Аноро Эллипта 22мкг/55мкг/доза 30доз

СОСТАВ
Одна доза содержит:

активные вещества:

Стрип с вилантеролом

активное вещество - вилантерол трифенатат микронизированный, 40 мкг (эквивалентно вилантеролу 25 мкг)

Стрип с умеклидинием

активное вещество - умеклидиний бромид микронизированный, 74,2 мкг (эквивалентно умеклидинию 62,5 мкг)

вспомогательные вещества: магния стеарат, лактозы моногидрат.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Респираторная система. Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические, ингаляционные. Вилантерол и умеклидиния бромид.

Код ATХ R03AL03

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Порошок для ингаляций дозированный

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат АНОРО ЭЛЛИПТА представляет собой комбинацию ингаляционного антагониста мускариновых холинорецепторов длительного действия и ингаляционного бета2-адреномиметика длительного действия (АХДД/ДДБА). После ингаляции оба соединения оказывают местное воздействие на дыхательные пути, вызывая бронходилатацию за счет различных механизмов действия.

Умеклидиний

Умеклидиний является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия (также называемый антихолинергиком). Умеклидиний представляет собой производное хинуклидина, являющееся антагонистом мускариновых рецепторов, которое действует на мускариновые холинергические рецепторы различных подтипов. Умеклидиний оказывает бронхорасширяющее действие путем конкурентного ингибирования связывания ацетилхолина с мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами гладкой мускулатуры дыхательных путей. При проведении доклинических исследований на моделях in vitro данное соединение демонстрирует медленную обратимость действия на человеческие мускариновые рецепторы подтипа М3, а на моделях in vivo была продемонстрирована длительность воздействия препарата после введения непосредственно в легкие.

Вилантерол

Вилантерол относится к классу селективных агонистов бета2-адренергических рецепторов длительного действия (бета2-агонистов).

Фармакологические эффекты агонистов бета2-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы – фермента, который катализирует превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в циклический 3’,5’-аденозинмонофосфат (циклический АМФ). Повышение уровня циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Фармакодинамические эффекты

В фазе III 6-месячные исследования умеклидиния/вилантерола обеспечили клинически значимые улучшения по сравнению с плацебо в функции легких (измеренные по объему форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]) в течение 24 часов после однократного ежедневного введения, которые были очевидны через 15 минут после введения первой дозы (улучшение по сравнению с плацебо на 112 мл (p<0,001*)). Среднее пиковое улучшение ОФВ1 в течение первых 6 часов после приема препарата по сравнению с плацебо составило 224 мл (p<0,001*) на 24-й неделе. Не было никаких доказательств тахифилаксии при приеме АНОРО ЭЛЛИПТА с течением времени.

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния/вилантерола на интервал QT оценивали в плацебо-активном (Моксифлоксацин) контролируемом исследовании QT, включающем однократное ежедневное введение умеклидиния/вилантерола 113/22 мкг или 500/100 мкг (предварительно доза уменлидиния в восемь раз превышала рекомендуемую дозу, и доза вилантерола в четыре раза превышала рекомендуемую) в течение 10 дней у 103 здоровых добровольцев. Максимальная средняя разница в удлинении интервала QT (скорректированная по методу Фридерика, QTcF) от плацебо после коррекции исходного уровня составила 4,3 (90% ДИ=2,2-6,4) миллисекунды через 10 минут после введения умеклидиния/вилантерола 113/22 мкг и 8,2 (90% ДИ=6,2-10,2) миллисекунды через 30 минут после введения умеклидиния/вилантерола 500/100 мкг. Таким образом, клинически значимого проаритмического потенциала, связанного с удлинением интервала QT, при применении умеклидиния/вилантерола 113/22 мкг не наблюдалось.

Также наблюдалось дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений. Максимальная средняя разница в частоте сердечных сокращений от плацебо после коррекции исходного уровня составила 8,4 (90% ДИ=7,0-9,8) уд/мин и 20,3 (90% ДИ=18,9-21,7) уд/мин через 10 минут после введения умеклидиния/вилантерола 113/22 мкг и 500/100 мкг соответственно.

Кроме того, клинически значимого влияния на сердечный ритм при 24-часовом Холтеровском мониторировании не наблюдалось у 53 пациентов с ХОБЛ, получавших умеклидиния/вилантерола 55/22 мкг один раз в день в одном 6-месячном исследовании, или еще у 55 пациентов, получавших умеклидиния/вилантерола 113/22 мкг один раз в день в другом 6-месячном исследовании, и у 226 пациентов, получавших 113/22 мкг один раз в день в 12-месячном исследовании.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность умеклидиния/вилантерола, принимаемого один раз в день, оценивалась в восьми клинических исследованиях III фазы у 6 835 взрослых пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ; 5 618 пациентов из пяти 6-месячных исследований (два плацебо-контролируемых и три активных прямого сравнения [тиотропий]), 655 пациентов из двух 3-месячных исследований физической выносливости/функции легких и 562 пациента из 12-месячного поддерживающего исследования.

Влияние на функцию легких

В нескольких исследованиях АНОРО ЭЛЛИПТА продемонстрировал улучшение функции легких (определяемое изменением от исходного уровня при минимальном ОФВ1). В одном из 6-месячных исследований III фазы АНОРО ЭЛЛИПТА продемонстрировал статистически значимое улучшение минимального ОФВ1 (первичная конечная точка) на 24-й неделе по сравнению с плацебо и каждым компонентом монотерапии. Кроме того, АНОРО ЭЛЛИПТА продемонстрировал клинически значимые и статистически значимые улучшения при минимальном ОФВ1 по сравнению с тиотропием в двух из трех 6-месячных исследований прямого сравнения и численно-большие улучшения от тиотропия в третьем исследовании прямого сравнения (см. таблицу 1). Со временем бронхорасширяющий эффект не ослабевал.

Симптоматические результаты

Одышка:

АНОРО ЭЛЛИПТА продемонстрировал статистически значимое и клинически значимое снижение одышки, оцененное по увеличению общего балла по шкале одышки TDI на 24-й неделе (ключевая вторичная конечная точка) по сравнению с плацебо (см. таблицу 1). Улучшение общего балла TDI по сравнению с каждым компонентом монотерапии и тиотропием не было статистически значимым (см. таблицу 1).

Доля пациентов, ответивших хотя бы с минимальной клинически значимой разницей (MCID) в 1 ед. общего балла TDI на 24-й неделе, была больше для АНОРО ЭЛЛИПТА (58%) по сравнению с плацебо (41%) и каждым компонентом монотерапии (53% для умеклидиния и 51% для вилантерола).

Качество жизни, связанное со здоровьем:

АНОРО ЭЛЛИПТА также продемонстрировал улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, измеренное с помощью анкеты больницы святого Георгия при патологии органов дыхания (SGRQ), о чем свидетельствует снижение общего балла SGRQ на 24-й неделе по сравнению с плацебо и каждым компонентом монотерапии (см. таблицу 1). АНОРО ЭЛЛИПТА показал статистически значимое снижение общего балла SGRQ по сравнению с тиотропием в одном из трех прямых исследований (см. табл.1).

Доля пациентов, которые ответили, по крайней мере, MCID в балле SGRQ (определяемом как снижение на 4 единицы от исходного уровня) на 24-й неделе была больше для АНОРО ЭЛЛИПТА (49%) по сравнению с плацебо (34%) и каждым компонентом монотерапии (44% для умеклидиния и 48% для вилантерола). В одном прямом сравнительном исследовании более высокий процент пациентов, получавших АНОРО ЭЛЛИПТА, ответил клинически значимым улучшением показателя SGRQ на 24-й неделе (53%) по сравнению с тиотропием (46%).

В двух других прямых сравнительных исследованиях аналогичная доля пациентов достигла, по крайней мере, MCID для АНОРО ЭЛЛИПТА и тиотропием; 49% и 54% для АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг и 52% и 55% для тиотропия.

Использование препаратов неотложной помощи

АНОРО ЭЛЛИПТА уменьшил использование терапии «по требованию» с сальбутамолом в течение 1-24 недель по сравнению с плацебо и умеклидиния (см. таблицу 1) и продемонстрировал увеличение от исходного уровня доли дней, когда терапия «по требованию» не требовалась (в среднем на 11,1%) по сравнению со снижением от исходного уровня на плацебо (в среднем на 0,9%).

В трех 6-месячных прямых сравнительных исследованиях АНОРО ЭЛЛИПТА снизил использование сальбутамола «по требованию» по сравнению с тиотропием, причем статистически значимое снижение наблюдалось в двух исследованиях (см. таблицу 1). АНОРО ЭЛЛИПТА также продемонстрировал большее увеличение по сравнению с исходным уровнем доли дней, когда во всех трех исследованиях не требовалось никакой скоропомощной терапии (в среднем в диапазоне от 17,6% до 21,5%), по сравнению с тиотропием (в среднем в диапазоне от 11,7% до 13,4%).

Более высокая доза умеклидиния/вилантерола (113/22 мкг) также была изучена в 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании и в двух из трех 24-недельных активных контролируемых исследований. Полученные результаты были аналогичны таковым для дозы АНОРО ЭЛЛИПТА и обеспечили дополнительные подтверждающие доказательства эффективности АНОРО ЭЛЛИПТА.

Обострения ХОБЛ

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с симптомами ХОБЛ АНОРО ЭЛЛИПТА снижает риск развития умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ на 50% по сравнению с плацебо (на основе анализа времени до первого обострения: отношение риска (HR) 0,5; 95% ДИ: 0,3, 0,8; p=0,004*); на 20% по сравнению с умеклидинием (HR 0,8; 95% ДИ: 0,5, 1,3; p=0,391); и на 30% по сравнению с вилантеролом (HR 0,7; 95% ДИ: 0,4, 1,1; p=0,121). Из трех прямых сравнительных исследований у пациентов с симптомами ХОБЛ риск развития умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ по сравнению с тиотропием был снижен на 50% в одном исследовании (HR 0,5; 95% ДИ: 0,3; 1,0; p=0,044). В двух других исследованиях риск развития умеренного/тяжелого обострения ХОБЛ был повышен на 20% и 90% (HR 1,2; 95% ДИ: 0,5; 2,6; p=0,709 и HR 1,9; 95% ДИ: 1,0; 3,6; p=0,062 соответственно). Эти исследования не были специально разработаны для оценки влияния лечения на обострения ХОБЛ, и пациенты были исключены из исследования в случае возникновения обострения.

Исследования по поддержанию эффективности

В рандомизированном, двойном слепом, 52-недельном исследовании (CTT116855, воздействие), участвовало 10,355 взрослых пациентов с симптомами ХОБЛ в анамнезе с 1 или более умеренным/тяжелым обострением в предыдущие 12 месяцев. Рандомизация проводилась в пропорции 1:2:2 для получения умеклидиния/вилантерол (UMEC/VI в 55/22 мкг), флутиказона фуроат/ умеклидиния/вилантерол (FF/UMEC/VI в 92/55/22 мкг), или флутиказона фуроат/вилантерол (FF/VI 92/22 мкг) один раз в день в одном ингаляторе. Первичной конечной точкой была частота умеренных умеренных и тяжелых обострений на фоне лечения у пациентов, получавших FF/UMEC/VI, по сравнению с FF/VI и UMEC/VI. Средняя годовая частота обострений составила 0,91, 1,07 и 1,21 для FF/UMEC/VI, FF/VI и UMEC/VI соответственно.

Сравнение FF/UMEC/VI с FF/VI и UMEC/VI привело к статистически значимому снижению риска умеренного/тяжелого обострения на 14,8% (на основе анализа времени до первого обострения) (HR 0,85; 95% ДИ: 0,80, 0,91; p<0,001) и снижению риска умеренного/тяжелого обострения соответственно на 16,0% (на основе анализа времени до первого обострения) (HR 0,84; 95% ДИ: 0,78, 0,91; p<0,001).

Тренировка выносливости и объема легких

АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг улучшил время выносливости при физической нагрузке по сравнению с плацебо, как это было оценено с помощью теста выносливости челночной ходьбы (ESWT), в одном из исследований, но не во втором, и улучшило показатели объема легких по сравнению с плацебо в обоих исследованиях у взрослых пациентов ХОБЛ с гиперинфляцией (функциональная остаточная емкость [FRC] >120%). В первом исследовании АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг продеменстрировал статистически значимое и клинически значимое улучшение (основанное на минимальной клинически значимой разнице (MCID) между 45 и 85 секундами) по сравнению с плацебо во времени выносливости к физическим нагрузкам (EET), измеренном через 3 часа после приема препарата на 12-й неделе (69,4 секунды [Р=0,003]). Улучшение EET по сравнению с плацебо наблюдалось на 2-й день и сохранялось на 6-й и 12-й неделе. Во втором исследовании разница в результатах EET между АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг и плацебо составила 21,9 секунды (Р=0,234) на 12-й неделе.

АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг также показал статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо в изменении от исходного уровня показателей объема легких при минимуме и через 3 часа после приема дозы на 12-й неделе первого исследования (дыхательная емкость: 237 мл и 316 мл соответственно, остаточный объем: -466 мл и -643 мл соответственно и функциональная остаточная емкость: -351 мл и -522 мл соответственно; все p<0,001).

Во втором исследовании АНОРО ЭЛЛИПТА 55/22 мкг показал улучшение по сравнению с плацебо в изменении от исходного уровня показателей объема легких при минимуме и через 3 часа после приема дозы на 12-й неделе (дыхательная емкость: 198 мл и 238 мл соответственно, остаточный объем: -295 мл и -351 мл соответственно и функциональная остаточная емкость: -238 мл и -302 мл соответственно); все p<0,001*).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство по предоставлению результатов исследований с использованием препарата АНОРО ЭЛЛИПТА во всех подгруппах педиатрической популяции при ХОБЛ (информацию об использовании в педиатрии см. в разделе 4.2).

Фармакокинетика

Когда умеклидиний и вилантерол использовали в комбинации ингаляционным путем, фармакокинетика каждого компонента была аналогична тем, которые наблюдались при раздельном вдыхании каждого активного вещества. Поэтому для фармакокинетических целей каждый компонент может рассматриваться отдельно.

Абсорбция

Умеклидиний

После ингаляционного приема умеклидиния у здоровых добровольцев Cmax наступал через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного умеклидиния составляла в среднем 13% от дозы, при этом вклад пероральной абсорбции был незначительным. После повторной дозы ингаляционного умеклидиния в течение 7-10 дней достигалось устойчивое состояние с накоплением в 1,5-1,8 раза.

Вилантерол

После ингаляционного приема вилантерола у здоровых добровольцев Cmax наступал через 5-15 минут. Абсолютная биодоступность ингаляционного вилантерола составила 27%, при этом вклад пероральной абсорбции был незначительным. После повторной дозы ингаляционного вилантерола в течение 6 дней было достигнуто устойчивое состояние с накоплением до 2,4 раза.

Распределение

Умеклидиний

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения составил 86 литров. Связывание белков плазмы in vitro в плазме крови человека составляло в среднем 89%.

Вилантерол

После внутривенного введения здоровым добровольцам средний объем распределения в стационарном состоянии составил 165 литров. Связывание белков плазмы in vitro в плазме крови человека составляло в среднем 94%.

Биотрансформация

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P450 и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронирование и т.д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью, либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 и что он является субстратом переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Основным путем метаболизма является О-деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью. Метаболический профиль плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким метаболизмом первого прохождения. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Элиминация

Умеклидиний

Клиренс из плазмы крови после внутривенного введения составил 151 л/час. После внутривенного введения примерно 58% введенной дозы с радиоактивной меткой (или 73% восстановленной радиоактивности) выводилось с калом через 192 часа после введения дозы. Выделение мочи составило 22% от введенной дозы с радиоактивной меткой к 168 часам (27% восстановленной радиоактивности). Экскреция лекарственного вещества с калом после внутривенного введения препарата указывала на выделение его в желчь. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола общая радиоактивность выводилась преимущественно с калом (92% введенной дозы с радиоактивной меткой или 99% восстановленной радиоактивности) через 168 часов после введения дозы. Менее 1% перорально введенной дозы (1% восстановленной радиоактивности) выводилось с мочой, что свидетельствует о незначительной абсорбции после перорального введения. Период полувыведения умеклидиния из плазмы крови после ингаляционного введения в течение 10 дней составлял в среднем 19 часов у здоровых добровольцев, причем от 3% до 4% выводилось в неизмененном виде с мочой в равновесном состоянии.

Вилантерол

Клиренс из плазмы вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/час. После перорального введения вилантерола с радиоактивной меткой массовый баланс показал 70% радиоактивной метки в моче и 30% в кале. Первичное выведение вилантерола осуществлялось путем метаболизма с последующим выведением метаболитов с мочой и калом. Период полувыведения вилантерола из плазмы крови после ингаляционного введения в течение 10 дней составлял в среднем 11 часов.

Характеристики в конкретных группах здоровых добровольцев или пациентов

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика умеклидиния и вилантерола была сходной у больных ХОБЛ в возрасте 65 лет и старше и у лиц моложе 65 лет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) не было выявлено признаков увеличения системного воздействия умеклидиния или вилантерола (Cmax и AUC) после введения умеклидиния/вилантерола с умеклидинием в двукратной рекомендуемой дозе и вилантеролом в рекомендуемой дозе, а также признаков изменения связывания белка между пациентами с умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Умеклидиний/вилантерол не был оценен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие особые популяционные группы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что для умеклидиния или вилантерола не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, расы, пола, ингаляционного применения кортикостероидов или веса. Исследование на слабых метаболизаторах CYP2D6 не показало никаких доказательств клинически значимого влияния генетического полиморфизма CYP2D6 на системное воздействие умеклидинием.

ПОКАЗАНИЯ

Препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® применяется в качестве поддерживающей бронхорасширяющей терапии, направленной на облегчение симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 

Бронхиальная астма

Исследования по оценке применения препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® у пациентов с бронхиальной астмой не проводились, поэтому использовать указанный препарат для терапии в данной группе больных не рекомендуется.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить лечение препаратом, и при необходимости может быть назначена альтернативная терапия.

Не применяется для купирования острых симптомов бронхоспазма.

Не следует применять данный препарат для купирования острых симптомов, т.е. в качестве терапии неотложной помощи при остром эпизоде бронхоспазма.

Ухудшение течения болезни

Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием. В случае ухудшения ХОБЛ во время лечения препаратом АНОРО®ЭЛЛИПТА® следует провести повторную оценку состояния пациента и схемы лечения ХОБЛ.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

После применения симпатомиметиков и антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе и препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА®, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Из клинических исследований были исключены пациенты с клинически значимыми неконтролируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями. В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® следует назначать с осторожностью.

Антимускариновая активность

Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов бета-2-адренергические агонисты могут привести к развитию выраженной гипокалиемии, которая потенциально может вызвать нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение калия в сыворотке крови, как правило кратковременное, не требует дополнительного приема калия. Клинически значимых эффектов гипокалиемии в клинических исследованиях препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА®, в рекомендуемой терапевтической дозе, не наблюдалось. Следует проявлять осторожность, при одновременном использовании препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® и препаратов, которые могут вызвать гипокалиемию (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Гипергликемия

У некоторых пациентов, бета-2-адренергические агонисты могут привести к развитию временной гипергликемии.

Повышения уровня глюкозы в крови при клинических исследованиях препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® в рекомендуемой терапевтической дозе, не наблюдалось. У больных с сахарным диабетом в начале лечения препаратом АНОРО®ЭЛЛИПТА® уровень глюкозы в крови должен регулярно контролироваться.

Сопутствующие состояния

Препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® следует применять с осторожностью больным с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также пациентам, которые чувствительны к бета-2-агонистам.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Препарат не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как галактозная непереносимость, дефицит Lapp-лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Блокаторы бета-адренорецепторов

Лекарственные препараты, содержащие бета-адреноблокаторы могут ослаблять действие или противодействовать развитию эффекта агонистов бета2‑адренорецепторов, таких как вилантерол. Следует избегать одновременного применения неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи наличия веских оснований для их совместного применения.

Взаимодействия на основе метаболитов и транспортёров

Вилантерол является субстратом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, итраконазолом, ритонавиром, телитромицином) следует соблюдать осторожность, так как существует возможность увеличения системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. У здоровых добровольцев одновременное применение с кетоконазолом (в дозе 400 мг) приводило к увеличению среднего значения AUC(0-t) и Cmax вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению системных эффектов, характерных для агонистов бета-адренорецепторов, таких как влияние на частоту сердечных сокращений, концентрация калия в плазме крови или длительность интервала QT (корригированного по методу Фредерика). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния с кетоконазолом, а также другими известными сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, так как это может привести к повышению системной экспозиции вилантерола, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Верапамил, который является умеренным ингибитором CYP3A4, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику вилантерола.

Умеклидиний является субстратом цитохрома P450 2D6 (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев с недостаточностью CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом). При применении умеклидиния в дозе, превышающей рекомендованную в 8 раз, не наблюдалось влияния на его AUC или Cmax. После применения данного препарата в дозе, превышающей терапевтическую в 16 раз, наблюдалось приблизительно 1,3-кратное повышение AUC умеклидиния без влияния на его Cmax. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния с ингибиторами изофермента CYP2D6 или при его применении для лечения пациентов с генетически обусловленным дефицитом активности изофермента CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом).

Вилантерол и умеклидиний являются субстратами переносчика Р-гликопротеина (P-gp). Влияние умеренного ингибитора Р-гликопротеина (P-gp) верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Не наблюдали влияния верапамила на Cmax вилантерола или умеклидиния. Было отмечено увеличение AUC умеклидиния примерно в 1,4 раза при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении комбинации вилантерола и умеклидиния и ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp).

Другие антимускариновые препараты и симпатомиметики

Одновременное применение комбинации вилантерола и умеклидиния с другими антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия или лекарственными препаратами, содержащими любое из этих веществ, не изучено и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций антагонистов мускариновых рецепторов или агонистов бета2-адренорецепторов при применении в виде ингаляций (см. разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

Гипокалиемия

Одновременная терапия производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих, на фоне гипокалиемии может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов бета2-адренорецепторов, поэтому одновременную терапию вышеперечисленными лекарственными препаратами у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Другие лекарственные препараты для лечения ХОБЛ

Несмотря на то, что официальных исследований лекарственного взаимодействия in vivo не проводили, комбинацию вилантерола и умеклидиния в ингаляционной форме применяли одновременно с другими лекарственными препаратами для лечения ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные глюкокортикостероиды. При этом клинические признаки лекарственного взаимодействия отсутствовали.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Во время беременности или лактации

Беременность

Данные по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у беременных женщин отсутствуют. В доклинических исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность при ингаляционном применении вилантерола, полученные результаты не являются клинически значимыми.

Применение препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® у беременных женщин допустимо только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью

Данные об экскреции вилантерола или умеклидиния в грудное молоко человека отсутствуют. Однако другие бета2-агонисты определяются в грудном молоке. Риск проникновения препарата вместе с молоком в организм новорожденного или ребенка не может быть исключен.

Принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка, необходимо принять решение либо об отмене препарата, либо о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные по влиянию препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействия вилантерола или умеклидиния на фертильность не обнаружено.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая и максимальная доза препарата АНОРО®ЭЛЛИПТА® – одна ингаляция 22 мкг + 55 мкг/доза один раз в сутки. Препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® следует применять ежедневно в одно и то же время один раз в сутки для поддержания бронходилатации.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования по применению комбинации вилантерола и умеклидиния у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

Дети

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показания для его применения.

Метод и путь введения

Препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® предназначен только для ингаляционного применения.

Ингалятор ЭЛЛИПТА® содержит предварительно отмеренные дозы и готов к использованию.

Ингалятор ЭЛЛИПТА® упакован в контейнер, содержащий влагопоглощающий пакетик, для уменьшения влажности. Не вскрывайте данный пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует утилизировать. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата.

Ниже приведены подробные пошаговые инструкции использования ингалятора ЭЛЛИПТА®:

I. Прочитайте следующую информацию перед использованием:

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

При открывании и закрывании крышки ингалятора ЭЛЛИПТА® без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема.

Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

II. Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

Не встряхивайте ингалятор.

1. Опустите крышку вниз до щелчка.

2. Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.

3. Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. Если Вы считаете, что ингалятор неисправен, Вам следует обратиться в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям), указанный ниже.

III. Ингаляция лекарственного препарата

1. Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

2. Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

- Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере, на 3–4 секунды).

- Уберите ингалятор ото рта.

- Медленно и спокойно выдохните.

Даже при правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата.

Если Вы хотите протереть мундштук перед закрыванием крышки, используйте сухую салфетку.

IV. Закрытие ингалятора

1. Поднимите крышку до упора, добившись полного закрытия мундштука.

 ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: передозировка препаратом АНОРО®ЭЛЛИПТА® может вызывать развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата, включая известные эффекты антагонистов мускариновых рецепторов (например, сухость во рту, нарушения аккомодации и тахикардия) и признаки, наблюдаемые при передозировке другими бета2-агонистами (например, аритмии, тремор, головная боль, сердцебиение, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия).

Лечение: в случае передозировки требуется симптоматическая терапия и, при необходимости, за больным обеспечивается соответствующее наблюдение.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Резюме профиля безопасности

Наиболее частой нежелательной реакцией при применении АНОРО®ЭЛЛИПТА® был назофарингит (9%).

Сводная информация о побочных реакциях

Профиль безопасности комбинации вилантерола и умеклидиния основан на данных клинических исследований как в комбинации, так и отдельных компонентов, в которых участвовали 6855 пациентов с ХОБЛ, и из спонтанных сообщений. Программа клинических исследований включала 2354 пациентов, которые получали препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® один раз в сутки в рамках клинических исследований фазы III продолжительностью 24 недели или более, из которых 1296 пациентов получали рекомендованную дозу 22 мкг/55 мкг в рамках 24‑недельных исследований, 832 пациента получали увеличенную дозу 22 мкг/113 мкг в рамках 24‑недельных исследований и 226 пациентов получали дозу 22 мкг/113 мкг в рамках 12-месячных исследований.

Часто

- инфекция мочевыводящих путей

- синусит

- назофарингит

- фарингит

- инфекция верхних дыхательных путей

- головная боль

- кашель

- боль в ротоглотке

- запор

- сухость во рту

Нечасто

- сыпь

- тремор

- дисгевзия

- фибрилляция предсердий

- суправентрикулярная тахикардия

- ритм идиовентрикулярный

- тахикардия

- суправентрикулярные экстрасистолы

- сильное сердцебиение

- дисфония

Редко

- анафилаксия, ангионевротический отек и крапивница

- затуманивание зрения

- глаукома

- повышение внутриглазного давления

- парадоксальный бронхоспазм

- задержка мочи

- дизурия

- обструкция выходного отверстия мочевого пузыря

Неизвестно

- головокружение

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Срок хранения после вскрытия контейнера: 6 недель.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить ингалятор ЭЛЛИПТА® внутри герметичного контейнера для защиты от влаги.

В случае, если препарат АНОРО®ЭЛЛИПТА® хранился в холодильнике, необходимо перед использованием оставить ингалятор при комнатной температуре на один час.

На ингаляторе ЭЛЛИПТА®, в отведенном для этого месте, необходимо написать дату окончания использования препарата.

На этикетке ингалятора ЭЛЛИПТА®, в отведенном для этого месте «Использовать до», необходимо написать дату окончания использования препарата.

Дата должна быть указана сразу после вскрытия герметичного контейнера.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед (Глаксо Вэллком Оперэйшенс)

Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Великобритания

Тел: +441920463993

e-mail: www.gsk.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «ГСК Казахстан»

Казахстан, город Алматы, район Медеуский, Проспект Нурсултан Назарбаев, дом 273, почтовый индекс 050059

Тел.: +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

e-mail: kz.safety@gsk.com (безопасность), kaz.med@gsk.com (жалобы на качество, запросы медицинской информации)