Форсига 10мг №28 табл

СОСТАВ

активное вещество - дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, эквивалентно 10 мг дапаглифлозина,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай® II жёлтый 85F92582 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль 3350, тальк, оксид железа жёлтый (Е 172)), вода очищенная. 

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Ингибитор натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа. Дапаглифлозин

Код АТХ A10BK01

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин - мощный (константа ингибирования (Ki) 0.55 нМ), селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Ингибирование SGLT2 дапаглифлозином снижает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с одновременным снижением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин повышает уровень доставки натрия в дистальные канальцы, что повышает уровень обратной тубуло-клубочковой связи и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к снижению перегрузки ОЦК, снижению артериального давления, пред- и постнагрузки, что может оказывать положительное влияние на ремоделирование сердца и диастолическую функцию, сохранение функции почек.

Преимущества дапаглифлозина в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему зависят не только от гипогликемического эффекта и не ограничиваются пациентами с диабетом, что продемонстрировано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD. К другим эффектам также относится повышение гематокрита и снижение массы тела.

Дапаглифлозин улучшает показатели глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды за счет снижения ее реабсорбции в почечных канальцах, приводящей к экскреции глюкозы в моче. Экскреция глюкозы наблюдается после первой дозы препарата и продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выведенной почками через этот механизм, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, гипогликемический эффект дапаглифлозина для лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выражен незначительно. Дапаглифлозин не нарушает нормальную выработку эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и чувствительности к действию инсулина. В клинических исследованиях с применением дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

SGLT2 селективно экспрессируется в почках. Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

После приема дапаглифлозина здоровыми пациентами и пациентами с сахарным диабетом 2-го типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2-го типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сутки). У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сутки, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сутки. Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась устойчивым снижением концентрации мочевой кислоты в плазме крови. На 24 неделе снижение концентраций мочевой кислоты в сыворотке колебалось в пределах -48.3 и -18.3 микромоль/л (от -0.87 до -0.33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2-го типа

Неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2-го типа является как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистых и почечных осложнений и смертности.

Было проведено 14 двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа для оценки гликемической эффективности и безопасности препарата Форсига; 4737 субъектов в этих исследованиях получали дапаглифлозин. Период лечения в двенадцати исследованиях составлял 24 недели, 8 исследований включали продлённые фазы продолжительностью от 24 до 80 недель (общей продолжительностью исследования 104 недели), в одном исследовании был 28-недельный период лечения и в одном исследовании был 52-недельный период с длительными продлёнными фазами по 52 и 104 недель (общая продолжительность исследования 208 недель). Средняя длительность диабета колебалась от 1.4 до 16.9 лет. У 50% пациентов наблюдалось нарушение функции почек лёгкой степени тяжести и у 11% нарушение функции почек средней степени тяжести. 51% пациентов были мужчинами, 84% были европеоидами, 8% были азиатами, 4% были афроамериканцами и 4% были других рас. 81% пациентов имели индекс массы тела (ИМТ) ≥27. Более того, были проведены два 12-недельных, плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и гипертензией.

Было проведено исследование сердечно-сосудистых исходов (DECLARE) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в сравнении с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с или без установленного сердечно-сосудистого заболевания для оценки эффекта на сердечно-сосудистые и почечные явления.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 2 недели (с дополнительным периодом) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форсига у пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа. Прием дапаглифлозина один раз в сутки приводил к статистически значимому (p<0.0001) снижению уровня HbA1c по сравнению с плацебо.

В дополнительный период исследования снижение уровня HbA1c сохранялось до 102-й недели (среднее изменение, скорректированное относительно исходного уровня, составило −0.61 и −0.17% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно).

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования для получения доказательств не меньшей эффективности (с дополнительными периодами длительностью 52 и 104 недели) Форсига оценивалась в качестве дополнения к терапии метформином в сравнении с терапией метформином с производными сульфонилмочевины (глипизидом) у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c >6.5% и ≤10%). Полученные результаты свидетельствовали о сходном среднем снижении значения HbA1c через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с глипизидом, что подтвердило не меньшую эффективность исследуемого препарата. Через 104 недели скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило −0.32% для дапаглифлозина и −0.14% для глипизида. Через 208 недель скорректированное среднее изменение HbA1c относительно исходного уровня составило −0.10% для дапаглифлозина и 0.20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3.5%; 4.3% и 5.0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40.8%; 47.0% и 50.0% соответственно). Доля пациентов, продолжавших принимать участие в исследовании, при оценке через 104 и 208 недель составляла 56.2% и 39.7% для группы лечения дапаглифлозином и 50.0 % и 34.6% для группы лечения глипизидом.  

Снижение уровня HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях комбинированных режимов лечения (глимепирид и инсулин) и в последующем, о чем свидетельствуют данные к 48-й неделе (для глимепирида) и данные к 104-й неделе (для инсулина). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без него) скорректированное среднее значение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло −0.30% и 0.38 % соответственно. В исследовании с добавлением дапаглифлозина к метформину снижение уровня HbA1c сохранялось вплоть до 102 недели (скорректированное среднее значение от исходного уровня −0.78% и 0.02% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных гипогликемических лекарственных средств или без них) скорректированное среднее значение от исходного уровня HbA1c составило −0.7% и −0.06 % для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составила в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее повышение дозы составило 10.5 и 18.3 МЕ/сут. относительно исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут.) через 48 и 104 недель соответственно. Доля пациентов, продолжавших участие в исследовании через 104 недели, составляла 72.4 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54.8% в группе плацебо.

Комбинация с метформином у пациентов, не получавших медикаментозного лечения

В двух активно-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели по оценке эффективности и безопасности применения дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином у пациентов, ранее не получавших лечение, в сравнении с монотерапией участвовали в общей сложности 1 236 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c ≥7,5% и ≤12%), ранее не получавшие лечение.

Применение дапаглифлозина 10 мг в комбинации с метформином (до 2 000 мг в сутки) обеспечивало статистически значимое улучшение по показателю HbA1c в сравнении с терапией отдельными компонентами и приводило с большему снижению уровня ГПН (уровня глюкозы в плазме крови натощак, в сравнении с терапией отдельными компонентами) и массы тела (в сравнении с метформином).

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В двойном слепом активно-контролируемом исследовании продолжительностью 28 недель сравнивали применение комбинации дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением (агонист рецептора ГПП-1) с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением у пациентов с недостаточным гликемическим контролем, получавших только метформин (HbA1c ≥8% и ≤12%). Во всех группах лечения отмечено снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным уровнем. В группе комбинированной терапии дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом с пролонгированным высвобождением показано более существенное снижение HbA1c относительно исходного уровня в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением.

Таблица. Результаты исследования продолжительностью 28 недель по применению дапаглифлозина и эксенатида с пролонгированным высвобождением в сравнении с монотерапией дапаглифлозином и монотерапией эксенатидом с пролонгированным высвобождением в комбинации с метформином (пациенты с назначенным лечением)

1 р/сут – один раз в сутки, 1 р/нед – один раз в неделю, N – число пациентов, ДИ – доверительный интервал.

aСкорректированные среднеквадратичные значения (СКЗ) и различия между группами лечения относительно изменения от исходных значений на 28 неделе моделируются с применением смешанной модели повторных измерений (MMRM), включающей лечение, регион, исходный уровень HbA1c (<9.0% или ≥9.0%), неделю и изменение лечения по неделям в качестве фиксированных факторов, а также исходное значение в качестве ковариаты.

*p<0.001, **p<0.01.

Все значения p являются скорректированными значениями p для множественных сравнений.

В анализ не включались измерения после экстренной терапии и после преждевременного прекращения применения исследуемого лекарственного препарата.

Уровень глюкозы в плазме крови натощак

Лечение дапаглифлозином 10 мг в виде монотерапии или в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обуславливал статистически значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (от -1.90 до -1,20 ммоль/л [от -34.2 до -21.7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0.33 до -0.21 ммоль/л [от -6.0 до -3.8 мг/дл]). Данный эффект наблюдался на первой неделе лечения и сохранялся в дополнительных исследованиях до 104-й недели включительно.

Через 28 недель комбинированная терапия  дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимому снижению уровня ГПН: -3.66 ммоль/л (-65.8 мг/дл) в сравнении с -2.73 ммоль/л (-49.2 мг/дл) при монотерапии дапаглифлозином (p < 0.001) и -2.54 ммоль/л (-45.8 мг/дл) при монотерапии эксенатидом (p<0.001).

В специальном исследовании у пациентов с сахарным диабетом и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2, терапия дапаглифлозином привела к снижению ГПН к 24-й неделе: -1.19 ммоль/л (-21.46 мг/дл) по сравнению с -0.27 ммоль/л (-4.87 мг/дл) на фоне плацебо (p=0.001).

Уровень глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом привело к статистически значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе с сохранением этих показателей до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг в сочетании с, ситаглиптином (с метформином или без) обуславливало статистически значимое снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи при оценке на 24-й неделе, сохранявшееся до 48-й недели.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к более значимому снижению уровня глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи при оценке на 28-й неделе в сравнении с монотерапией дапаглифлозином или эксенатидом.

Вес тела

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг в сочетании с метформином, глимепиридом, метформином и сульфонилмочевиной, ситаглиптином (с метформином или без) или инсулином обеспечивало статистически значимое уменьшение массы тела при оценке через 24 недели (p<0.0001; см. таблицы 4 и 5). Данные эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. К 48-й неделе разница с плацебо при применении дапаглифлозина в качестве дополнения к ситаглиптину (с метформином или без него) составляла -2.22 кг. К 102-й неделе снижение массы тела на фоне применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или в дополнение к инсулину при сравнении с плацебо составило -2.14 и -2.88 кг соответственно.

При комбинированном лечении дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения наблюдается более значимое снижение массы тела по сравнению с монотерапией отдельно взятыми препаратами.

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки композиционного состава тела, указывали на более выраженное уменьшение массы тела и жировой массы тела в сравнении с безжировой массой тела и потерей жидкости у пациентов в группе лечения дапаглифлозином 10 мг и метформином по сравнению с группой лечения плацебо и метформином соответственно. Лечение препаратом Форсига и метформином обуславливало уменьшение висцеральной жировой ткани в числовом выражении по сравнению с применением плацебо и метформина, по данным субанализа с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

В запланированном анализе 13 плацебо-контролируемых исследований при лечении дапаглифлозином 10 мг к 24-й неделе наблюдалось изменение систолического артериального давления (САД) от исходного уровня ˗3.7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) –1.8 мм рт.ст. по сравнению со снижением САД и ДАД на -0.5 мм рт. ст. в группе плацебо. Подобные снижения наблюдались до 104-й недели.

Через 28 недель комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения приводила к статистически значимо большему снижению систолического артериального давления: (-4.3 мм рт. ст.) в сравнении с монотерапией дапаглифлозином (-1.8 мм рт.ст., p<0.05) и монотерапией эксенатидом (-1.2 мм рт.ст., p<0.01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 1 062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией (несмотря на предшествующее стабильное лечение иАКФ или БРА в одном исследовании и иАКФ или БРА в комбинации с другим антигипертензивным препаратом в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином 10 мг или плацебо. На 12-й неделе в обоих исследованиях применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в комбинации со стандартной противодиабетической терапией привело к снижению уровня HbA1c и уменьшению САД с поправкой на применение плацебо в среднем на 3.1 и 4.3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании пациентов с сахарным диабетом и СКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2, к 24-й неделе лечение дапаглифлозином также показало снижение САД в положении сидя на -4.8 мм рт.ст. по сравнению с -1.7 мм рт.ст. при применении плацебо (р<0.05 ).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (хроническая почечная недостаточность 3А степени) (рСКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1.73м2)

Эффективность дапаглифлозина была оценена отдельно у пациентов с сахарным диабетом и с рСКФ от ≥45 до 60 мл/мин/1.73 м2, у которых не был достигнут гликемический контроль при стандартном лечении.  Лечение дапаглифлозином привело к снижению показателей HbA1 и веса тела в сравнении с плацебо (таблица 9).

Таблица. Результаты плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом и рСКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1.73 м2 к 24-й неделе

аМетформин или метформина гидрохлорид являлись частью стандартного лечения у 69.4 % и 64.0 % пациентов в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно

bСреднее значение, рассчитанное методом наименьших квадратов, с поправкой на исходное значение

cПолучено из среднего значения, рассчитанного методом наименьших квадратов с поправкой на исходное значение

* p<0.001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥9%

В запланированном анализе у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥9.0% монотерапия дапаглифлозином в дозе 10 мг показала статистически значимое снижение уровня HbA1с к 24-й неделе (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -2.04% и 0.19% в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо, соответственно), так же как и в комбинации с метформином (скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило -1.32% и -0.53% в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Сердечно-сосудистые исходы и исходы вследствие нарушения функции почек

Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events study (исследование DECLARE), исследование влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2-го типа – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведённое для установления эффекта дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей фоновой терапии. У всех пациентов имелся сахарный диабет 2-го типа и по меньшей мере два дополнительных фактора сердечно-сосудистого риска (возраст ≥55 лет у мужчин или ≥60 лет у женщин и один (или более) следующих факторов – дислипидемия, гипертензия или курение), либо установленное сердечно-сосудистое заболевание.

Из 17160 рандомизированных пациентов у 6974 (40.6%) было установлено сердечно-сосудистое заболевание и у 10186 (59.4%) не было установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и 8578 пациентов в группу с применением плацебо, и за ними велось наблюдение в среднем в течение 4.2 лет.

Средний возраст популяции исследования составлял 63.9 лет, 37.4% были женщинами. В общем, у 22.4% имелся диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета составляла 11.9 лет. Средний HbA1c составлял 8.3%, средняя ИМТ составляла 32.1 кг/м2.

На исходном уровне у 10.0% пациентов имелась сердечная недостаточность в анамнезе. Средняя СКФ составляла 85.2 мл/мин/1.73 м2, у 7.4% пациентов была СКФ <60 мл/мин/1.73 м2, и у 30.3% пациентов была микро- или макроальбуминурия ( САКМ от ≥30 до ≤300 мг/г или >300 мг/г, соответственно).

Большинство пациентов (98%) применяли один или более противодиабетических препаратов на исходном уровне, включая метформин (82%), инсулин (41%) и сульфонилмочевину (43%).

Первичными конечными точками было время до первого события, связанного с сердечно-сосудистой смертью, инфарктом миокарда или ишемическим инсультом (значительное нежелательное сердечно-сосудистое явление) и время до первой госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью. Вторичными конечными точками являлись комбинированная конечная точка в отношении функции почек и смерть от любых причин.

Значительные нежелательные сердечно-сосудистые явления

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в комбинированной конечной точке сердечно-сосудистой смертности, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (односторонняя p<0.001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозе 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации, связанной с сердечной недостаточностью или сердечно-сосудистой смертью (рисунок 1). Разница в эффекте лечения обусловлена госпитализацией, связанной с сердечной недостаточностью, при этом не было разницы по сердечно-сосудистой смертности (рисунок 2).

Польза от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась у пациентов с и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, с и без сердечной недостаточности на исходном уровне и была одинаковой во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, функцию почек (СКФ) и регион.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту явлений, связанных с подтверждённым устойчивым снижением СКФ, терминальной стадией заболевания почек, смертью вследствие нарушения функции почек или сердечно-сосудистой смертью. Разница между группами обуславливалась снижениями явлений почечных компонентов; стабильным снижением СКФ, терминальной стадией заболевания почек и смертью вследствие почечной дисфункции.

Отношение рисков (ОР) по времени до нефропатии (устойчивое снижение СКФ, терминальная стадия заболевания почек и смерть вследствие дисфункции почек) составляло 0.53 (95% ДИ 0.43, 0.66) при применении дапаглифлозина в сравнении с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин снижал возникновение устойчивой альбуминурии (ОР 0.79 [95% ДИ 0.72, 0.87]) и чаще вызывал регрессию макрольбуминурии (ОР 1.82 [95% ДИ 1.51, 2.20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование DAPA-HF: сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (ФВЛЖ ≤ 40%)

Исследование применения дапаглифлозина для предупреждения неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure study- DAPA-HF) – это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40%), выполненное с целью определения влияния дапаглифлозина в сравнении с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии на частоту смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострений сердечной недостаточности.

Из 4 744 пациентов 2 373 были рандомизированы для получения дапаглифлозина в дозе 10 мг, 2 371 – для получения плацебо; медиана длительности наблюдения пациентов составляла 18 месяцев. Средний возраст пациентов исследуемой популяции составил 66 лет, 77% составляли мужчины.

Исходно 67.5% пациентов были отнесены к классу II по NYHA, 31.6% к классу III и 0.9% к классу IV, медиана ФВЛЖ составляла 32%, 56% случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36% – неишемическими, 8% – неясной этиологии. В каждой группе лечения у 42% пациентов отмечался сахарный диабет 2-го типа в анамнезе, еще 3% пациентов в каждой группе были классифицированы как имеющие сахарный диабет 2-го типа на основании показателя HbA1c ≥6,5% как при включении в исследование, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартную терапию; 94% пациентов получали ингибиторы АКФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ, 11%), 96% получали бета-блокаторы, 71 % – антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), 93% – диуретики, у 26 % имелось имплантируемое устройство (с функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин/1.73 м2 на момент включения. Средняя рСКФ составляла 66 мл/мин/1.73 м2, у 41% пациентов рСКФ составляла <60 мл/мин/1.73 м2, у 15% рСКФ составляла <45 мл/мин/1.73 м2.

Смерть от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострение сердечной недостаточности

Эффективность дапаглифлозина превосходила плацебо в отношении предотвращения исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку – смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или срочного визита по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.74 [95% ДИ: 0.65, 0.85], p<0.0001). Данный эффект наблюдался на ранних сроках терапии и сохранялся в течение всего исследования.

Дапаглифлозин также снижал общее число случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первые и повторные) и смерти от осложнения сердечно-сосудистого заболевания; в группе дапаглифлозина было зарегистрировано 567 события, в группе плацебо - 742 события (отношение частот 0.75 [95% ДИ: 0.65, 0.88]; p=0.0002).

Преимущества терапии дапаглифлозином наблюдались у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без него. Дапаглифлозин снижал частоту развития исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку: частоту смертельных исходов от осложнения сердечно-сосудистого заболевания и обострений сердечной недостаточности при ОР 0.75 (95% ДИ: 0.63, 0.90) у пациентов с сахарным диабетом и 0.73 (95% ДИ: 0.60, 0.88) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении основной конечной точки также было постоянным в других основных подгруппах, в том числе в отношении сопутствующей терапии сердечной недостаточности, функции почек (рСКФ), возраста, пола пациентов и региона.

Исходы, сообщаемые пациентами – симптомы сердечной недостаточности

Терапевтический эффект дапаглифлозина в отношении симптомов сердечной недостаточности оценивали по шкале общих симптомов опросника по кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ-TSS), с помощью которого количественно определяют частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности, в том числе утомляемости, периферических отеков, одышки и ортопноэ. Оценку выполняют в баллах от 0 до 100, при этом более высокий балл отражает лучшее состояние здоровья.

При терапии дапаглифлозином наблюдались статистически и клинически значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, что определялось с помощью KCCQ-TSS по изменению относительно исходного уровня через 8 месяцев (отношение «побед» в сопоставимых парах пациентов (Win Ratio) 1.18 [95% ДИ: 1.11, 1.26]; p<0.0001). На результаты влияли как частота, так и переносимость симптомов. Преимущества наблюдались как в отношении облегчения симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения сердечной недостаточности.

При анализе респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев по сравнению с исходным уровнем, определяемым как 5 баллов или более, была выше в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Доля пациентов с клинически значимым ухудшением, определяемым как 5 баллов и более, была ниже в группе лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Преимущества, наблюдаемые при применении дапаглифлозина, сохранялись при применении более консервативных пороговых значений для более существенных клинически значимых изменений (таблица 10).­

Таблица. Число и доля (%) пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое улучшение или ухудшение по шкале KCCQ-TSS через 8 месяцев

a Число пациентов, опрошенных по KCCQ-TSS или скончавшихся до истечения 8 месяцев.

b Число пациентов с наблюдаемым улучшением, составляющим не менее 5, 10 или 15 баллов относительно исходного уровня. Пациенты, скончавшиеся ранее данной временной точки, отнесены к группе без улучшения состояния.

c Отношение шансов > 1 для улучшения означает преимущество дапаглифлозина 10 мг.

d Число пациентов с наблюдаемым ухудшением, составляющим не менее 5 или 10 баллов относительно исходного уровня. Пациенты, скончавшиеся ранее данной точки времени, отнесены к группе ухудшения состояния.

e Отношение шансов < 1 для ухудшения означает преимущество дапаглифлозина 10 мг.

f Значения р являются номинальными.

Нефропатия

Зарегистрированы несколько неблагоприятных исходов, входящих в комбинированную конечную точку, связанную с функцией почек (подтвержденное устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, ТПН или смерть вследствие осложнений со стороны почек); частота их развития составила 1.2 % в группе дапаглифлозина и 1.6% в группе плацебо.

Исследование DELIVER: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка > 40 %

Исследование для оценки дапаглифлозина в отношении улучшения показателей выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure -  DELIVER) - это международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором принимали участие пациенты в возрасте ≥ 40 лет с сердечной недостаточностью (класс II–IV согласно классификации NYHA) с ФВЛЖ > 40 % и признаками структурных сердечных нарушений с целью определения влияния дапаглифлозина на частоту показателей смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и на ухудшение симптомов сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Из 6 263 пациентов 3 131 были рандомизированы в группу терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, а 3 132 - в группу плацебо; медиана периода наблюдения составляла 28 месяцев. В исследование были включены 654 (10 %) пациента с подострой сердечной недостаточностью (пациенты были определены как рандомизированные во время госпитализации по поводу сердечной недостаточности или в течение 30 дней после выписки). Средний возраст исследуемой популяции составил 72 года, 56 % были мужчинами.

На исходном уровне 75 % пациентов были классифицированы как соответствующие классу II по NYHA, 24 % - классу III и 0.3 % - классу IV. Медиана ФВЛЖ составила 54 %, у 34 % пациентов с ФВЛЖ ≤ 49%, у 36 % ФВЛЖ составила 50–59 % и у 30 % - ФВЛЖ ≥ 60 %. В каждой группе лечения у 45 % пациентов был диагностирован сахарный диабет 2-го типа. Терапия на исходном уровне включала АКФи/БРА/ИРАН (77 %), бета-адреноблокаторы (83 %), диуретики (98 %) и АМР (43 %).

Средняя рСКФ составила 61 мл/мин/1.73 м2, у 49 % пациентов рСКФ составила < 60 мл/мин/1.73 м2, у 23 % - < 45 мл/мин/1.73 м2 и у 3 % - < 30 мл/мин/1.73 м2.

Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении снижения частоты достижения основной комбинированной конечной точки, включающей смерть из-за осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение к врачу по поводу сердечной недостаточности (ОР 0.82 (95 % ДИ: 0.73; 0.92); p = 0.0008).

Дапаглифлозин превосходил плацебо в снижении общего числа явлений, связанных с сердечной недостаточностью (определяемых как первая и повторная госпитализация по поводу сердечной недостаточности или срочные обращения к врачу по поводу сердечной недостаточности) и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний; было зарегистрировано 815 явлений в группе применения дапаглифлозина по сравнению с 1057 явлениями в группе применения плацебо (ОР 0.77 [95 % ДИ: 0.67; 0.89]; p = 0.0003).

Преимущество лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо, согласно результатам оценки основной конечной точки, наблюдалось в подгруппах пациентов с ФВЛЖ ≤ 49 %, 50-59 % и ≥ 60 %. Эффекты также были одинаковыми в других ключевых подгруппах, классифицированных, например, по возрасту, полу, классу NYHA, уровню NT-proBNP ((N-терминальный промозговой натрийуретический пептид), подострому статусу и статусу сахарного диабета 2-го типа.

Исходы, сообщаемые пациентами – симптомы сердечной недостаточности

При терапии дапаглифлозином наблюдались статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении симптомов сердечной недостаточности, что определялось с помощью шкалы KCCQ-TSS по изменению относительно исходного уровня через 8 месяцев (отношение «побед» в сопоставимых парах пациентов (Win Ratio) составило 1.11 [95 % ДИ: 1.03; 1.21]; p = 0.0086). На результаты влияли как частота, так и переносимость симптомов.

При анализе пациентов с ответом на лечение доля участников, у которых наблюдалось умеренное (≥ 5 баллов) или значительное (≥ 14 баллов) ухудшение KCCQ-TSS относительно исходного уровня через 8 месяцев, была ниже в группе применения дапаглифлозина; у 24.1 % пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 29.1 % пациентов, получавших плацебо наблюдалось умеренное ухудшение (отношение шансов 0.78 [95 % ДИ: 0.64; 0.95]), а у 13.5 % пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с 18.4 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось значительное ухудшение (отношение шансов 0.70 [95 % ДИ: 0.55; 0.88]). Доля пациентов с незначительным или умеренным улучшением (≥ 13 баллов) или значительным улучшением (≥ 17 баллов) не различалась между группами лечения.

Сердечная недостаточность у пациентов в исследованиях DAPA-HF и DELIVER

Согласно результатам объединенного анализа исследований DAPA-HF и DELIVER, ОР при применении дапаглифлозина по сравнению с плацебо в отношении комбинированной конечной точки, включавшей смерть из-за осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности или срочное обращение по поводу сердечной недостаточности, составило 0.78 (95 % ДИ: 0.72; 0.85), p < 0.0001. Эффект лечения был одинаковым во всем диапазоне ФВЛЖ без ослабления эффекта в зависимости от степени выраженности ФВЛЖ.

В предварительно запланированном объединенном анализе результатов исследований DAPA-HF и DELIVER применение дапаглифлозина по сравнению с плацебо снижало риск смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 0.85 [95 % ДИ: 0.75; 0.96], p = 0.0115). Этот эффект наблюдался в обоих исследованиях.

Хроническая болезнь почек

Исследование для оценки влияния дапаглифлозина на почечные исходы и смертность от сердечно-сосудистых причин у пациентов с хронической болезнью почек (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease - DAPA-CKD) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с рСКФ ≥25 ≤75 мл/мин/1.73 м2 и альбуминурией (UACR ≥200 ≤5000 мг/г), выполненное с целью определения влияния дапаглифлозина при добавлении к стандартной базовой терапии в сравнении с плацебо, на частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, а именно: снижение рСКФ ≥ 50 %, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) (определяемая как устойчивое снижение рСКФ <15 мл/мин/1.73 м2, регулярный диализ или трансплантация почки) и смерть вследствие осложнений со стороны почек и сердечно-сосудистых заболеваний.

Из 4304 пациентов 2152 были рандомизированы в группу получения дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 2152 - в группу плацебо; медиана периода наблюдения составляла 28.5 месяцев. Лечение продолжали, если рСКФ снижалась ниже 25 мл/мин/1.73 м2 во время исследования, и могло быть продолжено в случае необходимости диализа.

Средний возраст исследуемой популяции составил 61.8 года, 66.9 % составляли мужчины. На исходном уровне средняя рСКФ составляла 43.1 мл/мин/1.73 м2, медиана показателя UACR составляла 949.3 мг/г, у 44.1% пациентов рСКФ составляла ≥30 <45 мл/мин/1.73 м2, а у 14.5% рСКФ составляла < 30 мл/мин/1.73 м2, у 67.5% пациентов наблюдался сахарный диабет 2-го типа. Пациенты получали стандартную терапию (СТ); 97.0% пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинконвертирующего фермента (иАКФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА).

Исследование было прекращено на ранних сроках терапии для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого Комитета по мониторингу данных. Эффективность дапаглифлозина превосходила плацебо в отношении предотвращения исходов, входящих в основную комбинированную конечную точку: по устойчивому снижению рСКФ на ≥50%, терминальной почечной недостаточности, смертности от осложнения сердечно-сосудистых заболеваний или заболевания почек. Основываясь на графике Каплана-Майера в отношении времени до первого достижения основной комбинированной конечной точки, эффект лечения был очевиден, начиная с 4-го месяца, и сохранялся до конца исследования.

Все четыре компонента основной комбинированной конечной точки по отдельности внесли свой вклад в эффект терапии. Кроме того, дапаглифлозин снижал частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, включающую устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную стадию почечной недостаточности (ТПН) или смертности вследствие осложнений со стороны почек, а также частоту случаев исходов, входящих в комбинированную конечную точку, включающую снижение смертности от сердечно-сосудистых причин и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности. Терапия дапаглифлозином обеспечивала лучшую общую выживаемость пациентов с хронической болезнью почек и значительно снижала смертность от всех причин.

Преимущества терапии дапаглифлозином стабильно проявлялись у пациентов с хронической болезнью почек, как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без диабета. Дапаглифлозин снижал частоту достижения комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение рСКФ на ≥50%, терминальную почечную недостаточность (ТПН) или летальный исход вследствие осложнений со стороны почек и сердечно сосудистых заболеваний с показателем ОР 0.64 (95% ДИ 0.52, 0.79) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и 0.50 (95% ДИ 0.35, 0.72) у пациентов без диабета.

Преимущество терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении основной конечной точки также было постоянным в других ключевых подгруппах, включая рСКФ, возраст, пол и регион.

Дети

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Нет доступных данных.

Фармакокинетика

Абсорбция

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывается после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) достигаются в течение 2 часов после приема препарата натощак. Средние геометрические значения Cmax и площадью под кривой концентрации времени в плазме от времени ноль до времени t (AUCτ) дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг*ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50% и удлиняло показатель время достижения максимальной (пиковой) концентрации в плазме после введения препарата (Tmax) приблизительно на 1 час, но не изменяло показатель площади под кривой концентрации времени в плазме (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, может применяться независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание с белками не менялось (например, при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется в печени и почках, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3‑O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование 3-O-глюкуронида дапаглифлозина опосредуется ферментом глюкуронозилтрансфераза 1А9 (UGT1A), присутствующем в печени и почках, а опосредованный цитохром P450 метаболизм, у людей представляет незначительный путь для клиренса.

Экскреция

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) для дапаглифлозина составил 12.9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина внутривенно составил 207 мл/мин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой, причем только 2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После приема дозы 50 мг [14С] дапаглифлозина, 96 % было восстановлено, 7 % с мочой и 21% в фекалиях. В фекалиях примерно 15% дозы выводится как исходное лекарственно вещество.

Линейность

Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0.1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторном суточном дозировании до 24 недель.

Особые популяции пациентов

Почечная недостаточность

В устойчивом состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в день в течение 7 дней), пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и мягкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (определяемой плазменным клиренсом йогексола) имели системное воздействие дапаглифлозина на 32%, 60 % и 87% выше соответственно, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек. Стационарная суточная мочевыделительная экскреция глюкозы в значительной степени зависит от функции почек и 85, 52, 18 и 11 г глюкозы/день было выделено у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нормальной функцией почек или легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Влияние гемодиализа на воздействие дапаглифлозина не известно. Влияние снижения функции почек на системное воздействие оценивали на популяционной фармакокинетической модели. В соответствии с предыдущими результатами, модель предполагала, что AUC была выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и существенно не отличалась у пациентов с хронической болезнью почек как с сахарным диабетом 2-го типа, так и без диабета.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, A и B), среднее значение Cmax и AUC дапаглифлозина было на 12% и 36 % выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени, данные различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (классификация Чайлда-Пью, С) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина на 40% и 67% выше в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У лиц в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдалось. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи с возрастным снижением функции почек. Недостаточно данных для того, чтобы подвести итоги в отношении воздействия на пациентов >70 лет.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика в популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол

Среднее значение (среднее количество препарата в организме в устойчивом состоянии) AUCss дапаглифлозина у женщин приблизительно на 22% выше, чем у мужчин.

Раса

Не обнаружено никаких клинически значимых различий в системном воздействии между белой, негроидной или азиатской расами.

Вес тела

Воздействие дапаглифлозина понижается с увеличением массы тела. Соответственно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенное воздействие дапаглифлозина в отличие от пациентов с большой массой тела. Тем не менее данные различия в воздействии не являются клинически значимыми.

ПОКАЗАНИЯ

Cахарный диабет 2-го типа

Препарат Форсига™ показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2-го типа в сочетании с диетой и физическими нагрузками в качестве:

- монотерапии, когда применение метформина считается нецелесообразным или противопоказанным

- комбинированной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами для лечения диабета 2-го типа

Сердечная недостаточность

Препарат Форсига™ показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническая болезнь почек

Препарат Форсига™ показан взрослым пациентам от 18 лет и старше для лечения хронической болезни почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-      повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата

-      сахарный диабет 1-го типа

-      диабетический кетоацидоз

-      почечная недостаточность, при которой расчетная СКФ (рСКФ) ниже 25 мл/мин/1.73 м2 (для начала терапии)

-      терминальная стадия заболевания почек, требующая диализа (из-за ограниченного опыта проведения клинических исследований)

-      наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная непереносимость

-      пациенты, принимающие «петлевые» диуретики или пациенты со сниженным объемом циркулирующей крови, например, вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания)

-      беременность и период грудного вскармливания

-      детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены)

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Следует проинформировать врача перед назначением препарата, а также в период терапии препаратом в следующих случаях:

- наличие диабета 1-го типа. Препарат Форсига™ не назначается пациентам с диабетом 1-го типа

- заболевания почек и печени

- очень высокий уровень сахара в крови, что может вызвать обезвоживание

- тошнота (плохое самочувствие), рвота или жар, проблемы с принятием пищи или питьем после начала приема препарата Форсига™

- часто возникающие инфекции мочевыводящих путей

- прием других лекарственных средств для снижения артериального давления (антигипертензивные препараты) и наличие низкого артериального давления (гипотония) в анамнезе

- прием лекарственных средств, способствующих выведению жидкости из организма (диуретики)

- прием других лекарственных средств, способствующих снижению уровня сахара в крови, таких как инсулин или препараты на основе сульфонилмочевины

- прием препаратов лития, поскольку Форсига™ может снижать уровень лития в крови

Пациентам, принимающим препарат Форсига™, следует немедленно обратиться к врачу или в ближайшее медицинское учреждение в следующих случаях:

Диабетический кетоацидоз

- тошнота, боли в желудке, чрезмерная жажда, частое и глубокое дыхание, спутанность сознания, необычная сонливость или усталость, сладкий запах изо рта, сладкий или металлический привкус во рту или посторонний запах мочи или пота, а также быстрая потеря веса при наличии диабета могут быть признаком «диабетического кетоацидоза» - серьезного, иногда опасного для жизни состояния, которое может возникнуть при диабете из-за повышенного уровня «кетоновых тел» в моче или крови, обнаруженного в тестах. Риск развития диабетического кетоацидоза может повышаться при длительном голодании, чрезмерном употреблении алкоголя, обезвоживании, внезапном снижении дозы инсулина или повышении потребности в инсулине из-за серьезного хирургического вмешательства или серьезного заболевания. Во время лечения препаратом Форсига™, диабетический кетоацидоз может развиться даже если уровень сахара в крови в пределах нормы.

В случае подозрения на диабетический кетоацидоз необходимо немедленно обратиться к врачу или ближайшее медицинское учреждение и прекратить прием дапаглифлозина.

Некротический фасциит промежности

- необходимо немедленно обратиться к врачу, если развивается следующая комбинация симптомов: боли, повышенная чувствительность, гиперемия и/или отек гениталий или области между гениталиями и анусом с повышением температуры или плохим самочувствием. Эти симптомы могут быть признаком редкой, но серьезной или даже опасной для жизни инфекции, называемой некротическим фасциитом промежности или гангреной Фурнье, которая вызывает некроз тканей кожи и подкожной клетчатки. Лечение гангрены Фурнье следует начинать незамедлительно.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Дапаглифлозин может дополнить мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и может увеличить риск обезвоживания и гипотензии.

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, вызывают гипогликемию. Таким образом, может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии при использовании в сочетании с дапаглифлозином.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина, в основном, осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием фермента UGT1A9.

В ходе лабораторных исследований дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияния дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих препаратов, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозина показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияния на фармакокинетику дапаглифлозина. После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22%, при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата. Клинически значимого влияния при применении с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитора UGT1A9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу препарата.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные препараты

Дапаглифлозин может усиливать экскрецию лития почками и снижать уровень лития в крови. Концентрацию лития в сыворотке крови следует контролировать чаще после начала приема дапаглифлозина и изменения дозы дапаглифлозина. Пациент должен быть направлен к врачу для последующего контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях взаимодействий при приеме однократной дозы дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9), или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по Международному нормализованному отношению (MHO). Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние дапаглифлозина на результаты анализа 1,5-ангидроглюцита (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ являются не показательными при оценке контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Рекомендуется использовать альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля.

Другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных препаратов и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Детская популяция

Исследования фармакокинетики дапаглифлозина у детей не проводились.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Общие сведения

Дапаглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Почечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ 25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином у таких пациентов.

Эффективность снижение уровня глюкозы при терапии дапаглифлозином зависит от функции почек, уменьшается у пациентов с СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

У большей доли/значительного числа пациентов с сахарным диабетом 2 типа с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин.), получавших дапаглифлозин, отмечено повышение уровня креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона и артериальная гипотензия.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Применение у пациентов с риском снижения ОЦК и/или развития артериальной гипотензии

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, что может привести к умеренному снижению артериального давления. Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение артериального давления может представлять риск, например, у пациентов с артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов.

При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например, физическое обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК (например, желудочно-кишечные заболевания). При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния.

Диабетический кетоацидоз

Редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе случаи, угрожающие жизни, сообщались в клинических и постмаркетинговых исследованиях у пациентов с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), включая дапаглифлозин. В ряде случаев представление состояния было нетипичным с умеренно повышенными значениями содержания глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Риск диабетического кетоацидоза необходимо учитывать в случае неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боли в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. Пациенты должны быть немедленно оценены на предмет кетоацидоза при возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы в крови.

У пациентов, у которых подозревается или диагностируется ДКА, лечение с помощью дапаглифлозина следует немедленно прекратить.

Лечение должно быть прервано у пациентов, госпитализированных по причине серьезного хирургического вмешательства или серьезных острых заболеваний внутренних органов. У пациентов данной группы рекомендуется мониторинг уровня кетоновых тел в крови и моче. Измерение уровней кетоновых тел в крови предпочтительнее, чем измерение уровней кетоновых тел в моче. Лечение дапаглифлозином может быть возобновлено, когда уровень кетоновых тел нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом приема дапаглифлозина, следует рассмотреть факторы в истории болезни пациента, которые могут предрасполагать к ДКА.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) следует применять с осторожностью у пациентов которые подвержены более высокому риску ДКА таких какпациенты с низким запасом функции бета-клеток (например, пациенты с диабетом 1-го типа, пациенты с диабетом 2-го типа с низким уровнем С-пептида или латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) или пациенты с наличием панкреатита в анамнезе), пациенты с состояниями, которые приводят к ограниченному потреблению пищи или тяжелому обезвоживанию, пациенты, у которых снижены дозы инсулина, и пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острых заболеваний, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем.

Возобновление лечения ингибиторами SGLT2 у больных с предшествующим ДКА во время лечения ингибитором SGLT2 не рекомендуется, если только ясно не определен и устранен другой провоцирующий фактор.

Сахарный диабет 1-го типа

В исследованиях терапии сахарного диабета 1-го типа дапаглифлозином ДКА регистрировалась с обычной частотой.

Дапаглифлозин 10 мг не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщения о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и угрожающей жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, сообщались при постмаркетинговом наблюдении у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2. Случаи развития некротического фасциита были зарегистрированы как у женщин, так и мужчин.

Пациенты, получающие дапаглифлозин, с сопутствующими жалобами на боль или воспаление, эритему или припухлость в области половых органов или промежности, а также с лихорадкой или недомоганием, должны быть незамедлительно обследованы на наличие некротического фасциита. При подозрении на наличие некротического фасциита следует отменить прием препарата Форсига™, немедленно назначить лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическое лечение, а также следует внимательно следить за уровнем глюкозы в крови, и обеспечить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии.

Инфекции мочевыводящих путей

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков.

У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (иАКФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1 типа (АРА). Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов.

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ограничен.

Инфильтративная кардиомиопатия

Опыт применения у пациентов с инфильтративной кардиомиопатией отсутствует.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без диабета, не страдающих альбуминурией. Пациенты с альбуминурией могут получить больше пользы от лечения дапаглифлозином.

Ампутации нижней конечности

Наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (преимущественно, большого пальца ног) в долгосрочных исследованиях лечения сахарного диабета 2-го типа с другими ингибиторами SGLT2. Неизвестно, является ли это классовым эффектом. Важно консультировать пациентов с диабетом о необходимости постоянного профилактического ухода за ногами.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия препарата результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих препарат Форсига™, будут положительными.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано применение лекарственного препарата.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность дапаглифлозина у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Применение в период беременности и лактации

Беременность

Отсутствуют данные об использовании дапаглифлозина у беременных женщин. При обнаружении беременности лечение дапаглифлозином должно быть прекращено.

Кормление грудью

Нет данных проникает ли дапаглифлозин и его метаболиты в материнское молоко, а также о их влиянии на выработку молока или на организм ребенка. Из-за возможного возникновения серьезных побочных реакций у детей применение препарата Форсига™ не рекомендуется во время кормления грудью.

Фертильность

Влияние дапаглифлозина на фертильность у людей не изучалось.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Форсига™ не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о риске гипогликемии, когда дапаглифлозин используется в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Препарат Форсига™ применяется внутрь один раз в день независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

Способ применения и дозы

Cахарный диабет 2-го типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

С целью снижения риска гипогликемии при применении дапаглифлозина в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина, например, производными сульфонилмочевины, может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

Применение у особых групп пациентов

Почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата с учетом нарушения функции почек не требуется.

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с СКФ <25 мл/мин ограничен, поэтому не рекомендуется начинать терапию дапаглифлозином у таких пациентов.

У пациентов с сахарным диабетом эффективность снижения уровня глюкозы при назначении дапаглифлозина уменьшается при СКФ <45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Следовательно, если СКФ снижается ниже 45 мл/мин, то для лечения пациентов с сахарным диабетом следует рассмотреть вопрос о назначении дополнительной терапии с целью снижения уровня глюкозы, если очевидна необходимость в усилении гликемического контроля.

Печеночная недостаточность

При нарушениях функции печени легкой или средней степени тяжести нет необходимости корректировать дозу препарата. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 10 мг.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

У пациентов пожилого возраста нет необходимости корректировать дозу препарата.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносился пациентами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы).

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если до приема следующей дозы осталось 12 часов и более, пропущенную дозу следует принять, как только об этом вспомнили. Следующую дозу следует принять в обычное время.

Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов, пропущенную дозу следует пропустить. Следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Не следует принимать двойную дозу препарата Форсига™ для того чтобы восполнить пропущенную дозу.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в исследованиях и в постмаркетинговом наблюдении. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Очень часто

- гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)

Часто

- вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов (вульвовагинальную грибковую инфекцию, вагинальную инфекцию, баланит, грибковую инфекцию половых органов вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз; инфекцию половых органов, инфекцию половых органов у мужчин, инфекцию полового члена вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы)

- инфекция мочевыводящих путей (инфекции мочевыводящих путей, цистит, инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia, инфекции мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекции почек и простатит)

- головокружение

- сыпь

- боль в спине

- дизурия, полиурия (поллакиурия, полиурия и усиление диуреза)

- дислипидемия

- сниженный почечный клиренс креатинина в начале терапии

- повышение значения гематокрита

Нечасто

- грибковая инфекция

- снижение объема циркулирующей крови (обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия), жажда

- запор, сухость во рту

- никтурия

- вульвовагинальный зуд, генитальный зуд

- повышение концентрации креатинина в крови в начале терапии, повышение концентрации мочевины в крови

- снижение веса

Редко

- диабетический кетоацидоз

Очень редко

- ангионевротический отек

- некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

- тубулоинтерстициальный нефрит

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП

4601 Хайуэй 62 Восток, Маунт Вернон, штат Индиана 47620, США,

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство ЗАК “АстраЗенека Ю-Кей Лимитед”,

Республика Казахстан, г. Алматы, 050000

Ул. Кунаева, д. 77, офис 101

Телефон: +7 727 232 14 15; +7 701 0326745

e-mail: adverse.events.kz@astrazeneca.com,

или по ссылке https://contactazmedical.astrazeneca.com