонеального диализа. Таким образом, необходимость в корректировке дозы линаглиптина у пациентов с любой степенью почечной недостаточности отсутствует.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (в соответствии с классификацией Чайлда-Пью), не страдающих сахарным диабетом, средние AUC и Cмакс. линаглиптина были аналогичны соответствующим показателям у здоровых субъектов с соответствующими параметрами после введения многократных доз линаглиптина 5 мг. Корректировка дозы линаглиптина для пациентов с диабетом, страдающих нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени, не требуется.

Индекс массы тела (ИМТ)

ИМТ пациента не является основанием для корректировки дозы. ИМТ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях фазы I и II. Клинические исследования, проведенные до получения регистрационного удостоверения, охватывали пациентов с ИМТ до 40 кг/м2.

Пол

Пол пациента не является основанием для корректировки дозы. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях фазы I и II.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациентов до 80 лет не является основанием для корректировки дозы, поскольку возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа в исследованиях фазы I и II. Концентрация линаглиптина в плазме пожилых субъектов (в возрасте 65–80 лет, возраст самого старого пациента составлял 78 лет) была сопоставима с таковой у субъектов более молодого возраста.

Раса

Расовая принадлежность пациента не является основанием для корректировки дозы. Расовая принадлежность пациентов не оказывала явного влияния на концентрации линаглиптина в плазме, по результатам совокупного анализа имеющихся фармакокинетических данных, включая пациентов кавказского, испаноязычного, африканского и азиатского происхождения. Кроме того, в ходе специальных исследований фазы I было установлено, что фармакокинетические характеристики линаглиптина аналогичны у здоровых субъектов из Японии, Китая, а также Кавказа.

ПОКАЗАНИЯ

Препарат ТРАЖЕНТА показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа как дополнение к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля:

Монотерапия

-     при непереносимости метформина или при наличии противопоказаний к его применению вследствие почечной недостаточности

Комбинированная терапия

-     в комбинации с другими противодиабетическими лекарственными препаратами, в том числе с инсулином, пациентам с недостаточным гликемическим контролем (имеющиеся данные о различных комбинациях см. в разделах «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

·     Гиперчувствительность к активному или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав лекарственного препарата»)

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие указания

Препарат ТРАЖЕНТА не следует принимать пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

При монотерапии линаглиптином наблюдалась частота возникновения гипогликемии, сопоставимая с частотой, возникающей при приеме плацебо.

В ходе клинических исследований при применении линаглиптина в составе комбинированной терапии в сочетании с лекарственными препаратами, которые не вызывают гипогликемию (метформин), частота возникновения гипогликемии при приеме линаглиптина оказалась аналогичной у пациентов, принимавших плацебо.

При назначении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины (на фоне метформина) частота развития гипогликемии была выше в сравнении с плацебо.

Производные сульфонилмочевины и инсулин вызывают гипогликемию. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и (или) инсулином. Возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. У пациентов, получавших линаглиптин, наблюдалось развитие острого панкреатита. В рамках исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA) со средним периодом наблюдения 2,2 года острый панкреатит наблюдался у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Необходимо проинформировать пациентов o характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на острый панкреатит следует прекратить прием препарата ТРАЖЕНТА. В случае подтверждения диагноза «острый панкреатит» возобновлять прием препарата ТРАЖЕНТА не следует. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с панкреатитом в анамнезе.

Пузырчатка

У пациентов, получавших линаглиптин, наблюдалось развитие пузырчатки. В рамках исследования CARMELINA пузырчатка наблюдалась у 0,2 % пациентов, получающих линаглиптин, и не наблюдалась у пациентов, получающих плацебо. При подозрении на пузырчатку следует прекратить прием препарата ТРАЖЕНТА.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Оценка взаимодействий іn vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4 (изофермент CYP), обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4 за счет своего механизма действия, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP. Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P и ингибирует (в небольшой степени) опосредуемый гликопротеином-P транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать в лекарственное взаимодействие с другими субстратами для P-gp считается маловероятной.

Оценка взаимодействий іn vivo

Действие других лекарственных средств на линаглиптин

Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о низком риске клинически значимых лекарственных взаимодействий.

Рифампицин. Многократное применение линаглиптина 5 мг и рифампицина приводило к снижению AUC и Cmax линаглиптина в стационарный период фармакокинетики соответственно на 39,6% и 43,8% и к снижению ингибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30%. Клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Совместное введение с другими сильными индукторами Р-гликопротеина и CYP3A4, например, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не изучалось.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличивало AUC и Cmax линаглиптина, примерно в два и три раза соответственно. Несвязанная концентрация, которая обычно составляет 1 % от терапевтической дозы линаглиптина, увеличилась в 4-5 раз после совместного назначения ритонавира. Имитация равновесной концентрации линаглиптина в плазме с ритонавиром или без него показала, что увеличение воздействия не связано с повышенным накоплением. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считались клинически значимыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется.

Метформин. Многократное комбинированное применение метформина (850 мг, 3 раза в день) и линаглиптина (10 мг, 1 раз в день) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина у здоровых добровольцев.

Производные сульфонилмочевины. Комбинированное применение линаглиптина внутрь (5 мг) и однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурид) не меняло фармакокинетики линаглиптина.

Воздействие линаглиптина на другие лекарственные препараты

Линаглиптин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, варфарина, дигоксина или оральных контрацептивных препаратов; таким образом, имеются данные исследований in vivo, говорящие о низкой способности данного препарата к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-гликопротеином и субстратами транспортеров органических катионов (ТОК).

Метформин. Многократное комбинированное введение ежедневной дозы линаглиптина 10 мг и 850 мг метформина, как субстрата ТОК, не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики метформина у здоровых добровольцев. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором ТОК-опосредованного транспорта.

Производные сульфонилмочевины. Совместное применение нескольких пероральных доз линаглиптина 5 мг и однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурид) приводило к клинически несущественному снижению AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что препарат ТРАЖЕНТА не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Дигоксин.  Применение нескольких доз линаглиптина в дозе 5 мг в сутки и дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором опосредованного P-гликопротеином транспорта in vivo.

Варфарин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки, не изменяло фармакокинетику однократной дозы S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9.

Симвастатин. Многократные суточные дозы линаглиптина оказывали незначительное влияние на фармакокинетику симвастатина (чувствительного субстрата CYP3A4). После ежедневного приема линаглиптина в высшей терапевтической дозе 10 мг и симвастатина 40 мг в течение 6 дней, AUC симвастатина увеличилась на 34%, а Cmax в плазме на 10 %.

Оральные контрацептивные препараты. Применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет фармакокинетики этих препаратов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Препарат ТРАЖЕНТА не рекомендован к применению для детей и подростков младше 18 лет.

Во время беременности или лактации

Применение линаглиптина у беременных женщин не изучалось. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного вредного влияния препарата вследствие репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности следует избегать применения линаглиптина во время беременности.

Имеющиеся данные фармакокинетических исследований на животных демонстрируют, что линаглиптин/метаболиты выделяется в грудное молоко. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/временном отказе от приема линаглиптина, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при приеме в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 5 мг линаглиптина (1 таблетка) один раз в сутки.

При назначении линаглиптина в комбинации с метформином, доза метформина должна поддерживаться, а линаглиптин принимают в качестве сопутствующего препарата.

При применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется, однако достаточный клинический опыт в отношении таких пациентов отсутствует.

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не является основанием для коррекции дозы.

Дети

Эффективность и безопасность применения линаглиптина у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Метод и путь введения

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи в любое время суток.

Частота применения с указанием времени приема

Одна таблетка 5 мг один раз в сутки (см. «Режим дозирования»).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: есть данные, что однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Данные применения доз, превышающих 600 мг, у человека отсутствуют.

Лечение: cимптоматическое. В случае передозировки целесообразно использовать обычные поддерживающие меры, например, удалить не всосавшийся препарат из желудочно-кишечного тракта, при необходимости осуществлять клинический мониторинг и использовать клинические меры, принятые в учреждении.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

В случае пропуска, препарат следует принять как можно скорее. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не рекомендуется прекращать прием препарата ТРАЖЕНТА без предварительной консультации с врачом. При прекращении приема препарата ТРАЖЕНТА уровень глюкозы в крови может повыситься.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Из-за влияния фоновой терапии на нежелательные реакции (например, на гипогликемию) нежелательные реакции анализировались и отображались на основании соответствующих режимов лечения (монотерапия, вспомогательный препарат при терапии метформином, вспомогательный препарат при комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной, а также вспомогательный препарат при терапии инсулином).

Нежелательные реакции перечислены в порядке убывания абсолютной частоты. Частоты заданы как «очень часто» (>1/10); «часто» (от >1/100 до <1/10); «нечасто» (от >1/1000 до <1/100); «редко» (от >1/10000 до <1/1000); «очень редко» (<1/10000), «неизвестно» (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Очень часто

-      гипогликемия1

Часто

повышенный уровень липазы**

Нечасто:

-      назофарингит

-      реакции гиперчувствительности (например, гиперреактивность бронхов)

-      кашель

-      запор2

-      сыпь*

-      повышенный уровень амилазы

Редко

-      панкреатит#

-      ангионевротический отек*

-      крапивница*

-      пузырчатка#

*На основании опыта пострегистрационного применения

**При повышении уровня липазы >3xВГН, наблюдавшемся в клинических исследованиях

#На основании исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности линаглиптина (CARMELINA)

1Неблагоприятная реакция, наблюдаемая в сочетании с метформином + сульфонилмочевина

2Неблагоприятная реакция, наблюдаемая в сочетании с инсулином

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Вест-Вард Колумбус Инк., США

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США.

Тел.: 001+1 (614) 272-4799; Факс: 001+1 614-274-7045

jhill@hikma.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х.» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр-т. Абая 52, БЦ «Innova Tower», 7 этаж

Тел: +7-727-250-00-77; Факс: +7-727-244-51-77

PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com