Флузамед 150мг №1 капс

СОСТАВ

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазол 150 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 125.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия лаурилсульфат 1.7 мг,

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), бриллиантовый голубой FCF (Е 133), кармоизин (Е 122).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02АС01

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол - активное вещество препарата является триазольным противогрибковым средством. Его основной способ действия заключается в ингибировании опосредованного цитохромом P-450 деметилирования грибкового 14 альфа-ланостерола, являющегося важным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и может являться ответственным за противогрибковое действие флуконазола. Было показано, что флуконазол является в большей степени селективным в отношении ферментов цитохрома P-450 грибков, чем в отношении различных систем ферментов цитохрома P-450 млекопитающих.

Флуконазол 50 мг в сутки, применяемый до 28 дней, не влиял на концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрации стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол от 200 мг до 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого эффекта на уровни эндогенных стероидов или на АКТГ-стимулированный ответ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследования взаимодействия с антипирином показывают, что однократные или многократные дозы флуконазола 50 мг не влияют на его метаболизм.

Чувствительность in vitro:

In vitro флуконазол проявляет противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет пониженную восприимчивость к флуконазолу, а штаммы C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность in vitro против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, и против эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

В исследованиях на животных наблюдается корреляция между значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью против экспериментальных микозов, вызванных микроорганизмами видов Candida. В клинических исследованиях наблюдается линейное соотношение почти 1:1 между значением AUC и дозой флуконазола. Также имеется прямое, хотя и несовершенное, отношение между AUC или дозой и успешным клиническим ответом на лечение при кандидозе ротовой полости, и в меньшей степени - при кандидемии. Аналогичным образом, излечение менее вероятно при инфекциях, вызванных штаммами с более высокими значениями МИК флуконазола.

Механизмы резистентности

Микроорганизмы видов Candida развили ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Штаммы грибов, развивших один или более механизмов резистентности, требуют высокой МИК флуконазола, что негативно влияет на эффективность in vivo и при клиническом применении.

Сообщалось о суперинфекции штаммами Candida, отличными от C. albicans, которые часто проявляют сниженную восприимчивость (C. glabrata) или устойчивость к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Пограничные значения (согласно EUCAST)

На основании анализов фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности in vitro и клинического ответа EUCAST-AFST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности – Подкомитет по тестированию противогрибковой чувствительности) определил пограничные значения для флуконазола в отношении видов Candida (Обоснование применения флуконазола EUCAST (2007)-версия 2). Значения были разделены на невидоспецифические пограничные значения, которые были установлены преимущественно на основании ФК/ФД данных и не зависят от распределения МИК для конкретных видов, и видоспецифические пограничные значения для видов, которые часто вызывают инфекции у людей.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики флуконазола являются сходными при его применении внутривенно или перорально.

Абсорбция

После перорального применения флуконазол хорошо абсорбируется, и уровни в плазме (и системная биодоступность) составляют более 90% от уровней, достигаемых после внутривенного применения. Пероральная абсорбция не изменяется при одновременном приеме пищи. Максимальные концентрации в плазме при приеме натощак достигались через 0,5-1,5 часа после приема дозы. Концентрации в плазме пропорциональны дозе. Уровень равновесной концентрации в 90% достигается к 4-5 дню при приеме препарата 1 раз в сутки.

Применение нагрузочной дозы (в день 1), равной двукратной обычной суточной дозе, позволяет достигнуть плазматических уровней, близких к 90% уровням равновесной концентрации, ко дню 2.

Распределение

Кажущийся объем распределения приблизительно равен общему объему воды в организме. Степень связывания с белками плазмы низкая (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте являются сходными с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровни флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от соответствующих уровней в плазме.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие концентрации в сыворотке крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе и дерме и в поте эккриновых желез. Флуконазол накапливается в роговом слое. При дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация сохранялась на уровне 5,8 мкг/г. При дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое в день 7 составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после второй дозы – 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; флуконазол обнаруживался в измеримых концентрациях в образцах ногтей через 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в небольшой степени. Лишь 11% от радиоактивной дозы выводится в измененной форме с мочой. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы составляет около 30 часов. Основной путь выведения – через почки, при этом около 80% от принятой дозы обнаруживается в моче в виде неизмененного лекарственного препарата. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Долгий период полувыведения из плазмы является основанием принимать флуконазол однократно для терапии вагинального кандидоза и 1 раз в сутки или 1 раз в неделю для лечения других заболеваний.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивался с 30 до 98 часов. Следовательно, требуется снижение дозы. Флуконазол выводится при гемодиализе и в меньшей степени – при перитонеальном диализе. После трехчасового сеанса гемодиализа около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика при лактации

Фармакокинетическое исследование у десяти кормящих женщин, которые временно или окончательно прекратили грудное вскармливание своих младенцев, оценивало концентрации флуконазола в плазме и грудном молоке в течение 48 часов после однократной дозы 150 мг. Флуконазол обнаруживался в грудном молоке при средней концентрации около 98% от концентраций в плазме крови матерей. Средняя максимальная концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л через 5,2 часа после приема дозы. Оцениваемая суточная доза, получаемая младенцем из грудного молока (при среднем потреблении молока 150 мл/кг в сутки), на основании средней максимальной концентрации вещества в молоке, составляет 0,39 мг/кг в сутки, что равняется приблизительно 40% от рекомендованной дозы для новорожденных (возраст менее 2 недель) или 13% от рекомендованной дозы для младенцев при кандидозе слизистых оболочек.

Фармакокинетика у детей

Оценивались фармакокинетические данные, полученные для 113 детей в 5 исследованиях: в 2 исследованиях с однократным приемом препарата, в 2 исследованиях с многократным приемом препарата и в одном исследовании с участием недоношенных новорожденных. Данные, полученные в одном исследовании, не могли быть интерпретированы из-за изменений способа приема препарата во время исследования.

После применения флуконазола 2-8 мг/кг у детей в возрасте от 9 месяцев до 15 лет было получено значение AUC около 38 мкг·ч/мл на единицу дозы 1 мг/кг. Средний период полувыведения флуконазола из плазмы составлял от 15 до 18 часов, а объем распределения составлял около 880 мл/кг после многократного приема. После однократного приема наблюдался более продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы, составлявший около 24 часов. Это сравнимо с периодом полувыведения флуконазола из плазмы после однократного внутривенного применения 3 мг/кг у детей в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола у новорожденных ограничен фармакокинетическими исследованиями у 12 недоношенных новорожденных со сроком гестации около 28 недель. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), а средняя масса тела при рождении – 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). У 7 пациентов протокол был полностью выполнен; флуконазол вводился внутривенно в дозировке 6 мг/кг каждые 72 часа до введения максимум 5 доз препарата. Средний период полувыведения (часы) составлял 74 (диапазон 44-185) в день 1, после чего он со временем снижался до среднего значения 53 (диапазон 30-131) в день 7 и 47 (диапазон 27-68) в день 13. Площадь под фармакокинетической кривой (мкг∙ч/мл) составляла 271 (диапазон 173-385) в день 1 и повышалась, достигая среднего значения 490 (диапазон 292-734) в день 7, затем снижалась, составляя в среднем 360 (диапазон 167-566) в день 13. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (диапазон 1070-1470) в день 1 и со временем повышался до средних значений в 1184 (диапазон 510-2130) в день 7 и 1328 (диапазон 1040-1680) в день 13.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Фармакокинетическое исследование было проведено у 22 пациентов в возрасте 65 лет или старше, получавших однократно внутрь флуконазол 50 мг. Десять из этих пациентов одновременно принимали диуретики. Значение Cmax составляло 1,54 мкг/мл и обнаруживалось через 1,3 часа после приема дозы. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний терминальный период полувыведения – 46,2 часа. Эти значения фармакокинетических параметров выше, чем аналогичные значения, установленные у здоровых молодых добровольцев мужского пола. Одновременное применение диуретиков существенно не изменяло AUC или Cmax. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процентное значение количества лекарственного препарата, обнаруженного в неизмененной форме в моче (0-24 часа, 22%), и оцениваемое значение почечного клиренса флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов были в целом ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменение фармакокинетики флуконазола у пожилых пациентов связано со снижением характеристик функции почек в этой группе.

ПОКАЗАНИЯ

Флузамед показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

- криптококкового менингита;

- кокцидиоидомикоза;

- инвазивного кандидоза;

- кандидоза слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурию и хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

- хронического атрофического кандидоза полости рта (связанного с ношением зубных протезов) при недостаточности соблюдения гигиены зубов или местного лечения;

- вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местное лечение является неподходящим;

- кандидозного баланита, когда местное лечение является неподходящим;

- дерматомикозов, включая дерматофитию стоп, гладкой кожи, промежности, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, при показаниях к системному лечению;

- дерматомикоза ногтей (онихомикоза), когда назначение других лекарственных средств является неприемлемым.

Флузамед показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

- рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;

- рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск рецидива;

- для снижения частоты возникновения рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);

- кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (таких как пациенты со злокачественными гематологическими заболеваниями, подвергающиеся химиотерапии, или пациенты, прошедшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

У доношенных новорожденных, младенцев, детей младшего и среднего возраста, подростков (от 0 до 17 лет):

Флузамед применяется для лечения кандидоза слизистых оболочек (ротоглотки, пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом. Флузамед может использоваться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Лечение может быть начато до получения результатов культуральных и иных лабораторных исследований. После получения результатов следует скорректировать антиинфекционную терапию соответствующим образом.

Следует учитывать информацию официальных руководств по надлежащему применению противогрибковых средств.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-      гиперчувствительность к активному веществу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;

-      одновременное применение терфенадина противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг в день или выше, что было установлено на основании исследования взаимодействия многократных доз флуконазола и терфенадина;

-      одновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин, противопоказано для пациентов, принимающих флуконазол;

-      детский возраст до 6 лет.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед приемом препарата Флузамед, если у вас когда-либо развилась сильная кожная сыпь или шелушение кожи, волдыри и/или язвы во рту после приема флуконазола.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано:

Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В контролируемом исследовании одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc.

Терфенадин: в связи с возникновением серьезных сердечных аритмий вследствие удлинения интервала QTc одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в день или выше при лечении терфенадином противопоказано. Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под наблюдением врача.

Астемизол: одновременное применение снижает клиренс астемизола. Повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пимозид: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Хинидин: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях – возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Эритромицин: одновременное применение потенциально повышает риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.

Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано:

Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности.

Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью:

Амиодарон: одновременное применение может удлинять интервал QT. Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг).

Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз:

Действие других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин: одновременное применение приводило к 25% снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и 20% сокращению периода полувыведения флуконазола. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение многократных доз гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, принимающими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.

Действие флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изоферментов 2C9 и 3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других веществ, метаболизирующихся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, применяемых одновременно с флуконазолом. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов. По причине длительного периода полувыведения флуконазола его фермент-ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии.

Альфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением альфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC10 альфентанила, вероятно, из-за ингибирования СYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождающиеся увеличением протромбинового времени, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось увеличение протромбинового времени до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP2C9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени. Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в сутки, применяемый одновременно с триазоламом 0,25 мг перорально, увеличивал AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама. Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения Сmaх и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или посредством CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности. Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (M1) – в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в день рекомендовано для пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; одновременное применение такой комбинации не рекомендуется. Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день.

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение АUC циклоспорина в 1,8 раза. Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследования in vivo или in vitro не проводились, флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP3A4 и P-гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP3A4. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может требоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС): значения максимальной концентрации (Cmax) и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом значения Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+) – ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном.

Флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВС, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, проходящие долгосрочное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению значения AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин. При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида) из сыворотки крови у здоровых добровольцев. Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови. Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола. При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение.

Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP3A4 и сильное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазолом). По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.

Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял all-транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) восемью здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устранило бы подобный эффект, не было установлено. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128% после комбинированного лечения с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина.

Азитромицин: открытое рандомизированное трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев оценивало эффект однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также эффекты флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено.

Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Трихофития волосистой части головы

Флуконазол изучался при лечении трихофитии волосистой части головы у детей. Было показано, что эффективность флуконазола не превосходит эффективность гризеофульвина и составляет менее 20%. По этой причине не следует применять флуконазол для лечения трихофитии волосистой части головы.

Криптококкоз

Данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других органов (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.

Кандидоз

Исследования показали превалирование инфекций штаммов Candida над отличными от C. albicans. Они часто проявляют устойчивость (например, C. krusei и C. auris) или пониженную восприимчивость к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии, при неэффективном лечении флуконазолом. Врачам рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Глубокие эндемические микозы

Данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, лимфокожный споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно, поэтому рекомендации по дозированию препарата при лечении таких заболеваний отсутствуют.

Мочевыделительная система

Флузамед следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Недостаточность надпочечников

Было показано, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; в редких случаях это также наблюдалось при применении флуконазола. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным применением преднизона, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Гепатобилиарная система

В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием серьезных токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. При возникновении гепатотоксичности, связанной с флуконазолом, не наблюдалось явной взаимосвязи с общей суточной дозой, продолжительностью лечения, полом и возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно являлось обратимым при отмене лечения.

Пациенты с отклонениями функциональных проб печени при лечении флуконазолом должны наблюдаться с целью выявления признаков более серьезного поражения печени.

Необходимо информировать пациентов о симптомах, указывающих на серьезные нарушения со стороны печени (сильная астения, анорексия, устойчивая тошнота, рвота и желтуха). Прием флуконазола в указанных случаях следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, вызывали удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов по выпрямляющим калиевым каналам (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (такими как амиодарон) может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P450 (CYP) 3A4. При пострегистрационном наблюдении отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, принимающих флуконазол. Данные случаи регистрировались у тяжелобольных пациентов со множественными сопутствующими факторами риска, такими как заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могут способствовать возникновению данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и тахикардии типа «пируэт».

Флузамед следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития аритмии. Одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми ферментом цитохрома P450 (CYP) 3A4, противопоказано.

Галофантрин удлиняет интервал QTc при рекомендованных терапевтических дозах и является субстратом CYP3A4. По этой причине одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано.

Дерматологические реакции

В редких случаях во время лечения флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом в большей степени предрасположены к развитию тяжелых кожных реакций. При возникновении сыпи, которая может быть связана с применением флуконазола, у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией, следует прекратить применение препарата. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями возникает сыпь, необходимо тщательно наблюдать за его состоянием, а при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы, отменить флуконазол.

При применении флуконазола сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Остановите прием препарата Флуконазол и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили широко распространённую сыпь, высокую температуру тела и увеличенные лимфатические узлы (синдром DRESS или синдром лекарственной гиперчувствительности).

Гиперчувствительность

В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии.

Цитохром P450

Флуконазол является умеренным ингибитором CYP2С9 и CYP3A4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, получающих флуконазол и одновременно принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в день и терфенадина.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат содержит краситель кармоизин, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по существу «не содержит натрий».

Во время беременности или лактации

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением лечения потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигаются концентрации, сходные с концентрациями в плазме. Грудное вскармливание может продолжаться после однократной стандартной дозы флуконазола 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного применения или приема высоких доз флуконазола. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует рассматривать одновременно с клинической необходимостью применения препарата для матери и всеми потенциальными неблагоприятными эффектами препарата или основного заболевания матери в отношении грудного ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии флуконазола на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности возникновения головокружения или судорог во время применения Флузамеда и необходимости воздерживаться от вождения автотранспорта и управления механизмами при возникновении подобных симптомов.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования

Доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих многократного приема доз, необходимо продолжать до тех пор, пока клинические параметры или лабораторные тесты не укажут на подавление активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции.

Взрослые:

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИДом после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.

Вагинальный кандидоз: 150 мг однократно внутрь.

Профилактика рецидивов вагинального кандидоза: 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

Баланит, вызванный Candida: 150 мг однократно внутрь.

Инфекции кожи (включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозные инфекциии): 150 мг 1 раз в неделю, курс лечения - 2-4 недель, при микозе стоп - до 6 недель.

Онихомикозы: 150 мг 1 раз в неделю. Курс лечения продолжается до полного замещения пораженного ногтя здоровым. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно.

Особые группы

Пожилые пациенты

Дозу следует корректировать исходя из состояния функции почек.

Нарушение функции почек

Флуконазол преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде. При терапии разовыми дозами не требуется коррекции доз. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек, при необходимости многократного применения флуконазола, следует применять начальную дозу 50-400 мг на основании рекомендованной суточной дозы для данного показания. После чего суточная доза (согласно показанию) устанавливается в соответствии со следующей таблицей:

Пациенты, находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% от рекомендованной дозы после каждого гемодиализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны получать сниженную дозу, в соответствии с клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени

Данные о пациентах с нарушением функции печени ограничены, поэтому применять флуконазол у пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью.

Дети

Нельзя превышать максимальную дозу 400 мг у детей.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического ответа и результатов микологических исследований. Флузамед применяется в однократных суточных дозах.

Дозировку для детей с нарушением функции почек см. в разделе «Нарушение функции почек». Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью (информацию о доношенных новорожденных младенцах, у которых часто наблюдается почечная незрелость, см. ниже).

Младенцы, дети младшего и среднего возраста (от 28 дней до 11 лет)

Подростки (от 12 до 17 лет)

Оптимальная доза для пациентов (взрослых и детей) определятся врачом в зависимости от массы тела и полового развития пациента. Клинические данные показывают, что клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Применение доз 100 мг, 200 мг и 400 мг у взрослых и 3 мг/кг, 6 мг/кг и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сходного системного воздействия.

Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (от 12 до 17 лет) следует применять ту же дозировку, что и для взрослых.

Доношенные новорожденные младенцы (от 0 до 27 дней)

Скорость выведения флуконазола у новорожденных является более медленной. Для обоснования режима приема у новорожденных имеются данные нескольких фармакокинетических исследований.

Метод и путь введения

Капсулы принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. При переходе с внутривенного на пероральное применение или наоборот не требуется изменения суточной дозы.

Флуконазол можно применять перорально (капсулы и порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) или внутривенно (раствор для инфузий). Способ применения зависит от клинического состояния пациента.

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела пациента и дозой. Капсулы не предназначены для применения у младенцев и детей. Существуют жидкие пероральные формы флуконазола, более подходящие для применения в этой группе пациентов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Сообщалось о случаях передозировки флуконазола, сопровождающихся галлюцинациями и параноидальным поведением.

В случае передозировки может быть достаточно проведения симптоматического лечения. В качестве первой помощи - промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез, вероятно, способен увеличивать скорость выведения. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровни вещества в плазме крови приблизительно на 50%.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Наиболее часто сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови и сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия

 редко – агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

редко – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – снижение аппетита

редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения психики:

нечасто – сонливость, бессонница.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль

нечасто – судороги, парестезии, головокружение, извращение вкуса

редко – тремор.

Со стороны органа слуха и равновесия:

нечасто – вертиго.

Со стороны сердца:

редко – желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – боли в животе, рвота, диарея, тошнота

нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто – повышение уровней АЛТ, повышение уровней АСТ, повышение уровней ЩФ в крови

нечасто – холестаз, желтуха), повышение уровня билирубина

редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – сыпь

нечасто – токсидермия (включая стойкую лекарственную эритему), крапивница), зуд, усиленное потоотделение

редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острые генерализованные экзантематозно-пустулезные высыпания, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция

частота неизвестна – лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

нечасто – миалгия.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом введения:

нечасто – утомление, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Характер и частота возникновения нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей, зарегистрированных в клинических исследованиях у детей, кроме применения по показанию генитального кандидоза, являются сходными с параметрами, наблюдавшимися у взрослых.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

«Е.И.П.И.Ко.»

Тенс ов Рамадан Сити, Первая промышленная зона В1, а/я 149 Тенс, Египет.

Тел: +205 544 9 9199, электронная почта: eipico@eipico.com.eg

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей на территории Республики Казахстан

ТОО «РИН Фарм», Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Суюнбая 222 б

Тел: 8 727 252 90 90, электронная почта: rin_pharma@mail.ru