СОСТАВ
Одна таблетка содержит:
активные вещества: амлодипина бесилат, 6.94 мг (эквивалентно 5 мг амлодипина), валсартан, 80 мг (для дозировки 5 мг/80 мг) амлодипина бесилат, 6.94 мг (эквивалентно 5 мг амлодипина), валсартан, 160 мг (для дозировки 5 мг/160 мг) амлодипина бесилат, 13.87 (эквивалентно 10 мг амлодипина), валсартан, 160 мг (для дозировки 10 мг/160 мг)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон, тип А; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный,
состав оболочки: основная покрывающая смесь белая*, основная покрывающая смесь желтая** (для дозировки 5 мг/80 мг и 5 мг/160 мг), основная покрывающая смесь белая*, основная покрывающая смесь желтая** и основная покрывающая смесь красная*** (для дозировки 10 мг/160 мг).
* гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), тальк
** гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), тальк
*** гипромеллоза, железа оксид красный (Е 172), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол 4000), тальк.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты, комбинации. Ангиотензина II антагонисты и блокаторы кальциевых каналов. Валсартан и амлодипин.
Код ATХ: C09DB01
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Аксудропин содержит два активных вещества с дополняющим друг друга механизмом контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан — к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с их раздельным применением.
Амлодипин/валсартан
Комбинация амлодипина и валсартана аддитивно дозозависимо в терапевтическом диапазоне доз снижает АД. При приеме одной дозы комбинации амлодипин + валсартан гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.
Плацебо-контролируемые исследования
Более 1400 пациентов с артериальной гипертензией применяли комбинацию амлодипин + валсартан один раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании изучали пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени (среднее диастолическое давление в сидячем положении ≥95 и <110 мм рт. ст.). Исключались пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений: с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом 1 типа и плохо контролируемым сахарным диабетом 2 типа, с инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе за последний год.
Активно-контролируемые исследования с участием пациентов без ответа на монотерапию
В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии валсартаном в дозе 160 мг, а именно у 75% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана и у 62% пациентов, получавших 5 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 53% пациентов, получавших 160 мг валсартана. Добавление 10 мг и 5 мг амлодипина привело к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 6,0/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, которые применяли только 160 мг валсартана.
В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация артериального давления (до установления диастолического давления <90 мм рт. ст. в конце испытания) у пациентов, артериальное давление которых не контролировалось должным образом с помощью монотерапии амлодипином в дозе 10 мг, а именно у 78% пациентов, получавших 10 мг/160 мг амлодипина/валсартана по сравнению с 67% пациентов, получавших 10 мг валсартана. Добавление 160 мг валсартана привело к дополнительному снижению систолического/ диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Комбинация амлодипин + валсартан изучался и в активно контролируемом исследовании с участием 130 пациентов с эссенциальной гипертензией, со средним диастолическим давлением в положении сидя ≥110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. В этом исследовании (начальный уровень АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования комбинации амлодипин + валсартан от 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг снижала артериальное давление в положении сидя на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект комбинации амлодипин + валсартан сохранялся более одного года. Внезапная отмена комбинации амлодипин + валсартан не приводила к быстрому повышению артериального давления.
Возраст, пол, расовая принадлежность и индекс массы тела (≥30 кг/м2, <30 кг/м2) не влияли на клинический ответ при применении комбинации амлодипин + валсартан.
Действие комбинации амлодипин + валсартан изучалось только в группах пациентов с гипертензией. Проводились исследования валсартана с участием пациентов с сердечной недостаточностью и в постинфарктном периоде. Проводились исследования амлодипина с участием пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца.
Амлодипин
Амлодипин в составе Аксудропин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается по дигидропиридиновым и негидропиридиновым местам связи. Сократительные процессы в сердечной мышце и гладких мышцах сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтических доз пациентам с гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положениях лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при продолжительном дозировании.
Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.
У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышение скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.
Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у здоровых животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.
Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией, изменений показателей электрокардиограммы не было отмечено.
Применение у пациентов с гипертензией
Рандомизированное, двойное слепое, исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для предупреждения сердечного приступа» [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) было проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или применение лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора АКФ) в качестве первой линии терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг в сутки при легкой и умеренной артериальной гипертензии.
В целом 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет или старше были рандомизированы с последующим наблюдением за участниками в среднем в течение 4.9 года. У пациентов было в наличии хотя бы по одному дополнительному фактору риска развития ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или документальное подтверждение другого заболевания сердечно-сосудистой системы с признаками атеросклероза (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1%), концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности <35 мг/дл или <0,906 ммоль/л (11,6%), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9%), курение сигарет на момент включения в исследование (21,9%).
Первичной конечной точкой было сочетание случаев ишемической болезни сердца со смертельным исходом или инфаркта миокарда без смертельного исхода. Значимых различий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось: отношение рисков (ОР) составило 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), p = 0,65. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности (компонент композитной конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему) было значимо больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%, ОР = 1,38, 95% ДИ (1,25–1,52), p <0,001). Однако не было отмечено значимых различий по показателю смертности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона, ОР = 0,96, 95% ДИ [0,89–1,02], p = 0,20.
Валсартан
Валсартан - активный, мощный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови вследствие блокады АТ1 -рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2 рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1 рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1 рецепторов и обладает гораздо большей (примерно в 20000 раз) родство с АТ1 рецепторами, чем с АТ2 рецепторами.
Валсартан не ингибирует АКФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Исходя из отсутствия влияния на АКФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, в которых валсартан сравнивали с ингибитором АКФ, частота развития сухого кашля была значительно ниже (р <0,05) у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АКФ (2,6% по сравнению с 7,9 % соответственно). У пациентов, у которых развивался сухой кашель на фоне лечения ингибитором АКФ, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19,0% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АКФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (р <0,05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления, не влияя при этом на частоту пульса.
После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет к восстановлению артериальной гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Прочее: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET – продолжающееся исследование по установлению конечных точек при применении телмисартана в виде монотерапии и в комбинации с рамиприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial], и VA NEPHRON -D - исследование нефропатии при сахарном диабете, спонсируемое Министерством по делам ветеранов [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) изучали применение комбинации ингибитора АКФ и БРА.
Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием, или диабетом 2 типа с подтвержденным поражением органов-мишеней в анамнезе. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АКФ и АРА.
Так, ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией (см. раздел 4.4).
ALTITUDE (Исследования с установлением конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний и болезни почек при применении алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) - исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АКФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеваниям или сочетанием обоих. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальные исходы по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульта были численно более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена, по сравнению с группой плацебо, также чаще сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек).
Фармакокинетика
Линейность
Амлодипин и валсартан проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин/валсартан
После приема комбинации амлодипин + валсартан внутрь максимальные уровни валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются через 3 и 6–8 часов, соответственно. Скорость и степень всасывания комбинации амлодипин + валсартан эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении в отдельных таблетках.
Амлодипин
Абсорбция: после приема внутрь терапевтических доз амлодипина в режиме монотерапии максимальные уровни амлодипина в плазме крови достигаются через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность варьирует в диапазоне 64%-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение: Объем распределения - 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что приблизительно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.
Биотрансформация: Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.
Элиминация: Выведение амлодипина из плазмы двухфазное, с полупериодом выведения приблизительно 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. Десять процентов начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.
Валсартан
Абсорбция: после приема валсартана внутрь пик концентрации валсартана в плазме достигается на протяжении 2–4 часа. Средняя биодоступность — 23%. Пища уменьшает фармакологическую активность валсартана (оценивается с помощью AUC) приблизительно на 40%, а пик концентрации в плазме (Cmax) — на 50%, хотя через 8 часов после приема концентрация валсартана в плазме одинакова в группе пациентов, которые принимали препарат натощак, и в группе пациентов, которые принимали препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение: равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет приблизительно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях не интенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы (94–97%), главным образом, с сывороточным альбумином.
Биотрансформация: Валсартан в значительной мере не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит. Данный метаболит фармакологически неактивен.
Элиминация: Валсартан демонстрирует мультиэкспоненциальную кинетику распада (t½α <1 ч и t½ß около 9 ч). Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (приблизительно 83% от дозы) и мочой (около 13% от дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — приблизительно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.
Особые группы пациентов
Дети (младше 18 лет)
Фармакокинетические данные у детей отсутствуют.
Пожилые пациенты (65 лет и старше)
У молодых и пожилых пациентов отмечается идентичное время до достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови. У пожилых пациентов клиренс амлодипина снижается, увеличивая площадь под кривой (AUC) и период полувыведения. Среднее системное значение AUC валсартана на 70% выше у пожилых, чем у молодых. Так, при повышении дозировки следует проявлять осторожность.
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушения функции почек существенным образом не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.
Нарушение функции печени
Клинические данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени очень ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается уменьшенный клиренс амлодипина с повышением AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в два раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированные по возрасту, полу и массе тела). Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с заболеванием печени (см. раздел 4.2).
ПОКАЗАНИЯ
Лечение артериальной гипертензии.
Лекарственный препарат Аксудропин® показан взрослым пациентам, артериальное давление (АД) которых не удается должным образом контролировать с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к действующим веществам, а также к другим производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ
- нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз
- одновременное применение препарата Аксудропин® с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)
- беременность
- тяжелая гипотензия
- шок (включая кардиогенный шок)
- обструкция кровотока в выносящем тракте левого желудочка (гипертоническая обструктивная кардиомиопатия или выраженный стеноз аорты)
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда
- детский и подростковый возраст до 18 лет
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Безопасность и эффективность амлодипина у пациентов с гипертоническим кризом не была установлена.
Беременность
Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII) противопоказаны во время беременности. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию АРАII, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами АРАII следует прекратить сразу после наступления беременности, и, если необходимо, назначается альтернативная терапия.
Пациенты со сниженным уровнем натрия и/или межклеточной жидкости
В плацебо-контролируемых исследованиях у 0,4% пациентов с неосложненной гипертензией, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, отмечалась выраженная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом, и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Аксудропин® следует провести коррекцию данного состояния или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.
В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить, при необходимости, провести внутривенную инфузию раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение может быть продолжено.
Гиперкалиемия
При одновременном назначении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, лекарственных средств, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.) следует соблюдать осторожность и контролировать уровень калия в крови.
Стеноз почечной артерии
Следует с осторожностью применять Аксудропин® для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку у них может увеличиваться мочевина крови и креатинин сыворотки.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения препарата Аксудропин® у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Печеночная недостаточность
Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Аксудропин® пациентам с легкими или умеренными заболеваниями печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.
У пациентов со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью без признаков холестаза максимально рекомендуемая доза валсартана не должна превышать 80 мг.
Почечная недостаточность
У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы препарата не требуется (СКФ>30 мл/мин/1,73 м2). У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется мониторинг уровня калия и креатинина в крови.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку их ренин-ангиотензиновая система поражена первичным заболеванием.
Ангионевротический отек
Имеются сообщения об ангионевротическом отеке, включающем отек гортани и голосовой щели, приводящих к обструкции дыхательных путей и/или к отеку лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимающих валсартан. У некоторых из этих пациентов имеется указание в анамнезе на развитие ангионевротического отека на фоне применения других препаратов, в том числе к ингибиторам АКФ. Препарат Аксудропин® следует немедленно отменить у пациентов, у которых развивается ангионевротический отек, и не следует назначать препарат повторно.
Сердечная недостаточность / Постинфарктное состояние
Как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у восприимчивых лиц сообщалось об изменении функции почек. У пациентов с тяжелым нарушением сердечно-сосудистой функции, у которых функция почек зависит преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами АКФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать олигурию и/или прогрессирующую азотемию или в редких случаях острую почечную недостаточность и/или смерть. Сообщалось о похожих исходах на фоне применения валсартана. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или постинфарктным состоянием всегда должна включать оценку состояния почечной функции.
В длительном, плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) применение амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (ФК III и IV по NYHA) неишемического характера ассоциировалось с повышением частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверной разницы в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, должны использоваться с осторожностью у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, т.к. могут повысить риск развития сердечно-сосудистых событий и смертность.
Стеноз аорты и митрального клапана
Как и при применении других вазодилататоров, необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с выраженным аортальным или митральным стенозом не тяжелой степени.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотонии, гиперкалиемии и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АКФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.
Если терапия с двойной блокадой считается абсолютно необходимой, то она должна проводиться только под присмотром специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, электролитов и артериального давления. Ингибиторы АКФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Действие Аксудропина® изучалось только в группах пациентов с гипертензией.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Взаимодействия с другими препаратами, свойственные данной комбинации
Исследования взаимодействия между лекарственными средствами не проводились с Аксудропином® и другими лекарственными препаратами.
Что следует учитывать при одновременном применении
Другие антигипертензивные средства
Часто применяемые антигипертензивные средства (например, альфа-блокаторы, диуретики) и прочие лекарственные препараты, которые могут привести к развитию гипотензивных побочных эффектов (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усилить антигипертензивный эффект данной комбинации.
Взаимодействия, связанные с применением амлодипина
Одновременное применение не рекомендуется
Грейпфрут и грейпфрутовый сок
Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может увеличиваться, что приводит к увеличению эффекта снижения АД.
При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность
Ингибиторы CYP3A4
При одновременном применении амлодипина и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные фунгициды, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) возможно значительное повышение воздействия амлодипина. У пациентов пожилого возраста эти изменения фармакокинетики имеют более выраженное клиническое значение. Так, необходимо медицинское наблюдение и коррекция дозы.
Индукторы СYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифамицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный)
При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 возможно изменение концентрации амлодипина в плазме крови. Так, во время и после одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, рифампицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный) необходимо контролировать АД и регулировать дозу препарата.
Симвастатин
Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77% по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин, рекомендуется применять симвастатин в дозе не более 20 мг/сут.
Дантролен (в/в введение)
Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БКК, в т.ч. амлодипина, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.
Что следует учитывать при одновременном применении
Другие средства
В ходе исследований клинического взаимодействия амлодипин не оказывал воздействия на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Взаимодействия, связанные с применением валсартана
Одновременное применение не рекомендуется
Литий
Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента или антагонистов рецептора ангиотензина II, включая валсартан. Так, рекомендуется проводить мониторинг уровня лития в сыворотке крови. При одновременном применении диуретиков и препарата Аксудропин® риск токсического действия лития может возрастать.
Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие вещества, которые могут увеличить содержание калия в сыворотке крови
При необходимости одновременного применения валсартана с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.
При одновременном применении необходимо соблюдать осторожность
НПВС, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и другие неселективные НПВС
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Также вероятно увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. В начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушение водно-электролитного баланса.
Ингибиторы транспортера захвата (рифампицин, циклоспорин) или транспортера оттока (ритонавир)
При одновременном назначении ингибиторов транспортера захвата (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличиться системное воздействие валсартана.
Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АКФ или алискирена
Согласно результатам клинических исследований, двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АКФ или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с использованием препаратов, влияющих на РААС, в режиме монотерапии.
Иная
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, ГХТЗ, амлодипином, глибенкламидом.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Дети
Безопасность и эффективность Аксудропина® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Требуется соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата у лиц пожилого возраста (65 лет и старше). При переводе удовлетворяющих критериям пожилых пациентов с гипертензией на амлодипин или Аксудропин® необходимо использовать самую низкую допустимую дозу амлодипина в режиме монотерапии или компонента амлодипина, соответственно.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Аксудропин® противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Аксудропин® пациентам с заболеваниями печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. У пациентов со слабо или умеренно выраженной печеночной недостаточностью без признаков холестаза максимально рекомендуемая доза валсартана не должна превышать 80 мг. Рекомендации по дозировке амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести отсутствуют. При переводе удовлетворяющих критериям пациентов с гипертензией и нарушением функции печени на амлодипин или Аксудропин® необходимо использовать самую низкую допустимую дозу амлодипина в режиме монотерапии или компонента амлодипина, соответственно.
Пациенты с почечной недостаточностью
Клинические данные у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют. У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется мониторинг уровня калия и креатинина в крови.
Во время беременности и лактации
Амлодипин
Безопасность и эффективность амлодипина при беременности не была установлена. Применение во время беременности рекомендуется только если отсутствует более безопасный альтернативный препарат и, если само заболевание несет больший риск для матери и эмбриона.
Амлодипин выделяется с грудным молоком человека. Процент материнской дозы, полученной младенцем, варьирует в пределах 3–7%, максимум 15%. Воздействие амлодипина на младенцев неизвестно. Информация по использованию препарата Аксудропин® в период грудного вскармливания отсутствует. Так, в период грудного вскармливания рекомендуется применять не Аксудропин®, а альтернативные средства терапии с лучшими профилями безопасности, особенно в период вскармливания новорожденного или недоношенного младенца.
Валсартан
Не рекомендуется применять антагонисты рецепторов ангиотензина II во время первого триместра беременности. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано во время второго и третьего триместров беременности.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ в течение первого триместра беременности не были окончательными; однако небольшое повышение риска нельзя исключать. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных о риске при применении ингибиторов рецепторов ангиотензина II, подобные риски могут существовать для этого класса препаратов. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию АРАII, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. При наступлении беременности лечение AРАII следует немедленно прекратить, и, при необходимости, должна быть начата альтернативная терапия.
Воздействие AРАII в течение второго и третьего триместров, как известно, вызывает фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
При применении AРАII со второго триместра беременности, рекомендуется выполнение УЗИ и проверка функции почек и черепа.
Младенцы, матери которых принимали AРАII, должны наблюдаться на предмет гипотонии.
Фертильность
Клинические исследования оценки воздействия на фертильность на фоне применения препарата Аксудропин® не проводились.
Амлодипин
У некоторых пациентов, которые получали блокаторы кальциевых каналов, наблюдались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
При управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или слабости у пациентов, принимавших препарат Аксудропин®.
Амлодипин оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Если пациенты при применении амлодипина испытывают головокружение, головная боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Аксудропин®5 мг/80 мг может применяться у пациентов, АД которых не удается должным образом контролировать с помощью 5 мг амлодипина или 80 мг валсартана в режиме монотерапии.
Аксудропин® 5 мг/160 мг может применяться у пациентов, АД которых не удается должным образом контролировать с помощью 5 мг амлодипина или 160 мг валсартана в режиме монотерапии.
Аксудропин® 10 мг/160 мг может применяться у пациентов, АД которых не удается должным образом контролировать с помощью 10 мг амлодипина или 160 мг валсартана в режиме монотерапии либо с помощью препарата Аксудропин® в дозе 5 мг/160 мг.
Индивидуальное титрование дозы каждого из двух компонентов (например, амлодипин и валсартан) рекомендуется перед переходом на комбинацию фиксированной дозы. При клиническом соответствии, может быть рассмотрен прямой переход от монотерапии к фиксированной комбинации.
Для удобства, пациенты, получающие терапию амлодипином и валсартаном в отдельных таблетках/капсулах, могут быть переведены на терапию препаратом Аксудропин®, содержащим те же дозы активных компонентов.
Метод и путь введения
Перорально
Рекомендуется запивать Аксудропин® небольшим количеством воды.
Частота применения с указанием времени приема
Рекомендуемая доза препарата Аксудропин® - одна таблетка в сутки.
Лекарственный препарат Аксудропин® можно принимать с пищей или натощак.
Для начальной терапии обычная стартовая доза составляет 5 мг/80 мг 1 раз в день. Дозировка может быть увеличена через 1–2 недели до максимальной дозы 10 мг/320 мг 1 раз в день по мере необходимости контроля артериального давления. Аксудропин® не рекомендуется в качестве начальной терапии у пациентов с дефицитом объема циркулирующей крови.
Максимальная суточная доза амлодипина и валсартана составляет 10 мг/320 мг соответственно.
Для удобства пациенты, получающие валсартан и амлодипин в отдельных таблетках, могут быть переведены на Аксудропин®, содержащий эти компоненты в тех же дозах.
Длительность лечения
Определяется лечащим врачом
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы
Данные о случаях передозировки для Аксудропин® отсутствуют. При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.
Редко сообщалось о развитии некардиогенного отека легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отека легких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.
Лечение
Если препарат был принят недавно, рвота или промывание желудка могут быть эффективными. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в срок до двух часов после приема амплодипина сопровождалось выраженным снижением абсорбции амлодипина. В случае возникновения выраженного снижения АД на фоне передозировки Аксудропин® больного следует уложить, приподняв ноги, и принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объема циркулирующей крови (ОЦК) и количества выделяемой мочи. Для поддержания нормального тонуса сосудов при отсутствии противопоказаний возможно применение вазопрессорных препаратов. Возможно введение глюконата кальция внутривенно для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.
Эффективность гемодиализа для удаления валсартана и амлодипина сомнительна.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если вы забыли принять это лекарство, примите его, как только вспомните. Затем примите следующую дозу в обычное время. Однако, если пришло время принять следующую дозу, пропустите пропущенную дозу. Не принимайте двойную дозу.
Указание на наличие риска симптомов отмены
Прекращение лечения может ухудшить ваше заболевание. Не прекращайте прием лекарства самостоятельно, не проконсультировавшись с врачом.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Часто
- назофарингит
- грипп
- гипокалиемия
- головокружение*
- головная боль**
- сонливость*
- ощущение сердцебиения*
- приливы*
- дискомфорт в животе, боль в эпигастрии*
- тошнота*
- припухлость голеностопного сустава*
- астения
- утомление**
- отек лица
- гиперемия*, приливы*
- эдема**
- периферический отек
- отек мягких тканей
Нечасто
- анорексия
- гиперкальциемия
- гиперлипидемия
- гиперурикемия
- гипонатриемия
- депрессия*
- бессонница/расстройства сна*
- перепады настроения*
- нарушение координации
- головокружение
- постуральное головокружение
- дисгевзия*
- парестезия**
- сонливость
- обморок*
- тремор*
- гипестезия*
- нарушение зрения*
- снижение остроты зрения**
- звон в ушах*
- вертиго****
- ощущение сердцебиения
- тахикардия
- гипотензия*
- ортостатическая гипотензия
- кашель****
- одышка*
- боль в фаринголарингеальной области
- ринит*
- дискомфорт в животе, боль в эпигастрии****
- изменение ритма дефекации*
- запор, диарея**, сухость во рту**, диспепсия*
- тошнота, рвота*
- алопеция*
- эритема
- экзантема*, гипергидроз*, реакция фоточувствительности*, зуд*, пурпура*, сыпь*, изменение цвета кожи*
- артралгия**, боль в спине**, припухлость сустава, мышечные судороги*, миалгия*
- расстройство мочеиспускания*, ноктурия*, полиакиурия*
- импотенция*
- гинекомастия*
- астения*, дискомфорт*, недомогание*
- утомление***
- боль в груди, не связанная с сердцем*
- боль*
- увеличение веса*
- уменьшение веса*
Редко
- гиперчувствительность
- тревога
- спутанность сознания*
- нарушение зрения
- звон в ушах
- обморок
- гипотензия*
- экзантема
- гипергидроз
- зуд
- мышечные судороги
- ощущение тяжести
- полиакиурия, полиурия
- эректильная дисфункция
Очень редко
- лейкопения*
- тромбоцитопения, иногда с пурпурой*
- гиперчувствительность*
- гипергликемия*
- гипертония*
- периферическая нейропатия, нейропатия*
- аритмии* (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда*
- васкулит*
- кашель*
- гастрит*, гиперплазия десен*, панкреатит*,
- аномальные значения печеночных проб, включая повышение уровня билирубина в крови*1
- гепатит*, внутрипеченочный холестаз*, желтуха*
- ангионевротический отек*
- мультиформная эритема*
- крапивница и другие формы сыпи*, эксфолиативный дерматит*, синдром Стивенса-Джонсона*, отек Квинке*
Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
- снижение уровня гемоглобина и гематокрита***, нейтропения***, тромбоцитопения, иногда с пурпурой***
- гиперчувствительность***
- экстрапирамидные симптомы*
- васкулит***
- аномальные значения печеночных проб, включая повышение уровня билирубина в крови***
- ангионевротический отек***, буллезный дерматит***
- зуд***, сыпь***, токсический эпидермальный некролиз*
- миалгия***
- повышенный уровень креатинина в крови***, острая почечная недостаточность и нарушение функции почек***
- увеличение уровня калия в крови***
* - при применении амлодипина
** - при применении Аксудропина, амлодипина
*** - при применении валсартана
**** - при применении Аксудропина, валсартана
1 - в основном связано с холестазом.
СРОК ХРАНЕНИЯ
3 года
Не применять по истечении срока годности!
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30 °С, в защищенном от влаги месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Новартис Фарма С.п.А., Италия
Телефон: + 386 1 580 21 11
E-mail: info.sandoz@sandoz.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Товарищество с ограниченной ответственностью «Сандоз Казахстан»
Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, ул. Курмангазы 95
Телефон: +7(727) 258 24 47
e-mail: complaint.eaeu@sandoz.com (для претензий по качеству)