Юперио 100мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество -  сакубитрил/валсартан тринатрия полупентагидрат 113.103 мг (эквивалентно 100 мг сакубитрила/валсартана в виде кислоты безводной)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный

состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000/полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172) (для дозировок 50 мг и 200 мг).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.  Ангиотензина II антагонисты, комбинации. Ангиотензина II антагонисты, другие комбинации. Сакубитрил/валсартан.

Код АТХ C09DX04

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Сакубитрил/валсартан демонстрирует механизм действия ингибитора ангиотензиновых рецепторов неприлизина посредством одновременного ингибирования неприлизина (нейтральная эндопептидаза; NEP) через LBQ657 – активный метаболит пропрепарата сакубитрила, и блокирования рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) валсартаном.  Дополнительный положительный эффект сакубитрил/валсартан на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизина, в частности натрийуретические пептиды (НУП), в то время как валсартан ингибирует негативные эффекты ангиотензина II. НУП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, сопряженных с гуанилциклазой, что приводит к повышению концентрации вторичного мессенджера, циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющей нарушения в ее функционировании.

Фармакодинамические эффекты

Фармакодинамические эффекты сакубитрила/валсартана оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрил/валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила/валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана (см. раздел 4.4).

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение препарата Юперио в дозах 194 мг сакубитрила/206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила/617 мг валсартана не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин – один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Aβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения сакубитрил/валсартана в дозе 194 мг сакубитрил/206 мг валсартан один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация Aβ 1-38 в СМЖ увеличивалась по сравнению с плацебо; при этом концентрация Aβ 1-40 и 1-42 в СМЖ никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно (см. раздел 5.3).

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировки - 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг и 97 мг/103 мг указываются в некоторых источниках как 50, 100 или 200 мг.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультинациональное, рандомизированное, двойное-слепое опорное исследование фазы 3 при участии 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались сакубитрил/валсартан и эналаприл, принимаемые взрослыми пациентами с хронической сердечной недостаточностью, II-IV класс по NYHA, и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤40%, позднее скорректированная до ≤35%) дополнительно с другими препаратами, назначаемыми при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть по причине сердечно- сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с САД <100 мм рт.ст., с нарушением функции почек тяжелой степени   тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга, и как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами терапии, которые включали ингибиторы АКФ /БРА (>99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%). Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 лет.

От пациентов требовалось прекратить текущую терапию ингибиторами АКФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период ввода и получали эналаприл по 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию сакубитрил/валсартаном по 100 мг два раза в сутки, с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел 4.8 в отношении прекращения терапии во время данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали либо сакубитрил/валсартан по 200 мг, либо эналаприл по 10 мг два раза в сутки [сакубитрил/валсартан (n=4209); эналаприл (n=4233)].

Средний возраст исследуемой популяции – 64 года, при этом 19% были в возрасте 75 лет и старше. На момент рандомизации 70% пациентов имели II класс по NYHA, 24% пациентов - III класс и 0,7% - IV класс. Средний уровень ФВЛЖ составил 29%, 963 (11,4%) пациента имели исходный уровень ФВЛЖ >35% и ≤40%.

В группе сакубитрил/валсартан 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе - 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза – 18,9 мг).

Сакубитрил/валсартан по сравнению с эналаприлом более значительно снижал риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20% (см. Таблицу 2). Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования (см. Рис. 1). Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно- сосудистой патологии, в группе сакубитрил/валсартан снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе сакубитрил/валсартан снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p=0,0338).

Снижение данного риска стабильно наблюдалось в следующих подгруппах, включающих: пол, возраст, расу, место проживания, класс по NYHA (II/III), фракцию выброса, почечную функцию, наличие в анамнезе диабета или гипертензии, терапию сердечной недостаточности и предсердную фибрилляцию.

Сакубитрил/валсартан увеличил выживаемость вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (сакубитрил/валсартан, 17%, эналаприл, 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Эффект терапии для первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и смертности от всех причин на протяжении средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

*первичная конечная точка была определена как время первого случая   смерти       от сердечно-сосудистой   патологии        и          госпитализации по причине   сердечной недостаточности.

** Термин «смерть от сердечно-сосудистой патологии» охватывает всех пациентов, которые умерли до даты сбора данных вне зависимости от предыдущей госпитализации.

***одностороннее p-значение Полный пакет анализов

#Полный пакет анализов

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера (КМ) для первичной комбинированной конечной точки и компонента смерти от сердечно-сосудистой патологии

Надписи на рисунках:

Время до первого летального исхода от сердечно-сосудистой патологий или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью в PARADIGM-HF

Время до летального исхода от сердечно-сосудистой патологий в PARADIGM-HF Совокупная оценка показателей неудач КМ

Время с момента рандомизации (дни)

Исследование TITRARION

TITRATION – это 12 недельное исследование оценки безопасности и переносимости у 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II—IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка <35%), которые ранее не получали ингибиторы АКФ или БРА или принимали ингибиторы АКФ или БРА в различных дозах перед включением пациентов в исследование. Пациенты сначала получали сакубитрил/валсартан по 50 мг два раза в сутки, затем доза была увеличена до 100 мг два раза в сутки, затем до целевой дозы - 200 мг два раза в сутки на протяжении 3- или 6-недельного режима.

Большее число пациентов, которые ранее не получали ингибиторы АКФ или БРА или получали низко-дозированную терапию (эквивалентно <10 мг эналаприла/сутки), достигли уровня дозирования сакубитрил/валсартан в 200 мг и оставались на данном уровне к моменту, когда дозировка увеличивалась на протяжении 6 недель (84.8%) по сравнению с 3 неделями (73.6%). В общем, 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе сакубитрила/валсартан - 200 мг два раза в сутки без перерыва в лечении или понижения дозы в течение 12 недель.

Фармакокинетика

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетках; 26 мг, 51 мг, и 103 мг валсартана в препарате Юперио эквивалентны 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках, соответственно.

Абсорбция

После перорального применения препарат Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарство) сакубитрил. Сакубитрил далее метаболизируется до активного метаболита LBQ657. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа, 1 час и 2 часа, соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана при пероральном приеме превышает 60% и 23%, соответственно.

После применения сакубитрил/валсартана два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Прием препарата во время еды не оказывает клинически значимого эффекта на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Сакубитрил/валсартан можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы (94-97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрила составил от 75 до 103 литра, соответственно.

Биотрансформация

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под воздействием карбоксилэстеразы lb и lc; далее LBQ657 существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Исследования метаболизма in vitro показывают, что потенциал лекарственных взаимодействий на основе CYP450 невелик, поскольку метаболизм сакубитрил/ валсартана с помощью ферментов CYP450 ограничен. Сакубитрил/валсартан не индуцирует и не ингибирует ферменты CYP450.

Элиминация

После перорального применения 52-68% сакубитрила (преимущественно в качестве LBQ657) и ~13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в качестве LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т1/2) примерно 1,43 ч, 11,48 ч, и 9,90 ч, соответственно.

Линейность/ нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз сакубитрил/валсартана - от 24 мг сакубитрила/26 мг валсартана до 97 мг сакубитрила/103 мг валсартана.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Экспозиции LBQ657 и валсартана у категории пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек

Наблюдалась корреляция между почечной функцией и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек. Воздействие LBQ657 у пациентов со средней (30 мл/мин/1.73 м2 ≤ рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2) и тяжелой формой нарушения (15 мл/мин/1.73 м2 ≤ рСКФ <30 мл/мин/1.73 м2) было на 1.4 и 2.2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл/мин/1.73 м2 ≤ рСКФ <90 мл/мин/1.73 м2) - это самая большая группа пациентов, участвовавших в исследовании PARADIGM-HF). Воздействие валсартана было одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой. Исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы, и как следствие, их выведение во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1.5 и 3.4 раза, LBQ657 – в 1.5 и 1.9 раза, и валсартана – в 1.2 и 2.1 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличилось в 1.47 и 3.08 раза, соответственно, а воздействие свободных концентраций валсартана увеличилось в 1.09 и 2.20 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Сакубитрил/валсартан не исследовался у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. разделы 4.3 и 4.4)

Влияние пола

Фармакокинетика сакубитрил/валсартан (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

ПОКАЗАНИЯ

- лечение симптоматической хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ

- одновременное применение с ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента АКФ. Препарат Юперио™ нельзя принимать, если с момента отмены ингибитора АКФ не прошло 36 часов

- наличие в анамнезе ангионевротического отека на фоне предшествующего применения ингибиторов АКФ или БРА

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек

- одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2)

- нарушения функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз

- второй и третий триместры беременности

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Комбинация препарата Юперио™ с ингибиторами АКФ противопоказана вследствие повышенного риска развития ангионевротического отека. Препарат Юперио™ нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АКФ не пройдет 36 часов. После прекращения терапии препаратом Юперио™, прием ингибиторов АКФ не должен начинаться раньше, чем через 36 часов после приема последней дозы препарата Юперио™.

Не рекомендуется одновременно применять препарат Юперио™ с прямыми ингибиторами ренина, в частности, с алискиреном. Комбинация препарата Юперио™ с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2).

Препарат Юперио™ содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Гипотензия

Лечение следует начинать, если САД составляет ≥100 мм рт.ст. Пациенты с САД <100 мм рт.ст. не исследовались. Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, которые получали препарат Юперио™ во время клинических исследований, особенно, у пациентов ≥65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (<112 мм рт.ст.). На начальной стадии терапии или во время титрования дозы препарата Юперио™ артериальное давление должно контролироваться в плановом порядке. В случае развития гипотензии рекомендуется временно снизить дозу или прекратить терапию препаратом Юперио™. Стоит учитывать необходимость в корректировке дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия). Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретических средств, низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты.  Пониженное    содержание уровня натрия в крови и/или объема циркулирующей крови (ОЦК) должно быть устранено до начала терапии препаратом Юперио™, при условии, что это не приведет к риску переизбытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек. Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести в значительной степени подвержены риску развития гипотензии. Существует крайне ограниченный клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1.73м2), эти пациенты могут быть подвержены высокому риску развития гипотензии. Опыт применения препарата Юперио™ у пациентов с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в данном случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение препарата Юперио™ может привести к ухудшению функции почек, как и любой другой препарат, действующий на РААС. Риск может в дальнейшем повыситься при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы препарата Юперио™.

Гиперкалиемия

Лечение не следует начинать, если уровень сывороточного калия >5.4 ммоль/л. Терапия препаратом Юперио™ может увеличить риск развития гиперкалиемии, при том, что гипокалиемия также может возникнуть. Рекомендуется регулярно контролировать уровень сывороточного калия, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, сахарный диабет или гипоальдостеронизм, или диета с высоким содержанием калия, а также прием антагонистов минералокортикоидов. В случае развития клинически значимой гиперкалиемии рекомендуется коррекция дозы сопутствующих препаратов, либо временное снижение дозы или прекращение терапии. Рекомендуется рассмотреть прекращение терапии, если уровень сывороточного калия >5.4 ммоль/л.

Ангионевротический отек

На фоне применения препарата Юперио™ отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека препарат Юперио™ следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Препарат не должен приниматься повторно. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например, введение раствора адреналина 1 мг/1 мл (0.3-0.5 мл), и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Пациенты, которые имели в анамнезе ангионевротический отёк, не исследовались. Ввиду того, что они могут быть подвержены высокому риску развития ангионевротического отека, рекомендуется назначать препарат Юперио™ данной категории пациентов с большой осторожностью. Препарат Юперио™ противопоказан пациентам, в анамнезе которых имеется ангионевротический   отек    на   фоне   применения   ингибитора    АКФ   или   БРА или наследственный, или идиопатический ангионевротический отек. Пациенты негроидной расы в большей степени подвержены риску развития ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Препарат Юперио™ может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Пациенты с функциональным классом IV по NYHA

Необходимо соблюдать осторожность, при применении препарата Юперио™ у пациентов с функциональным классом IV по NYHA, поскольку данные о клиническом применении у данной категории пациентов ограничены.

Натрийуретический пептид В-типа (BNP)

BNP не является должным биомаркером сердечной недостаточности у пациентов, которые получали препарат Юперио™, т.к. он представляет собой субстрат неприлизина.

Пациенты с нарушением функции печени

Существует ограниченный опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) или со значениями АСТ/АЛТ, превышающими верхнюю границу нормы в два раза. Пациенты данной категории более подвержены воздействию препарата, и степень безопасности для них не установлена. Как следствие, необходимо с осторожностью назначать препарат данным пациентам. Препарат Юперио™ противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью), билиарным циррозом печени или холестазом.

Нарушения психики

Имелись психиатрические явления, такие как галлюцинации, паранойя и нарушения сна в контексте психотических событий, связанные с использованием сакубитрил/валсартана. Если у пациента возникают такие явления, следует рассмотреть возможность прекращения лечения сакубитрил/валсартаном.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Противопоказанные лекарственные взаимодействия

Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ)

Одновременное применение препарата Юперио™ с ингибиторами АКФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина (NEP) и АКФ повышает риск развития ангионевротического отека. Терапию препаратом Юперио™ необходимо начинать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы приема ингибитора АКФ. Терапия ингибитором АКФ должна начинаться не раньше, чем через 36 часов после последней дозы препарата Юперио™.

Алискирен

Одновременное применение препарата Юперио™ с алискирен-содержащими препаратами противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1.73 м2). Комбинация препарата Юперио™ и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. раздел 4.4). Комбинация препарата Юперио™ и алискирена потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и сниженная функция почек (включая острую почечную недостаточность).

Взаимодействия, ведущие к нежелательному сочетанному применению

Препарат Юперио™ содержит валсартан, и, как следствие, не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА.

Взаимодействия, в отношении которых следует соблюдать меры предосторожности

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например, статины

Данные in vitro указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Как следствие, препарат Юперио™ может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов. Одновременное применение препарата Юперио™ увеличивало Сmax аторвастатина и его метаболитов в 2 раза и AUC в 1.3 раза. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата Юперио™ со статинами. При одновременном назначении симвастатина и препарата Юперио™ не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил

У пациентов с выраженным повышением АД, получающих препарат Юперио™ (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио™ в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих препарат Юперио™, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, или других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина. У пациентов, получающих препарат Юперио™ одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики), или пациентов с нарушением почечной функции, одновременное применение препарата Юперио™ и НПВП может привести к повышенному риску ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио™ одновременно с НПВП, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Сообщалось об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АКФ или антагонистов рецептора ангиотензина II. Возможность лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио™ и препаратами лития не изучали. Следовательно, комбинация этих препаратов не рекомендуется. При необходимости применения этой комбинации требуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке. При применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид

Одновременное применение препарата Юперио™ и фуросемида не влияет на фармакокинетику препарата Юперио™, но сокращает Cmax и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно.  В то время как объем мочи существенно не меняется, выделение натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после сочетанного применения. Средняя суточная доза фуросемида не менялась по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших препарат Юперио™.

Нитраты, например, нитроглицерин

Лекарственного взаимодействия между препаратом Юперио™ и нитроглицерином, вводимым внутривенно для понижения кровяного давления, не отмечено. Одновременное применение нитроглицерина и препарата Юперио™ сопровождалось разницей в частоте сердечных сокращений в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в монотерапии. Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений может иметь место в случаях, когда препарат Юперио™ принимался с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами. В целом корректировка дозы не требуется.

Транспортеры ОATP и MRP2

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3; валсартан – также субстрат MRP2. Таким образом, одновременное применение препарата Юперио™ с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (например, рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана. Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения препарата Юперио™ и данной группы препаратов.

Метформин

Одновременное применение препарата Юперио™ и метформина привело к снижению Cmax и AUC метформина на 23%. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Поэтому до начала лечения препаратом Юперио™ у пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

Незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия не были отмечены во время применения препарата Юперио™ и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или с комбинацией левоноргестрела/этинилэстрадиола.

Взаимодействия CYP 450

Исследования метаболизма in vitro указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низка, поскольку метаболизм препарата Юперио™ через энзимы CYP450 ограничен. Препарат Юперио™ не активирует и не ингибирует энзимы CYP450.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Юперио™ у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Во время беременности или лактации

Не рекомендуется применять препарат Юперио™ во время первого триместра беременности. Препарат противопоказан к применению во время второго и третьего триместров беременности.

Валсартан

Эпидемиологические свидетельства в отношении риска тератогенности после воздействия ингибиторов АКФ во время первого триместра беременности не являются окончательными; тем не менее, нельзя исключать незначительного повышения риска. Несмотря на отсутствие контролируемых эпидемиологических данных в отношении тератогенности, связанной с БРА, похожие риски могут существовать для данного класса лекарственных препаратов. Кроме случаев, когда необходимо продолжать терапию БРА, пациенток, планирующих   беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют проверенный профиль безопасности для применения во время беременности. Лечение препаратами БРА следует прекратить сразу после наступления беременности, и, если необходимо, назначается альтернативная терапия. Известно, что терапия БРА во время второго и третьего триместра провоцирует фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если воздействие БРА произошло со второго триместра беременности, рекомендуется осуществлять ультразвуковое обследование почек и состояние костей черепа. Младенцев, матери которых принимали БРА, необходимо тщательно контролировать на предмет гипотензии.

Сакубитрил

Данные о применении сакубитрила у беременных женщин отсутствуют.

Юперио™

Данные о применении препарата Юперио™ у беременных женщин отсутствуют.

Неизвестно, выделяется ли препарат Юперио™ с грудным молоком или нет. Ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных детей, находящихся на грудном вскармливании, не рекомендуется применять препарат во время грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или прекращении применения препарата Юперио™ на период грудного вскармливания принимается с учетом степени необходимости применения препарата Юперио™ для матери.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Юперио™ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости      следует соблюдать осторожность    при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Юперио™ – по одной таблетке 100 мг два раза в сутки, за исключением ситуаций, описанных ниже. Доза должна быть увеличена вдвое на 2-4 неделе приема таким образом, чтобы целевая доза составляла одну таблетку 200 мг два раза в сутки при условии хорошей переносимости пациентом.

Если у пациентов развивается непереносимость (систолическое артериальное давление (САД) ≤95 мм рт.ст., симптоматическая гипотензия, гиперкалиемия, нарушение функции почек, рекомендуется скорректировать комбинированную терапию или временно снизить дозировку или прекратить терапию препаратом Юперио™.

Во время исследования PARADIGM-HF препарат Юперио™ применялся в сочетании с другими препаратами для лечения сердечной недостаточности, вместо ингибитора АКФ или других блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Информация о лечении пациентов, не принимающих ингибиторы АКФ или БРА, или принимающих их в низких дозах, ограничена. Поэтому для такой категории пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг два раза в сутки с медленным повышением дозы (удваивание суточной дозы 1 раз в 3-4 недели).

Не рекомендуется начинать лечение у пациентов с уровнем сывороточного калия >5.4 ммоль/л или с САД <100 мм рт.ст. Начальная доза 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов с САД ≥100 - 110 мм рт.ст.

Препарат Юперио™ не должен применяться с ингибитором АКФ или БРА. Ввиду потенциального риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении с ингибитором АКФ, препарат не должен применяться, если с момента отмены ингибитора АКФ не прошло как минимум 36 часов.

Валсартан, содержащийся в препарате Юперио™, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащимся в других таблетируемых препаратах.

Метод и путь введения

Перорально.

Таблетки следует проглотить и запить стаканом воды.

Не рекомендуется раскалывать или измельчать таблетки.

Частота применения с указанием времени приема

Время приема препарата Юперио™ не зависит от времени приема пищи.

Длительность лечения

Определяется лечащим врачом

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Данных о передозировке препаратом Юперио™ у человека недостаточно.

Однократное применение препарата в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ. В этом случае рекомендовано симптоматическое лечение. Вероятность выведения лекарственного препарата в ходе гемодиализа крайне мала вследствие высокого связывания с белками плазмы крови.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

В случае если пациент пропустил прием препарата, следующая доза принимается в назначенное время.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не применимо

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Очень часто

- гиперкалиемия*

- гипотензия*

- нарушение функции почек*

Часто

- анемия

- гипокалиемия

- гипогликемия

- головокружение

- головная боль

- обморок (синкопе)

- вертиго

- ортостатическая гипотензия

- кашель

- диарея

- тошнота

- гастрит

- почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность)

- утомляемость

- астения

Нечасто

- гиперчувствительность

- постуральное головокружение

- зуд

- сыпь

- ангионевротический отек*

Редко

- галлюцинации**

- нарушения сна

Очень редко

- паранойя

*см. описание отдельных нежелательных явлений

**в том числе слуховые и зрительные галлюцинации

Описание отдельных нежелательных явлений

Ангионевротический отек

Сообщалось, что у пациентов, принимавших препарат Юперио™, развивался ангионевротический отек. В исследовании PARADIGM-HF ангионевротический отек развился у 0.5% пациентов, получавших препарат Юперио™, в сравнении с 0.2% пациентов, получавших эналаприл. Более высокая частота развития ангионевротического отека наблюдалась у пациентов негроидной расы, получавших препарат Юперио™ (2.4%) и эналаприл (0.5%).

Гиперкалиемия и сывороточный калий

Во время исследования PARADIGM-HF гиперкалиемия и концентрации сывороточного калия >5.4 ммоль/л наблюдались у 11.6% и 19.7% пациентов, получавших препарат Юперио™ и 14.0% и 21.1% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Артериальное давление

Во время исследования PARADIGM-HF, гипотензия и клинически значимое низкое систолическое давление крови (<90 мм рт.ст. и понижение от исходных показателей >20 мм рт.ст.) были отмечены у 17.6% и 4.76% пациентов, получавших препарат Юперио™, и у 11.9% и 2.67% пациентов, получавших эналаприл, соответственно.

Нарушение функции почек

Во время исследования PARADIGM-HF нарушение функции почек развивалась у 10.1% пациентов, получавших препарат Юперио™ и у 11.5% пациентов, получавших эналаприл.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30оС.

Хранить в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Новартис Фарма С.п.А.

Торре-Аннунциата, Италия

тел.: +7 (727) 258-24-47 

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан

050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, дом 95

тел.: +7 (727) 258-24-47 

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com