Ярина №21 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активные вещества: дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 0,03 мг,

вспомогательные вещества:

ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал модифицированный, повидон К 25, магния стеарат,

оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид Е171, железа (ІІІ) оксид желтый Е172.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол.

Код АТХ G03AA12

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Индекс Перля для оценки «неудачи метода» составляет 0,09 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,32).

Общий индекс Перля («неудачи метода» + погрешности со стороны пациентки): 0,57 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал: 0,90).

Контрацептивный эффект препарата Ярина основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменения в эндометрии.

Ярина представляет собой комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестагеном, дроспиреноном. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и умеренными антиминералокортикоидными свойствами. Он не обладает эстрогенным, глюкокортикоидным и антиглюкокортикоидным эффектами. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, близкий к естественному гормону прогестерону.

Клинические исследования показывают, что Ярина обладает «мягким» антиминералокортикоидным эффектом, что обусловлено наличием у препарата умеренных антиминералокортикоидных свойств.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа.  Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема внутрь наблюдается снижение уровня дроспиренона в сыворотке с периодом полувыведения 31 ч.

Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% общего сывороточного уровня активного вещества находится в свободной форме. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет приблизительно 3,7±1,21 л/кг.

Биотрансформация

после перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основные метаболиты в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, образующимися вследствие открытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, который формируется путем редукции с последующим сульфатированием. Дроспиренон так же подвергается окислительному метаболизму, катализатором которого являются ферменты СYP 3А4.

В исследованиях ин витро дроспиренон способен в слабой или умеренной степени ингибировать ферменты системы цитохрома Р450 СYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4.

Элиминация

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4.

Период полувыведения при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Во время цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается примерно после через 8 дней лечения и составляет около 70 нг/мл. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного периода полувыведения и интервала приема.

Особые популяции пациент ок

Влияние почечной недостаточности

Равновесные концентрации дроспиренона в сыворотке у женщин с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина, CLcr = 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с умеренной почечной недостаточностью (CLcr = 30-50 мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось женщинами с легкой и умеренной почечной недостаточностью. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

Влияние печеночной недостаточности

В исследовании однократного перорального приема у женщин с умеренным нарушением функции печени отмечалось снижение клиренса (CL/F) дроспиренона приблизительно на 50% по сравнению с женщинами с нормальной функцией печени. Наблюдавшееся снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренным нарушением функции печени не вызвало каких-либо явных различий в концентрации калия в сыворотке. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут предрасполагать пациента к гиперкалиемии) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормы. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью).

Этнические группы

     Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола между женщинами японской национальности и европеоидной расы.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После приема внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Пик сывороточной концентрации 100 пг/мл после приема внутрь 30 мкг достигается через 1-2 часа. Этинилэстрадиол подвергается значительному эффекту первого прохождения, который отражает значительные различия между индивидуумами. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45%.

Распределение

Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 5 л/кг, а связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и КСГ. Во время лечения 30 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме повышается с 70 нмоль/л до примерно 350 нмоль/л.

Этинилэстрадиол в небольших количествах проникает в грудное молоко (0,02% дозы).

Биотрансформация

Этинилэстрадиол в значительной степени подвергается эффекту первого прохождения в кишечнике и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, но при этом образуются разнообразные гидроксилированные и метилированные метаболиты, как в свободном, так конъюгированном с глюкуроновой и серной кислотами, виде. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

В исследованиях ин витро этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2С19, СYP1А1 и СYP1А2, а так же необратимым ингибитором CYP3А4/5, CYP2С8 и CYP2J2.

Элиминация

Этинилэстрадиол не экскретируется в неизмененном виде в каких-либо значительных количествах. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки. Период полувыведения составляет 20 ч.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1,4-2,1 раза.

ПОКАЗАНИЯ

- оральная контрацепция

Решение о назначении препарата Ярина следует принимать в индивидуальном порядке с учетом имеющихся у женщины факторов риска, в частности, развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и оценки риска развития венозной тромбоэмболии на фоне приема препарата Ярина в сравнении с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Комбинированные гормональные контрацептивы не должны применяться при следующих состояниях.

Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема комбинированного гормонального контрацептива, препарат должен быть немедленно отменен.

▪       наличие или риск венозной тромбоэмболии

▪ венозная тромбоэмболия в настоящее время (с приемом антикоагулянтной терапии) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии)

▪ наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной тромбоэмболии (например, резистентность к активированному протеину С (включая V фактор Лейдена), дефицит антитромбина III, протеина С или протеина S

▪ большие  хирургические вмешательства с продолжительной иммобилизацией

▪ высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска

▪ наличие или риск артериальной тромбоэмболии

▪ артериальная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или состояния, предшествующие артериальной тромбоэмболии (например, стенокардия)

▪ цереброваскулярные нарушения – инсульт в настоящее время или в анамнезе, или состояния, предшествующие цереброваскулярным нарушениям (например, транзиторная ишемическая атака)

▪ наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальной тромбоэмболии (например, гипергомоцистеинемия и присутствие антифосфолипидных антител: антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт)

▪ мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

▪ высокий риск развития артериальной тромбоэмболии вследствие множественных факторов риска или одного серьезного фактора риска, такого как:

▪ сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

▪ выраженная артериальная гипертензия

▪ выраженная дислипопротеинемия

▪ тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных тестов)

▪ тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность

▪ опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе

▪ выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них

▪ вагинальное кровотечение неустановленной этиологии

▪ гиперчувствительность к активному веществу либо любому из компонентов препарата

Препарат Ярина противопоказан при сочетанном применении с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир или глекапревир/пибрентасвир.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения Ярина.

В случае утяжеления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщине следует рекомендовать проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата Ярина.

При подозрении или подтверждении венозной тромбоэмболии (ВТЭ) или артериальной тромбоэмболии (АТЭ) следует прекратить прием комбинированного гормонального контрацептива. Если женщине назначена антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию альтернативным методом, учитывая тератогенный эффект антикоагулянтной терапии (при приеме кумаринов).

Риск венозной тромбоэмболии

Использование любых комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) повышает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациенток, по сравнению с женщинами, не использующих их.  Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат и норэтистерон имеют наименьший риск развития ВТЭ.  Другие препараты, такие как Ярина, могут до 2 раз повышать степень риска. Решение об использовании таких препаратов должно быть принято только после совместного обсуждения с женщиной для обеспечения ее осведомленности и понимания:

- о рисках развития ВТЭ на фоне Ярина

- каким образом имеющиеся у нее факторы риска повлияют на указанный риск

- о том, что риск ВТЭ максимален в первый год применения.

Кроме того, имеются некоторые доказательства того, что повышение риска ВТЭ может отмечаться при возобновлении приема комбинированного гормонального контрацептива после перерыва в приеме в течение 4 и более недель.

У женщин, не применяющих комбинированные гормональные контрацептивы, и при отсутствии беременности, ВТЭ развивается с частотой 2 на 10 000 случаев в течение 1 года. Однако этот риск может значительно увеличиваться в зависимости от лежащих в основе факторов риска каждой женщины (см. ниже).

По расчетам1, из 10 000 женщин, принимающих КГК, содержащих дроспиренон, у 9-12 женщин может развиться ВТЭ в течение 1 года; в сравнении с примерно 62 женщинами, использующих комбинированные гормональные контрацептивы с левоноргестрелом.

В обоих случаях число ВТЭ в год ниже, чем ожидаемое число при беременности и в послеродовом периоде.

Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений на фоне приема КГК может существенно повышаться, если у женщины имеются дополнительные факторы риска, особенно в случае множественных факторов риска (см. таблицу).

Назначение препарата Ярина противопоказано, если у женщины имеются множественные факторы риска, которые обуславливают высокий риск развития венозного тромбоза.

Если у женщины имеется более одного фактора риска тромбоза, возможно, что увеличение риска больше, чем сумма индивидуальных факторов риска – в таком случае должен быть оценен общий риск развития ВТЭ. Если соотношение пользы и риска негативное, то комбинированный гормональный контрацептив назначать не следует.

Таблица: факторы риска развития венозной тромбоэмболии

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии и прогрессировании венозных тромбоэмболий остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и, особенно в течение 6 недель послеродового периода (для информации по «Беременность и лактация»).

Симптомы венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае появления перечисленных ниже симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она применяет комбинированные гормональные контрацептивы. 

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать следующее:

- односторонний отек ноги и/или вдоль вены ноги

- боль или дискомфорт в ноге, которые могут ощущаться только в положении стоя или при ходьбе

- локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожи ноги.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии могут включать следующее:

- внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания

- внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем

- острая боль в грудной клетке

- сильное головокружение

- учащенное или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, «одышка» и «кашель») неспецифичны и могут ошибочно интерпретироваться как признаки более часто встречающихся и менее тяжелых состояний (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать следующее:

- внезапная боль, отек и синюшность конечности.

При окклюзии сосудов глаз может отмечаться безболезненная нечеткость зрения, которое может прогрессировать до потери зрения. В некоторых случаях может возникать почти внезапная потеря зрения.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных нарушений (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт) в связи с использованием комбинированных гормональных контрацептивов. 

Артериальные тромбоэмболические явления могут привести к летальному исходу.

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных нарушений на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов повышается при наличии у женщины факторов риска.

Назначение Ярина противопоказано, если у женщины имеются один серьезный фактор или множественные факторы риска артериального тромбоза.

Если у женщины имеется более одного фактора риска тромбоза, возможно, что увеличение риска больше чем сумма отдельных факторов риска – в таком случае должен быть оценен общий риск развития АТЭ. Если соотношение пользы и риска негативное, то комбинированный гормональный контрацептив назначать не следует.

Таблица: факторы риска развития артериальной тромбоэмболии

Симптомы артериальной тромбоэмболии

В случае появления перечисленных ниже симптомов женщине необходимо в срочном порядке обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она применяет комбинированный гормональный контрацептив. 

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть:

- внезапная слабость или онемение лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела

- внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений

- внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности в понимании

- внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз

- внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины

- потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Преходящий характер симптомов предполагает наличие транзиторной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, ощущение давления, тяжести, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной

- чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, глотку, руку, желудок

- чувство полноты или распирания в желудке, чувство удушья

- потливость, тошнота, рвота или головокружение

- сильная слабость, чувство тревоги, одышка

- учащенное или неритмичное сердцебиение.

Опухоли

Сообщается о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов (более 5 лет), но в какой степени это может быть связано с особенностями полового поведения и с другими факторами, такими как персистирование вируса папилломы человека (ВПЧ), единого мнения до сих пор нет.

Имеется несколько повышенный относительный риск (ОР = 1,24) рака молочной железы у женщин, в настоящее время принимающих комбинированные оральные контрацептивы. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приёма КОК. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин в возрасте до 40 лет, увеличение случаев рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Причинной связи с приемом комбинированных в данных исследованиях не установлено. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы, биологических эффектов комбинированных оральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях, на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени и еще реже – развитие злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли печени приводили к жизнеугрожающим внутрибрюшным кровотечениям. В случае появления у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, сильных болей в верхней части живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы.

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Ярина является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев повышения уровня калия не ожидается. Но в клиническом исследовании у некоторых пациенток с легкой или умеренной почечной недостаточностью сопутствующий прием калийсберегающих препаратов незначительно повышал сывороточные уровни калия при приеме дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать уровень сывороточного калия в течение первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых сывороточный уровень калия до лечения был на верхней границе нормы, и, в частности, при сопутствующем приеме калийсберегающих препаратов.

При наличии у женщины или у членов семьи гипертриглицеридемии возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в этих редких случаях обосновано прекращение приема комбинированного перорального контрацептива. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления на фоне адекватной антигипертензивной терапии, следует отменить КОК. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью антигипертензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.

Следующие состояния, наблюдаемые при беременности, могут также появляться или утяжеляться при приеме комбинированных оральных контрацептивов: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; камни желчного пузыря; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом, однако нет доказательств связи их развития с приемом КОК.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.

При наличии острых или хронических нарушений функции печени необходимо решить вопрос о прекращении использования комбинированных оральных контрацептивов до нормализации показателей функции печени. Рецидивы холестатической желтухи и/или холестатического зуда, ранее имевших место во время беременности или предыдущего приема половых стероидных гормонов, требуют прекращения приема КОК.

Хотя комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет оснований для изменения режима лечения у пациенток с сахарным диабетом, использующих низкодозированные КОКи (<0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать, особенно на ранних этапах приема КОК.

На фоне применения КОКов наблюдалось утяжеление течения эпилепсии, болезни Крона и неспецифического язвенного колита.

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами при применении гормональных контрацептивов.

Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу в случае появления изменений настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных оральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетовых лучей.

В препарате Ярина содержится 46 мг лактозы. У пациенток с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, находящихся на безлактозной диете, следует учитывать количество лактозы, содержащейся в препарате.

Повышение AЛТ

У пациенток, лечившихся от вирусного гепатита С (HCV) лекарственными средствами, содержащими омбитавир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы наблюдалось чаще у женщин, использующих препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие

как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ также наблюдалось у женщин, получавших глекапревир/пибрентасвир и принимавших этинилэстрадиол-содержащие лекарственные препараты, такие как КГК.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Ярина, следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки, включая семейный анамнез, и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физикальное обследование, с учетом противопоказаний и особых указаний.

Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включающую риск на фоне Ярина в сравнении с другими комбинированными гормональными контрацептивами; симптомы венозной и артериальной тромбоэмболии; известные факторы риска, и какие действия необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Следует так же проинструктировать женщину о необходимости тщательно читать инструкцию по применения препарата (листок-вкладыш) и следовать рекомендациям, указанным в ней. Частота и характер осмотров должны основываться на установленных практических руководствах и определяться в индивидуальном порядке для каждой женщины.

Следует предупредить женщину, что гормональные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность комбинированных оральных контрацептивных препаратов может снижаться при пропуске таблеток, при желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне приема комбинированных оральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений имеет смысл только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Оно может включать выскабливание.

У некоторых пациенток во время перерыва в приеме таблеток кровотечение отмены может не возникнуть. Если комбинированный оральный контрацептив принимался согласно указаниям, описанным в разделе «Режим дозирования», маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого прием КОК был нерегулярным или если отсутствуют два кровотечения отмены подряд, перед тем как продолжать прием препарата у женщины следует исключить беременность.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

При назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других препаратов на препарат Ярина

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, что может способствовать возрастанию клиренса половых гормонов и привести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через нескольких дней лечения. Максимальная ферментативная индукция обычно проявляется в течение нескольких недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Кратковременный курс лечения

Женщинам, у которых проводится короткий курс лечения препаратами, индуцирующими ферменты печени, рекомендовано использовать барьерный, либо другой метод контрацепции, в дополнение к КОК. При этом барьерный метод контрацепции следует использовать в течение периода сопутствующего приема препаратов и в течение 28 дней после их отмены. Если лекарственная терапия заканчивается позже, чем таблетки в упаковке КОК, следует незамедлительно начать прием таблеток из новой пачки КОК без обычного перерыва в приеме таблеток.

Длительный курс лечения

Женщинам, у которых проводится длительный курс лечения препаратами, индуцирующими ферменты печени, рекомендовано использовать другой надежный, негормональный метод контрацепции. 

В литературе описаны следующие лекарственные взаимодействия:

Вещества, повышающие клиренс КОК (снижающие эффективность КОКов вследствие индукции ферментов печени), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин и препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, невирапин и эфавиренз; так же есть предположения в отношении фелбамата, гризеофульвина, окскарбазепина, топирамата и препаратов, содержащих зверобой.

Вещества с различными эффектами на клиренс комбинированных оральных контрацептивов

При сочетанном применении с комбинированными оральными контрацептивами многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС) могут повышать или снижать концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Суммарный эффект указанных изменений в некоторых случаях может оказаться клинически значимым.

Следовательно, необходимо ознакомиться с инструкцией по применению препаратов для лечения ВИЧ/ВГС, применяемых совместно с Ярина, для выявления потенциальных взаимодействий и назначения рекомендаций. Женщинам, получающим лечение ингибиторами протеазы или   ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в случае сомнения следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции

Вещества, снижающие клиренс комбинированных оральных контрацептивов (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна.

Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению концентрации эстрогена или прогестина, либо обоих веществ в плазме крови.

В исследовании действия многократного приема комбинации дроспиренона (3 мг/день) и этинилэстрадиола (0,02 мг/день), совместный прием с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в течение 10 дней привел к увеличению площади под кривой концентрация-время, AUC (0-24 часа), дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 раз и 1,4 раза, соответственно.

Эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/день повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза при одновременном приеме с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Ярина на другие препараты

Комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорина) или уменьшению (например, ламотриджина) их концентрации в плазме крови и тканях.

 При использовании в качестве маркерных субстратов омепразола, симвастатина или мидазолама, клинически значимое влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных средств, опосредованный системой цитохрома Р450, маловероятно.

Полагают, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к небольшому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их концентрации в плазме.

Фармакодинамические взаимодействия

Сочетанное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина или глекапревир/пибрентасвир может увеличить риск повышения АЛТ.

В этой связи женщины, принимающие препарат Ярина должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепция прогестагеном или негормональный метод) до начала терапии с помощью вышеуказанной комбинации препаратов. Прием препарата Ярина можно возобновить через 2 недели после завершения лечения этой комбинированной схемы лечения.

При отсутствии почечной недостаточности у пациенток, сочетанное применение дроспиренона с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или нестероидными противовоспалительными препаратами не выявило существенного влияния на сывороточный уровень калия. Тем не менее, сочетанное применение препарата Ярина с антагонистами альдостерона и калийсберегающими диуретиками не изучено. В этой связи необходимо проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови на протяжении первого цикла лечения. 

Другие формы взаимодействия

Лабораторные исследования

Прием контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков (переносчиков), например, глобулинов, связывающих кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена а так же параметры свертывания и фибринолиза. Изменения обычно варьируют в пределах нормальных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина и альдостерона плазмы, обусловленное его слабой антиминералокортикоидной активностью.

Специальные предупреждения

Применение в педиатрии

Препарат Ярина назначается только после менархе. Анализ данных у девушек-подростков младше 18 лет не выявили различия в отношении эффективности и безопасности препарата между этой популяцией и женщинами старше 18 лет.

Пациентки пожилого возраста

Ярина не показана женщинам после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Ярина противопоказана женщинам с тяжелым заболеванием печени.

Пациентки с почечной недостаточностью

Ярина противопоказана женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.

Во время беременности или лактации

Ярина не назначается во время беременности.

Если во время приема препарата выявляется беременность, необходимо сразу же отменить его прием. Анализ данных не выявил никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими КОК до беременности, ни тератогенного действия, когда КОКи принимались по неосторожности на ранних сроках беременности.

Показано нежелательное воздействие препарата во время беременности и лактации. Нежелательные эффекты, связанные с гормональным действием активных соединений, не могут быть исключены. Однако опыт применения комбинированных оральных контрацептивов во время беременности в целом не свидетельствует о неблагоприятном влиянии на людей.

Существующие данные о результатах приема препарата Ярина во время беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о негативном влиянии препарата на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. К настоящему времени значимые эпидемиологические данные по препарату Ярина отсутствуют.

Следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовый период при возобновлении приема Ярина.

Лактация

Прием КОКов может оказывать влияние на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их использование до прекращения грудного вскармливания обычно не рекомендуется. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов на фоне приема КОК могут выводиться с молоком. Эти количества могут влиять на ребенка.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами.

Исследований по влиянию препарата на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами не проводилось.   

Не наблюдалось влияния на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами при использовании комбинированных оральных контрацептивов. 

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Как принимать препарат Ярина

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости с небольшим количеством жидкости. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место кровотечение отмены. Кровотечение, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Как начать прием препарата Ярина

·       При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце.

Прием препарата Ярина начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).

·       При переходе c комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря).

Предпочтительно начать прием препарата Ярина на следующий день после приема последней активной гормонсодержащей таблетки из упаковки предыдущего КОК, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или после приема последней таблетки, не содержащей гормонов из упаковки предыдущего КОК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием препарата Ярина в день удаления кольца или пластыря, но ни в коем случае не позднее того дня, когда должны были быть установлены следующее кольцо или пластырь.

·       При переходе с чисто прогестиновых контрацептивов (таблеток содержащих только прогестин, инъекционные формы, имплантат) или прогестин-высвобождающей внутриматочной системы (ВМС).

Женщина может перейти с таблеток чисто прогестиновых таблеток на препарат Ярина в любой день (с имплантата или ВМС с гестагеном – в день удаления, с инъекционной формы – в день запланированной следующей инъекции), но во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

·       После аборта в первом триместре беременности.

Можно начать прием немедленно, при этом нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.

·       После родов или аборта во втором триместре беременности.

Женщине должно быть рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, следует рекомендовать дополнительно использование барьерного метода контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если до начала приема препарата Ярина имел место половой акт, до начала приема КОК следует исключить беременность или женщине необходимо дождаться первой менструации. 

Информация касательно кормящих грудью женщин см. в разделе «Специальные предупреждения».

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Следует принять таблетку как можно скорее; последующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1.     Никогда не следует прерывать прием таблеток более чем на 7 дней.

2.     Для     достижения          адекватного          подавления  гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуются 7 дней непрерывного приема таблеток.

В ежедневной практике можно, соответственно, рекомендовать следующее:

·                     Первая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу как вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение 7 предшествующих дней, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. По мере увеличения числа пропущенных таблеток и приближения периода регулярного перерыва в приеме возрастает вероятность наступления беременности.

·                     Вторая неделя приема препарата

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу как вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 предшествующих дней, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. Однако при пропуске более 1 таблетки необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

·                     Третья неделя приема препарата

Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Тем не менее, ослабление контрацептивной защиты все же можно предотвратить, скорректировав график приема таблеток. Следовательно, придерживаясь одной из двух предлагаемых ниже схем, можно обойтись без дополнительных мер предохранения при условии, что в течение 7 дней до того, как было пропущена первая таблетка, женщина принимала   все   таблетки   правильно.  В   противном   случае   ей следует рекомендовать использовать первую из следующих схем и параллельно с этим применять дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней.

1.     Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу как вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Затем она продолжает принимать таблетки в обычное время. Следующую упаковку следует начать сразу же после завершения приема таблеток из текущей упаковки, то есть без перерыва в приеме таблеток. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения или прорывные кровотечения во время приема таблеток.

2.      Женщина может так же прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая дни пропуска таблеток, затем начать прием новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, а кровотечение отмены отсутствует, необходимо иметь в виду возможность беременности.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах (таких как рвота или диарея) всасывание препарата может быть неполным. В этом случае следует принять дополнительные меры контрацепции. Если рвота возникла в течение 3-4 часов после приема таблеток препарата Ярина, следует как можно скорее принять новую (заместительную) таблетку, по возможности, в течение 12 часов после времени обычного приема таблеток. Если прошло более 12 часов, следует ориентироваться на рекомендации, касающиеся пропуска таблеток. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.

Изменение дня начала менструального цикла

Для отсрочки дня начала менструации необходимо продолжить прием таблетки из новой упаковки Ярина сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (можно до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Ярина из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструации на другой день недели, женщине рекомендуется укоротить продолжительность ближайшего перерыва в приеме таблеток на столько дней, на сколько она пожелает. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения отмены, и в дальнейшем, будут мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструации).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

О случаях передозировки Ярина не сообщалось.

Симптомы (на основании суммарного опыта применения комбинированных оральных контрацептивов) возможные симптомы передозировки при приеме таблеток могут включать: тошноту, рвоту и кровотечение отмены. Вагинальное кровотечение может произойти даже у девочек до наступления менархе, если они случайно приняли лекарственный препарат.

Лечение: специфический антидот отсутствует; следует проводить симптоматическое лечение.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Информацию по серьёзным побочным действиям комбинированных оральных контрацептивов см. также в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении».

Ниже представлены нежелательные реакции на фоне приема препарата Ярина:

Часто

-     депрессия/снижение настроения

-     головная боль

-     мигрень

-     тошнота

-     нарушения менструального цикла, межменструальные кровотечения, боль в молочных железах, напряженность в молочных железах, выделения из влагалища, вульвовагинальный кандидоз

Нечасто

-     уменьшение или усиление либидо

-     артериальная гипертензия и артериальная гипотензия

-     рвота, диарея

-     акне, экзема, зуд, алопеция

-     увеличение молочных желез, вагинальные инфекции

- задержка жидкости, прибавка массы тела, снижение массы тела

Редко

-     реакции гиперчувствительности, астма

-     тугоухость

-     венозная или артериальная тромбоэмболия

-     узловатая эритема, многоформная эритема

-     выделения из молочных желез

Описание некоторых побочных реакций

Сообщалось о повышенном риске развития артериальных и венозных  тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии у женщин, использующих комбинированные гормональные контрацептивы, которые более детально описаны в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении».

Следующие серьезные нежелательные явления отмечались у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы, которые так же описаны в разделе «Необходимые меры предосторожности при применении»:

- венозные тромбоэмболические нарушения

- артериальные тромбоэмболические нарушения

- артериальная гипертензия

- опухоли печени

- появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, гестационный герпес, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха

- хлоазма

- острое или хроническое нарушение функции печени может потребовать прекращения приема комбинированного орального контрацептива, пока функциональные печеночные пробы не вернутся к норме

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания

Частота диагностики рака молочной железы очень незначительно повышена среди женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, увеличение числа диагнозов является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом комбинированных оральных контрацептивов не известна.  Дополнительную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Необходимые меры предосторожности при применении».

Взаимодействия

- прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивной эффективности препарата вследствие взаимодействий комбинированных оральных контрацептивов с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов печени).

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25о С.

Хранить в недоступном для детей месте!

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия  

99427 Веймар, Доберейнерштрассе 20, 

тел: +49 36 43 4 33-0

факс: +49 36 43 4 33-13 50

www.bayer-weimar.de

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, павильон 15, офис 301

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел.: +7 727 258 80 40,

факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: kz.claims@bayer.com