Амвастан 10мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата) 10 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, сахарозы стеарат, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадри® белый Y-1-7000 (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин  

Код АТХ С10АА05

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза), фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метиглютарил-коэнзима A в мевалонат, предшественник стеролов, в том числе холестерина. Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму крови для транспорта в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП, их катаболизм преимущественно опосредован связыванием с рецептором, обладающим высоким сродством к ЛПНП (ЛПНП-рецептор).

Аторвастатин снижает уровни холестерина липопротеинов в плазме крови за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и биосинтеза холестерина в печени, а также увеличения числа ЛПНП-рецепторов на поверхности гепатоцитов, в результате чего увеличивается скорость захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. При использовании аторвастатина отмечается значительное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными качественными изменениями циркулирующих в крови частиц ЛПНП. Аторвастатин в значительной степени снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в крови у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа пациентов, которые, как правило, не отвечают на терапию гиполипидемическими средствами).

В исследовании зависимости эффекта аторвастатина от дозы отмечалось снижение концентраций общего холестерина (общий ХС) (30%-46%), ХС-ЛПНП (41%-61%), аполипопротеина B (ApoB) (34%-50%) и триглицеридов (ТГ) (14%-33%) в крови, при этом зарегистрировано повышение концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (ApoА1) различной степени выраженности. Результаты терапии у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом, сходны между собой.

Было установлено, что снижение уровней общего ХС, ХС-ЛПНП и ApoB в крови обуславливает снижение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В многоцентровом 8-недельном открытом благотворительном исследовании (продолжительность фазы продолженного лечения могла варьироваться) приняли участие 335 пациентов, у 89 пациентов была диагностирована гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. У этих 89 пациентов процент снижения ХС-ЛПНП в среднем составил около 20%, суточная доза аторвастатина составляла до 80 мг.

Атеросклероз

В исследовании REVERSAL (Исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии) эффект интенсивной гиполипидемической терапии аторвастатином в дозе 80 мг сравнивали с эффектом стандартной гиполипидемической терапии правастатином в дозе 40 мг на атеросклероз коронарных сосудов с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) во время коронарной ангиографии у пациентов с ишемической болезнью сердца. В этом рандомизированном двойном слепом контролируемом многоцентровом исследовании ВСУЗИ проводилось у 502 пациентов до начала лечения и через 18 месяцев. В группе пациентов, получавших аторвастатин (253 пациента), прогрессирования атеросклероза не отмечалось.

Процентное изменение общего объема атеросклеротических бляшек по сравнению с исходными значениями (первичная конечная точка) в среднем составило -0,4% (p = 0,98) в группе пациентов, получавших аторвастатин, и +2,7% (p = 0,001) в группе пациентов, получавших правастатин (249 пациентов). Различия между эффектами аторвастатина и правастатина были статистически значимыми (p = 0,02). Оценка влияния интенсивной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки (например, необходимость в проведении процедуры реваскуляризации, инфаркт миокарда, который не приводил к смертельному исходу, летальный исход, связанный с ишемической болезнью сердца) в этом исследовании не проводилась.

В группе пациентов, получавших аторвастатин, уровень ХС-ЛПНП в крови снижался с 150 ± 28 мг/дл (3,89 ± 0,7 ммоль/л) (исходное значение) до в среднем 78,9 ± 30 мг/дл (2,04 ± 0,8 ммоль/л), а в группе пациентов, получавших правастатин, уровень ХС-ЛПНП в крови снижался с 150 ± 26 мг/дл (3,89 ± 0,7 ммоль/л) до 110 ± 26 мг/дл (2,85 ± 0,7 ммоль/л) (р < 0,0001). При использовании аторвастатина также зарегистрировано значительное снижение уровня общего ХС в крови в среднем на 34,1% (-18,4% в группе пациентов, получавших правастатин; p < 0,0001), уровня ТГ в крови в среднем на 20% (-6,8% в группе пациентов, получавших правастатин; p < 0,0009) и уровня ApoB в крови в среднем на 39,1% (-22,0% в группе пациентов, получавших правастатин; p < 0,0001). При использовании аторвастатина среднее значение уровня ХС-ЛПВП повышалось на 2,9% (+5,6% в группе пациентов, получавших правастатин; различия статистически не значимы). Уровень С-реактивного белка в крови снизился в среднем на 36,4% в группе пациентов, получавших аторвастатин, и на 5,2% в группе пациентов, получавших правастатин (p < 0,0001).

Вышеуказанные результаты исследования зарегистрированы при применении аторвастатина в дозе 80 мг, поэтому их нельзя экстраполировать на более низкие дозы лекарственного средства.

Оценка влияния интенсивной гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые конечные точки в этом исследовании не проводилась. В связи с этим клиническая значимость полученных результатов визуализационных исследований в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений неизвестна.

Профили безопасности и переносимости лекарственных средств в обеих группах пациентов были сравнимы между собой.

Острый коронарный синдром

В исследование MIRACL (Исследование уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии) было включено 3086 пациентов с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда без зубца Q или нестабильная стенокардия), которые получали терапию аторвастатином в дозе 80 мг (1538 пациентов) или плацебо (1548 пациентов). Лечение было начато в острой фазе после госпитализации и продолжалось в течение 16 недель. При использовании аторвастатина в дозе 80 мг в сутки показатель времени до развития комбинированной первичной конечной точки (смертельный исход вне зависимости от причины, инфаркт миокарда, который не приводил к смертельному исходу, остановка сердца при проведении реанимационных мероприятий или стенокардия с признаками ишемии миокарда и необходимость госпитализации) увеличивался, что соответствовало снижению риска на 16% (p = 0,048); преимущественно это было обусловлено уменьшением количества повторных госпитализаций по причине стенокардии с признаками ишемии миокарда (-26%; p = 0,018). Различия между вторичными конечными точками не имели статистической значимости (плацебо и аторвастатин 22,2% и 22,4% соответственно).

Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал профилю, описанному в разделе 4.8.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ASCOT-LLA (англо-скандинавское исследование исходов заболеваний сердца) оценивалось влияние аторвастатина на течение ишемической болезни сердца со смертельным и несмертельным исходами. В исследование были включены пациенты с артериальной гипертензией (возраст 40-79 лет) и концентрацией общего ХС в крови 251 мг/дл и менее (6,5 ммоль/л и менее) без инфаркта миокарда, которые не получали лечения по поводу стенокардии. У всех пациентов имелось как минимум 3 установленных фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (мужской пол, возраст 55 лет и старше, курение, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца у родственников первой степени родства, значение соотношения уровень общего ХС в крови/уровень ХС-ЛПВП в крови более 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярные осложнения в анамнезе, специфические изменения на электрокардиограмме, протеинурия/альбуминурия). Не у всех включенных в исследование пациентов представлялось возможным предположить наличие высокого риска первого сердечно-сосудистого осложнения.

Пациенты получали терапию гипотензивными средствами (амлодипин или атенолол), а также аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (5168 пациентов) либо плацебо (5137 пациентов).

При применении аторвастатина зарегистрировано абсолютное и относительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений:

* Расчет на основании различий в исходных данных по частоте возникновения осложнений (медиана периода наблюдения 3,3 года).

Показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний значительно не снизились (соответственно 185 событий и 212 событий, p = 0,17 и 74 события и 82 события, p = 0,51). При гендерном анализе подгрупп пациентов (81% мужчин, 19% женщин) положительное влияние аторвастатина отмечалось у мужчин, но не у женщин, что, однако, могло быть связано с низким числом событий в подгруппе у женщин. Показатели общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний были выше у женщин (соответственно 38 событий и 30 событий и 17 событий и 12 событий), однако различия не имели статистической значимости. В зависимости от базовой гипотензивной терапии зарегистрированы значимые эффекты: показатель первичной конечной точки (ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом и инфаркт миокарда, который не приводил к смертельному исходу) значительно снижался при использовании аторвастатина у пациентов, получавших амлодипин (показатель соотношения рисков составил 0,47 (0,32-0,69), p= 0,00008), но не у пациентов, получавших атенолол (показатель соотношения рисков составил 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).

Влияние аторвастатина на течение сердечно-сосудистых заболеваний со смертельным и несмертельным исходами оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании CARDS (совместное исследование аторвастатина при сахарном диабете). Пациенты, включенные в исследование (возраст 40-75 лет; отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе), имели сахарный диабет 2-го типа, уровень ХС-ЛПНП в крови 160 мг/дл и менее (4,14 ммоль/л и менее) и уровень ТГ в крови 600 мг/дл и менее (6,78 ммоль/л и менее). У всех пациентов имелся как минимум 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия. Пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (1428 пациентов) либо плацебо (1410 пациентов); медиана периода наблюдения составила 3,9 года.

При применении аторвастатина зарегистрировано абсолютное и относительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений:

* Расчет на основании различий в исходных данных по частоте возникновения осложнений (медиана периода наблюдения 3,9 года).

Эффективность терапии не зависела от пола, возраста и исходного уровня ХС-ЛПНП в крови. Отмечалась положительная тенденция к снижению уровня смертности (82 смертельных исхода в группе пациентов, получавших плацебо, и 61 смертельный исход в группе пациентов, получавших аторвастатин, р = 0,0592).

Повторный инсульт

В исследовании SPARCL (профилактика инсульта на фоне интенсивного снижения уровня холестерина в крови) участвовал 4731 пациент. Участники получали аторвастатин в дозе 80 мг в сутки или плацебо. Все пациенты без ишемической болезни сердца в анамнезе в течение 6 предшествующих исследованию месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Мужчины составляли 60% от общего количества всех пациентов, возраст пациентов 21-92 года (средний возраст 63 года), средний исходный уровень ХС-ЛПНП в крови составил 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень ХС-ЛПНП в крови в группе пациентов, получавших аторвастатин, составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л), а в группе пациентов, получавших плацебо - 129 мг/дл (3,3 ммоль/л). Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,9 года.

При применении аторвастатина в дозе 80 мг риск развития инсульта со смертельным и несмертельным исходами снижался на 15% (показатель соотношения рисков составил 0,85, 95% доверительный интервал: 0,72-1,00, p = 0,05 или 0,84, 95% доверительный интервал: 0,71-0,99, p = 0,03 после корректировки с учетом исходных факторов) по сравнению с плацебо. Показатель общей смертности составил 9,1% (216/2365) в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 8,9% (211/2366) в группе пациентов, получавших плацебо.

Ретроспективный анализ данных показал, что при применении аторвастатина в дозе 80 мг частота развития ишемического инсульта по сравнению с использованием плацебо снижалась (соответственно 9,2% (218/2365) и 11,6% (274/2366), p = 0,01), при этом частота возникновения геморрагического инсульта повышалась (соответственно 2,3% (55/2365) и 1,4% (33/2366), p = 0,02).

-   Повышенный риск возникновения геморрагического инсульта был характерен для пациентов, на момент включения в исследование уже перенесших геморрагический инсульт (7/45 в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 2/48 в группе пациентов, получавших плацебо; показатель соотношения рисков составил 4,06, 95% доверительный интервал: 0,84-19,57). Риск развития ишемического инсульта был практически сходным в обеих группах (3/45 в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 2/48 в группе пациентов, получавших плацебо; показатель соотношения рисков составил 1,64, 95% доверительный интервал: 0,27-9,82).

-   Повышенный риск возникновения геморрагического инсульта был характерен для пациентов, на момент включения в исследование перенесших лакунарный инфаркт (20/708 в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 4/701 в группе пациентов, получавших плацебо; показатель соотношения рисков составил 4,99, 95% доверительный интервал: 1,71-14,61), при этом у таких пациентов риск развития ишемического инсульта снижался (79/708 в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 102/701 в группе пациентов, получавших плацебо; показатель соотношения рисков составил 0,76, 95% доверительный интервал: 0,57-1,02). Предполагается, что повышенный риск развития инсульта характерен для пациентов с ранее перенесенным лакунарным инфарктом, получавшим аторвастатин в дозе 80 мг в сутки.

Показатель общей смертности составил 15,6% (7/45) в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. В подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе показатель общей смертности составил 10,9% (77/708) в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 9,1% (64/701) в группе пациентов, получавших плацебо.

Дети и подростки

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте 6-17 лет

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры, а также безопасность и переносимость аторвастатина оценивались в открытом 8-недельном исследовании с участием детей и подростков с генетически подтвержденным диагнозом гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и исходным уровнем ХС-ЛПНП в крови 4 ммоль/л и более (152 мг/дл и более). В исследовании принимало участие 39 детей и подростков в возрасте 6-17 лет. В одну группу (группа А) вошли 15 детей в возрасте 6-12 лет (стадия 1 по Таннеру), во вторую группу (группа В) вошли 24 ребенка в возрасте 10-17 лет (стадия ≥ 2 по Таннеру).

В группе А начальная суточная доза аторвастатина (жевательные таблетки) составляла 5 мг, а в группе В - 10 мг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Согласно условиям исследования в случае хорошей переносимости дозу аторвастатина можно было увеличить в 2 раза, если через 4 недели не достигался целевой показатель уровня ХС-ЛПНП в крови (менее 3,35 ммоль/л).

Начиная со второй недели терапии, у всех участников исследования отмечалось снижение средних показателей уровней ХС-ЛПНП, общего ХС и ApoB в крови. У пациентов, получавших двойную дозу лекарственного средства, дополнительное снижение отмечалось уже через 2 недели после увеличения дозы. Средние процентные показатели снижения уровней липидов в крови были сходными в обеих группах, независимо от того, продолжали ли пациенты получать начальную дозу или получали двойную дозу аторвастатина. На 8-ой неделе терапии изменения показателей уровней ХС-ЛПНП и общего ХС в крови в сравнении с исходными значениями составили 40% и 30% соответственно независимо от дозы.

Во втором открытом исследовании участвовал 271 ребенок с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 6-15 лет, продолжительность лечения аторвастатином составила три года. Критериями включения в исследование являлись: подтвержденный диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и исходный уровень ХС-ЛПНП 4 ммоль/л и более (приблизительно 152 мг/дл). В исследование было включено 139 детей со стадией 1 по Таннеру (как правило, возраст 6-10 лет). Начальная доза аторвастатина составляла 5 мг 1 раз в сутки (жевательные таблетки) для детей в возрасте до 10 лет. У детей в возрасте 10 лет и старше начальная доза лекарственного средства составляла 10 мг 1 раз в сутки. Все пациенты могли получать аторвастатин в более высоких дозах для достижения целевого значения ХС-ЛПНП в крови (более 3,35 ммоль/л (более 130 мг/дл)). Средневзвешенная доза аторвастатина у детей в возрасте 6-9 лет составила 19,6 мг, а средневзвешенная доза аторвастатина у детей в возрасте 10 лет и старше составила 23,9 мг.

Средний исходный уровень ХС-ЛПНП в крови составлял 6,12 ммоль/л (стандартное отклонение 1,26 ммоль/л), что соответствует около 233 мг/дл (стандартное отклонение 48 мг/дл). Влияние аторвастатина на липидный профиль у подростков мужского и женского пола с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения в ммоль/л (за исключением АроВ)):

* Результаты включают как данные пациентов, которые прекратили свое участие в исследовании до запланированного срока его окончания (не полные 36 месяцев), так и данные пациентов, которые завершили свое участие в исследовании (полные 36 месяцев).

^ Количество пациентов, данные которых учитывались при расчете этого параметра, составило 207.

# Количество пациентов, данные которых учитывались при расчете этого параметра, составило 270.

& Количество пациентов, данные которых учитывались при расчете этого параметра, составило 243.

Полученные в этом трехлетнем исследовании данные свидетельствуют об отсутствии влияния аторвастатина на показатели роста и развития (рост, масса тела, ИМТ, стадия по Таннеру, оценка врача-аудитора относительно общего созревания и развития) у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. В ходе исследования врач-аудитор не отмечал случаев влияния лекарственного средства на рост, массу тела, ИМТ в зависимости от возраста или пола.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте 10-17 лет

В открытом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовало 187 детей (у всех девочек, включенных в исследование уже была первая менструация) в возрасте 10-17 лет (средний возраст составил 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией. Пациенты рандомно получали терапию аторвастатином (140 пациентов) или плацебо (47 пациентов) на протяжении 26 недель, после чего в течение последующих 26 недель все пациенты получали аторвастатин. Доза лекарственного средства составляла 10 мг 1 раз в сутки в течение первых 4 недель; ее увеличивали до 20 мг в сутки в случаях, когда уровень ХС-ЛПНП в крови составлял более 3,36 ммоль/л. На протяжении 26-недельной двойной слепой фазы исследования при применении аторвастатина отмечалось значительное снижение уровней общего ХС, ХС-ЛПНП, ТГ и ApoB в плазме крови. Средний уровень ХС-ЛПНП в крови составил 3,38 ммоль/л (диапазон: 1,81-6,26 ммоль/л) в группе пациентов, получавших аторвастатин, и 5,91 ммоль/л (диапазон: 3,93-9,96 ммоль/л) в группе пациентов, получавших плацебо, в течение 26-недельной двойной слепой фазы.

В дополнительном исследовании с участием детей в возрасте 10-18 лет с гиперхолестеринемией проводилась сравнительная оценка терапии аторвастатином и колестиполом. Через 26 недель в группе пациентов, получавших аторвастатин (25 пациентов), отмечалось значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (р < 0,05) по сравнению с таковым в группе пациентов, получавших колестипол (31 пациент).

В благотворительном исследовании с участием 46 детей с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию), которые получали терапию аторвастатином в дозе до 80 мг в сутки (коррекция дозы проводилась в соответствии с ответом на терапию) на протяжении 3 лет, зарегистрировано снижение уровня ХС-ЛПНП в крови на 36%. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином, проводимой в детстве, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не определена.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательств предоставлять результаты исследований применения аторвастатина в качестве терапии гетерозиготной гиперхолестеринемии у детей в возрасте от 0 до 6 лет и в качестве терапии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, смешанной (комбинированной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и профилактики сердечно-сосудистых осложнений у детей в возрасте от 0 до 18 лет.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь аторвастатин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 часа; степень всасывания возрастает пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина при приеме внутрь в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет 95-99% по сравнению с таковой при пероральном приеме лекарственного средства в форме раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Низкая системная биодоступность аторвастатина обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или в печени (эффект первого прохождения).

Распределение

Объем распределения аторвастатина в среднем составляет около 381 л. Степень связывания лекарственного средства с белками плазмы крови составляет 98% и более.

Метаболизм

В метаболизме аторвастатина участвует изофермент системы цитохрома P450 3A4, в результате биотрансформации лекарственного средства образуются орто- и пара-гидроксилированные производные, а также различные продукты β-окисления. В дальнейшем метаболиты подвергаются процессу глюкуронизации. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что орто- и пара-гидроксилированные производные оказывают ингибирующее влияние на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым у аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови примерно на 70% обусловлена активностью метаболитов.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Тем не менее, для аторвастатина, по-видимому, не характерна энтерогепатическая рециркуляция. Период полувыведения лекарственного средства из плазмы крови у человека в среднем составляет около 14 часов, при этом ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы снижается на 50% приблизительно через 20-30 часов и обусловлена это активностью циркулирующих в крови метаболитов.

Аторвастатин является субстратом белков-переносчиков органических анионов типов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3 соответственно). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Установлено также, что аторвастатин является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание лекарственного средства в кишечнике и выведение с желчью.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста превышали таковые у более молодых пациентов, при этом влияние на липидный профиль у пациентов пожилого возраста было сопоставимо с таковым у пациентов более молодого возраста.

Дети и подростки

В открытом 8-недельном исследовании дети в возрасте 6-17 лет (15 пациентов - стадия 1 по Таннеру, 24 пациента - стадия ≥ 2 по Таннеру) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем ХС-ЛПНП в крови 4 ммоль/л и более получали 1 раз в сутки аторвастатин в форме жевательных таблеток (5 мг или 10 мг) либо в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (10 мг или 20 мг). Масса тела пациента была единственной независимой переменной в популяционной фармакокинетической модели для аторвастатина. Клиренс лекарственного средства при приеме внутрь у детей был сравним с таковым у взрослых (с учетом аллометрического пересчета по массе тела). Устойчивое снижение уровней ХС-ЛПНП и общего ХС в крови зарегистрировано во всем дозовом диапазоне для аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в крови у женщин отличаются от таковых у мужчин (у женщин значение Сmax примерно на 20% выше, а значение AUC примерно на 10% ниже). Данные различия не имеют клинической значимости, поскольку значительные различия во влиянии на липидный профиль у мужчин и женщин не зарегистрированы.

Нарушения функции почек

Нарушения функции почек не оказывают влияния на концентрации в плазме крови и эффекты аторвастатина и его активных метаболитов в отношении липидного профиля.

Нарушения функции печени

У пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) отмечались значительно более высокие концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови (значения Cmax и AUC увеличивались приблизительно в 16 раз и 11 раз соответственно).

Генетический полиморфизм SLCO1B1

В захвате клетками печени всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, участвует белок-переносчик ОАTP1B1. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышения системного воздействия аторвастатина, что может обуславливать повышение риска развития рабдомиолиза. Генотип SLCO1B1 c.521CC связан с повышением системного воздействия лекарственного средства в 2,4 раза (AUC) по сравнению с таковым у пациентов с генотипом SLCO1B1 с.521ТТ. У таких пациентов может отмечаться генетически детерминированное нарушение процесса захвата аторвастатина клетками печени. Значимость вышеуказанных изменений в отношении эффективности аторвастатина неизвестна.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение гиперхолестеринемии

- у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанную) гиперлипидемию (тип IIa и тип IIb по классификации Фредриксона соответственно), в качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина (общий ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина B (ApoB) и триглицеридов (ТГ) в крови, когда диета и другие немедикаментозные методы недостаточно эффективны

- у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения уровней общего ХС и ХС-ЛПНП в крови в качестве дополнения к другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, аферез ЛПНП), или в случаях, когда отсутствует возможность использовать такие методы.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов, у которых существует высокий риск развития первого сердечно-сосудистого осложнения, в качестве дополнительной меры на фоне коррекции других факторов риска.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

- заболевание печени в активной фазе или повышение уровней ферментов печени в крови неясной этиологии (в случаях, когда показатели превышают верхнюю границу нормальных значений (ВГНЗ) более чем в 3 раза)

- одновременное применение комбинации элбасвир/гразопревир для лечения гепатита С

- периоды беременности и грудного вскармливания

Использование Амвастана противопоказано у женщин детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Влияние на печень

Перед началом терапии и через регулярные промежутки времени во время лечения у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени. Следует проводить оценку функциональных показателей печени у пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы поражения печени. Пациенты, у которых отмечается повышение уровней трансаминаз в крови, должны находиться под наблюдением до того момента, когда показатели достигнут нормальных значений. В случаях, когда уровни трансаминаз в крови превышают ВГНЗ более чем в 3 раза, рекомендуется снизить дозу или прекратить применение лекарственного средства.

Амвастан следует с осторожностью использовать у пациентов, которые употребляют алкоголь в чрезмерных количествах и/или имели заболевания печени в анамнезе.

Профилактика инсульта на фоне интенсивного снижения уровня холестерина в крови (исследование SPARCL)

При апостериорном анализе подтипов инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые первоначально получали терапию аторвастатином в дозе 80 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Риск в значительной степени повышался у пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт головного мозга на момент включения в исследование. Для пациентов с перенесенным геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом головного мозга соотношение риск/польза при лечении аторвастатином в дозе 80 мг неизвестно, поэтому перед началом терапии лекарственным средством необходимо тщательно оценить потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта.

Влияние на скелетно-мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза), при использовании аторвастатина в редких случаях может отмечаться негативное влияние на скелетные мышцы с развитием миалгии, миозита и миопатии, что может сопровождаться рабдомиолизом (потенциально опасное для жизни пациента состояние, характеризующееся значительным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (выше ВГНЗ более чем в 10 раз), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности).

В очень редких случаях, как во время, так и после прекращения терапии статинами у пациентов развивалась иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ). ИОНМ клинически проявляется стойкой слабостью проксимальных мышц конечностей и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение терапии статинами, положительными антителами к 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазе; на фоне приема иммунодепрессантов наблюдается клиническое улучшение.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывали или усугубляли уже имеющиеся миастению гравис или глазную форму миастении (см. раздел «Нежелательные реакции»). В случае усугубления симптомов миастении Амвастан следует отменить. Имеются данные о рецидивах миастении при введении/ повторном введении того же или другого статина.

Перед началом лечения

Аторвастатин следует использовать с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. Перед началом терапии статинами следует определять концентрацию КФК в крови у пациентов, которые имеют следующие факторы риска или заболевания:

- нарушения функции почек;

- гипотиреоз;

- наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в том числе в семейном анамнезе;

- токсическое действие на мышечную ткань, связанное с применением других статинов или фибратов, в анамнезе;

- заболевания печени и/или употребление алкоголя в чрезмерных количествах в анамнезе;

- возраст старше 70 лет (при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию рабдомиолиза);

- состояния, при которых концентрация лекарственного средства в плазме крови может повышаться, например, в случаях лекарственных взаимодействий и при применении у отдельных групп пациентов, включая субпопуляции со специфическим генотипом.

У вышеуказанных пациентов необходимо тщательно оценивать соотношение польза/риск; также рекомендуется обеспечить тщательный клинический мониторинг таких пациентов. В случаях, когда концентрация КФК в крови в значительной степени повышена (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз), не следует начинать терапию Амвастаном.

Измерение концентрации КФК в крови

Не следует измерять концентрацию КФК в крови после интенсивной физической нагрузки или при наличии возможной альтернативной причины, которая может обуславливать повышение уровня КФК в крови, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов исследований. В случаях, когда перед началом лечения концентрация КФК в крови в значительной степени повышена (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз), необходимо через 5-7 дней провести повторное контрольное исследование.

Во время лечения

- Пациенты должны быть проинформированы, что им необходимо незамедлительно сообщать врачу о боли в мышцах, мышечных спазмах или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела.

- У таких пациентов следует измерять концентрацию КФК в крови. Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случаях, когда концентрация КФК в крови в значительной степени повышена (превышает ВГНЗ более чем в 5 раз).

- Лечение аторвастатином необходимо прекратить в случаях, когда мышечные симптомы носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, в том числе, когда концентрация КФК в крови превышает ВГНЗ в 5 раз и менее.

- После исчезновения вышеуказанных симптомов и снижения уровня КФК в крови до нормальных значений, следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии аторвастатином или альтернативным статином в минимальных дозах, при этом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами.

- Необходимо прекратить использование аторвастатина, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КФК в крови (превышает ВГНЗ более чем в 10 раз) или был диагностирован рабдомиолиз или существуют подозрения на его развитие.

Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови, таких как сильные ингибиторы CYP3A4 или белков-переносчиков (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Риск развития миопатии также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными препаратами, используемыми для лечения гепатита С (например, боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицином, ниацином, эзетимибом. В случаях, когда существует такая возможность, следует использовать альтернативные лекарственные средства, которые не вступают во взаимодействие с аторвастатином.

В случаях, когда возникает необходимость использовать аторвастатин с указанными выше лекарственными средствами, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск. В ситуациях, когда пациенты одновременно получают терапию лекарственными средствами, повышающими концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется использовать аторвастатин в более низкой суточной дозе. В случаях одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 следует рассматривать вопрос об использовании аторвастатина в более низкой начальной дозе, а также проводить клинический мониторинг пациентов.

Амвастан не следует использовать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиевую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения их применения. В случаях, когда возникает необходимость в применении системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, на весь период их использования лечение статинами следует прекратить. У пациентов, получавших терапию статинами в комбинации с фузидиевой кислотой, регистрировались случаи рабдомиолиза (в том числе, с летальным исходом). Пациенты должны быть проинформированы, что им необходимо незамедлительно сообщать врачу о таких симптомах, как мышечная слабость, боль в мышцах или их повышенная чувствительность.

Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последнего приема препарата, содержащего фузидиевую кислоту. В исключительных случаях, когда возникает необходимость в проведении длительной терапии системными препаратами, содержащими фузидиевую кислоту, например, при тяжелых инфекциях, вопрос о совместном использовании Амвастана следует рассматривать в индивидуальном порядке; при применении подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного периода времени, сообщалось о единичных случаях возникновения интерстициальной болезни легких, признаки которой могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы и повышение температуры тела). В случаях, когда возникает подозрение, что у пациента развивается интерстициальная болезнь легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что при применении статинов уровень глюкозы в крови повышается (класс-эффект). У некоторых пациентов, у которых существует высокий риск развития сахарного диабета, концентрация глюкозы в крови может достигать такого уровня, при котором возникает необходимость проводить стандартное лечение сахарного диабета. Тем не менее, риск возникновения гипергликемии не превышает преимущества использования статинов в отношении снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и не является причиной для прекращения терапии статинами. Необходимо проводить клинический и лабораторный мониторинг пациентов из группы риска (уровень глюкозы в крови натощак составляет 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) составляет более 30 кг/м2, повышение уровней ТГ в крови, артериальная гипертензия) в соответствии с утвержденными рекомендациями.

Вспомогательные вещества

Амвастан содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать данный препарат.

Амвастан содержит сахарозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью, не следует принимать данный препарат.

Амвастан содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. почти «не содержит натрия».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние лекарственных средств на аторвастатин

В метаболизме аторвастатина участвует изофермент системы цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4); аторвастатин является субстратом белков-переносчиков органических анионов типов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3 соответственно). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Установлено также, что аторвастатин является субстратом для эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), которые могут ограничивать всасывание лекарственного средства в кишечнике и выведение с желчью. При совместном применении с препаратами, которые являются ингибиторами CYP3A4 или белков-переносчиков, концентрация аторвастатина в плазме крови может повышаться, риск развития миопатии при этом увеличивается. Риск развития миопатии также может увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию миопатии, такими как фибраты и эзетимиб.

Ингибиторы CYP3A4

При комбинированном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 отмечается значительное увеличение концентрации аторвастатина в крови.

В случаях, когда существует такая возможность, следует избегать совместного применения аторвастатина с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавиридин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, некоторые противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, элбасвир/гразопревир) и некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). В случаях, когда возникает необходимость комбинированной терапии с указанными выше лекарственными средствами, следует рассматривать вопрос об использовании аторвастатина в более низких начальной и максимальной дозах, при этом рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг пациентов.

При одновременном использовании с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) концентрация аторвастатина в плазме крови может увеличиваться. При совместном применении эритромицина со статинами риск развития миопатии повышался. Исследования взаимодействий амиодарона или верапамила с аторвастатином не проводились. Амиодарон и верапамил являются ингибиторами CYP3A4, поэтому при их одновременном применении с аторвастатином системное воздействие последнего может повышаться. Поэтому при комбинированной терапии с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассматривать вопрос об использовании аторвастатина в более низкой максимальной дозе, при этом рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг пациентов. Надлежащий клинический мониторинг пациентов рекомендуется проводить после начала лечения ингибиторами CYP3A4 или коррекции их дозы.

Индукторы CYP3A4

При совместном применении с индукторами изофермента системы цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампин, препараты, содержащие зверобой) концентрация аторвастатина в плазме крови может в различной степени снижаться. Рекомендуется одновременный прием аторвастатина и рифампина вследствие двойного механизма взаимодействия (рифампин является индуктором изофермента системы цитохрома P450 3A4 и ингибитором белка-переносчика OATP1B1, который локализуется в печени), поскольку при отсроченном применении аторвастатина после приема рифампина отмечалось значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако неизвестно, какое влияние рифампин оказывает на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах. В случаях, когда возникает необходимость комбинированного использования, следует тщательно контролировать эффективность терапии.

Ингибиторы белков-переносчиков

При одновременном применении с ингибиторами белков-переносчиков системное воздействие аторвастатина может увеличиваться.

Как циклоспорин, так и летермовир являются ингибиторами белков-переносчиков, участвующих в процессах транспорта аторвастатина, например, OATP1B1/1B3, P-гликопротеин и BCRP, поэтому при совместном использовании с вышеуказанными лекарственными средствами системное воздействие аторвастатина повышается. Неизвестно, какое влияние ингибирование белков-переносчиков оказывает на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах. В случаях, когда возникает необходимость комбинированного использования, рекомендуется снизить дозу аторвастатина и проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении эффективности терапии.

Не рекомендуется использовать аторвастатин у пациентов, получающих комбинированную терапию летермовиром и циклоспорином.

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Нарушения со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз, иногда отмечаются при использовании фибратов. При совместном применении фибратов и аторвастатина риск возникновения подобных нарушений может повышаться. В случаях, когда возникает необходимость комбинированного использования с фибратами, следует использовать аторвастатин в минимальной эффективной дозе, необходимой для достижения терапевтической цели, при этом следует проводить надлежащий мониторинг пациентов.

Эзетимиб

Монотерапия эзетимибом связана с возникновением нарушений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз, поэтому при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск возникновения подобных нарушений может повышаться. При комбинированном использовании лекарственных средств рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг пациентов.

Колестипол

При совместном применении с колестиполом концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови уменьшалась (соотношение концентраций аторвастатина составило 0,74). Однако гиполипидемическое действие при комбинированном использовании превышало таковое при применении лекарственных средств в отдельности.

Фузидиевая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, со статинами может повышаться. Механизм взаимодействия (фармакодинамическое, фармакокинетическое или комбинированное) лекарственных средств неизвестен. У пациентов, получавших подобные комбинации, отмечались случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).

В случаях, когда возникает необходимость в применении системных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, на весь период их использования лечение Амвастаном следует прекратить.

Колхицин

Исследования взаимодействий аторвастатина и колхицина не проводились, тем не менее сообщалось о случаях развития миопатии при комбинированном применении лекарственных средств. Аторвастатин совместно с колхицином следует использовать с особой осторожностью.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства

Дигоксин

При одновременном применении с аторвастатином (10 мг) равновесная концентрация дигоксина в плазме крови незначительно повышалась, поэтому пациенты, которые получают комбинированную терапию должны находиться под надлежащим наблюдением.

Пероральные контрацептивы

При совместном использовании аторвастатина с пероральными контрацептивами концентрации норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови повышались.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, получавших длительное лечение варфарином, при одновременном ежедневном применении аторвастатина в дозе 80 мг отмечалось незначительное (около 1,7 сек) уменьшение показателя протромбинового времени в течение первых 4 дней терапии, показатель протромбинового времени возвращался в пределы нормальных значений через 15 дней. Несмотря на то, что о клинически значимых взаимодействиях у пациентов, получавших антикоагулянты из группы кумариновых производных, сообщалось в редких случаях, показатель протромбинового времени необходимо определять до начала применения аторвастатина и достаточно часто на начальном этапе комбинированного лечения, чтобы получить подтверждение того, что значимые изменения показателя протромбинового времени возникают. В ситуациях, когда показатель протромбинового времени достигает стабильных значений, последующий контроль можно проводить через стандартные для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами из группы кумариновых производных, интервалы. При изменении дозы аторвастатина или прекращении его применения вышеописанную процедуру следует повторить. У пациентов, которые не получали терапии антикоагулянтами, на фоне применения аторвастатина случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались.

Дети и подростки

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых, степень взаимодействия Амвастана с лекарственными средствами у детей неизвестна. Вышеуказанные взаимодействия у взрослых и предупреждения также должны учитываться при применении препарата у детей.

& Грейпфрутовый сок содержит один или несколько компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут увеличить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, в метаболизме которых участвует CYP3A4. При употреблении стакана грейпфрутового сока (240 мл) значение AUC для активного орто-гидроксиметаболита аторвастатина снижалось на 20,4%. При употреблении грейпфрутового сока в значительных количествах (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) значение AUC для аторвастатина повышалось в 2,5 раза, а значение AUC для активных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и его метаболиты) повышалось в 1,3 раза.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Согласно данным трехлетнего исследования аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на физическое и половое развитие с учетом результатов оценки показателей по шкале Таннера и показателей роста и массы тела.

Во время беременности или лактации

Использование Амвастана у женщин в период беременности противопоказано. Безопасность применения препарата у женщин в период беременности не установлена. Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина у женщин в период беременности не проводились. Имеются редкие сообщения о возникновении врожденных пороков развития после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во внутриутробном периоде. Данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

Применение аторвастатина у женщины в период беременности может сопровождаться снижением у плода уровня мевалоната, который является предшественником холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и, как правило, прекращение терапии гиполипидемическими средствами в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

В связи с этим, Амвастан не следует использовать у женщин в период беременности, у женщин, планирующих беременность или предполагающих наличие беременности. Следует прекратить терапию Амвастаном у женщин в период беременности или до тех пор, пока не будет установлено отсутствие беременности.

Неизвестно, выделяются ли аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком. В исследовании у крыс было установлено, что концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в грудном молоке сравнимы с таковыми в плазме крови. В связи с риском развития тяжелых нежелательных реакций женщинам, которые получают терапию Амвастаном, не следует кормить детей грудью. Использование препарата у женщин в период грудного вскармливания противопоказано.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Аторвастатин оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

До начала лечения Амвастаном пациент должен быть переведен на стандартную диету с низким содержанием холестерина, которую необходимо соблюдать в течение курса терапии.

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально с учетом исходного уровня ХС-ЛПНП в крови, цели терапии и ответа пациента на лечение.

Начальная доза, как правило, составляет 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели и более. Максимальная доза аторвастатина составляет 80 мг 1 раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

У большинства пациентов удовлетворительный ответ отмечается при применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтический эффект может проявляться в течение 2 недель; максимальный терапевтический эффект, как правило, развивается через 4 недели. Достигнутый эффект сохраняется при проведении длительной терапии.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Начальная доза составляет 10 мг аторвастатина 1 раз в сутки. Дозу препарата необходимо корректировать в индивидуальном порядке с интервалом 4 недели до 40 мг в сутки. Впоследствии дозу лекарственного средства можно увеличить до максимальной суточной дозы 80 мг или проводить комбинированное лечение аторвастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки и секвестрантами желчных кислот (ионообменные смолы).

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В настоящее время имеются ограниченные данные.

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10-80 мг в сутки. У таких пациентов аторвастатин следует применять в качестве дополнения к другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, аферез ЛПНП), или в случаях, когда отсутствует возможность использовать такие методы.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В клинических исследованиях для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений аторвастатин использовали в дозе 10 мг в сутки. Для достижения уровня ХС-ЛПНП в крови, соответствующего имеющимся в настоящее время рекомендациям, может возникать необходимость использовать лекарственное средство в более высоких дозах.

Особые группы пациентов

Дети

Гиперхолестеринемия

Лечение Амвастаном должен проводить врач, имеющий опыт терапии гиперлипидемии у детей. Для оценки эффективности лечения необходимо проводить регулярный мониторинг пациентов.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше рекомендованная начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в сутки. Доза аторвастатина может быть увеличена до 80 мг в сутки с учетом ответа на терапию и переносимости лекарственного средства.

Дозу аторвастатина необходимо подбирать индивидуально с учетом цели терапии, коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 недели и более. На основании данных клинических исследований у взрослых и ограниченных данных клинических исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией дозу лекарственного средства можно повышать до 80 мг в сутки.

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности применения препарата у детей в возрасте 6-10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Аторвастатин не предназначен для применения у детей в возрасте младше 10 лет; какие-либо рекомендации по дозированию лекарственного средства отсутствуют.

У данной категории пациентов может быть целесообразным использование других лекарственных форм/режимов дозирования лекарственного средства.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции печени Амвастан следует использовать с осторожностью. Применение препарата противопоказано у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

При применении в рекомендованных дозах эффективность и переносимость препарата у пациентов в возрасте старше 70 лет сравнимы с таковыми у пациентов в общей популяции.

Комбинированная терапия с другими препаратами

У пациентов, которые получают терапию комбинацией элбасвир/гразопревир для лечения гепатита С или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Не рекомендуется использовать аторвастатин у пациентов, получающих комбинированную терапию летермовиром и циклоспорином.

Метод и путь введения

Таблетки принимают внутрь (таблетки можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи). Суточную дозу аторвастатина следует принимать за один прием.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В случаях передозировки аторвастатина при необходимости следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение (специфический антидот неизвестен); также необходимо контролировать функцию печени и концентрацию КФК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, не ожидается, что при гемодиализе клиренс лекарственного средства будет значительно увеличиваться.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, повышение массы тела, анорексия.

Нарушения психики: нечасто - ночные кошмары, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия, миастения гравис; редко - периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение четкости зрения, глазная форма миастении; редко - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах; очень редко - потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в верхней и нижней частях живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отеки суставов, боль в спине; нечасто - боль в шее, мышечная усталость; редко - миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия, иногда сопровождающаяся разрывом сухожилия; очень редко - волчаночноподобный синдром; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ) (см. раздел 4.4).

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - слабость, астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, усталость, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - нарушение функциональных показателей печени, повышение уровня креатинкиназы в крови; нечасто - положительный результат исследования при определении лейкоцитов в моче.

Как и при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении аторвастатина у пациентов отмечалось повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови. Вышеуказанные изменения, как правило, были незначительно выраженными, носили транзиторный характер и не сопровождались прекращением терапии. Клинически значимое (превышение ВГНЗ более чем в 3 раза) повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови регистрировалось у 0,8% пациентов, получавших терапию аторвастатином. У всех пациентов вышеуказанные изменения носили дозозависимый характер и были обратимыми.

Концентрация КФК в сыворотке крови превышала ВГНЗ более чем в 3 раза, у 2,5% пациентов, получавших лечение аторвастатином; схожие результаты получены в клинических исследованиях при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Концентрация КФК в сыворотке крови превышала ВГНЗ более чем в 10 раз, у 0,4% пациентов, получавших аторвастатин.

Дети и подростки

У детей и подростков в возрасте 10-17 лет, получавших аторвастатин, профиль нежелательных реакций в целом был сравним с таковым у пациентов, получавших плацебо; наиболее частыми нежелательными реакциями, которые регистрировались в обеих группах, независимо от причин возникновения, являлись инфекции. В ходе трехлетнего исследования не отмечалось клинически значимого влияния на физическое и половое развитие согласно результатам оценки показателей по шкале Таннера, а также показателей роста и массы тела. Профиль безопасности и переносимости аторвастатина у детей и подростков был сравним с таковым у взрослых пациентов.

База данных по клинической безопасности применения аторвастатина включает сведения о 520 пациентах детского возраста (7 пациентов в возрасте менее 6 лет, 121 пациент в возрасте 6-9 лет, 392 пациента в возрасте 10-17 лет). Согласно имеющимся данным частота возникновения, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей сравнимы с таковыми у взрослых.

При применении некоторых статинов отмечались следующие нежелательные реакции: сексуальная дисфункция, депрессия, интерстициальная болезнь легких (в редких случаях), в частности при длительном лечении, сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска: уровень глюкозы в крови натощак составляет 5,6 ммоль/л и более, ИМТ составляет более 30 кг/м2, повышение уровней ТГ в крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В сухом месте при температуре не выше 250С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш., Турция

15 Теммуз Махаллеси Джами Йолу Джадеси, № 50, Багджылар, Стамбул

Тел.: +90 (212) 474 70 50

Факс: +90 (212) 474 09 01

е-mail: info@worldmedicine.com.tr

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

ТОО «WM Pharma Alliance» (ВМ Фарма Альянс), РК, Алматы, Турксибский район, пр. Сүйінбай, 222 Б

Тел/факс: 8 (7272) 529090

е-mail: wm_pharma@mail.ru