Розулип 5мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество - розувастатин 5мг (эквивалентно 5,34 мг  розувастатина цинка),

Вспомогательные вещества: Лудипресс (лактозы моногидрат, повидон, кросповидон) Кросповидон (ХL10), магния стеарат, Оpadry II белый 85F 18422 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Гиполипидемические препараты. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Pозувастатин.

Код АТХ С10АА07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Розулип – селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, за счет чего усиливается захват и катаболизм ЛПНП и подавляется синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени. В результате снижается общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розулип снижает повышенное содержание холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), холестерина неЛПВП (Хс-неЛПВП), холестерина ЛПОНП (Хс-ЛПОНП), триглицеридов ЛПОНП (ТГ-ЛПОНП) и увеличивает содержание аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I. (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Эффекты различных доз препарата при лечении пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb)  (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-й неделе и поддерживается при регулярном приёме.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин является эффективным препаратом для лечения гиперхолестеринемии с наличием или без триглицеринемии у взрослых пациентов, а также у специальных групп пациентов, например у пациентов с сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией. Этот эффект не зависит от рассовой принадлежности, пола и возраста пациентов.

В сгруппированных клинических исследованиях фазы III было показано, что Розулип эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (средний исходный уровень Хс-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) и соответствует целевым показателям, представленным в рекомендациях Европейского общества изучения атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Приблизительно 80% пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг, достигли целевого уровня Хс-ЛПНП  (<3 ммоль/л).

В одном крупном исследовании по поиску эффективных доз 435 пациентов, страдающих гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, получали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг в режиме принудительного титрования доз. Все дозы соответствовали целевым показателям и характеризовались положительным влиянием на показатели липидного профиля. После постепенного увеличения суточной дозы препарата до 40 мг (12 недель терапии) уровень Хс-ЛПНП снизился в среднем на 53%. Приблизительно 33% пациентов достигли целевого уровня Хс-ЛПНП EAS (<3 ммоль/л).

В рамках открытого исследования с принудительным титрованием дозы была изучена эффективность терапии розувастатином (20-40 мг) у 42 пациентов (включая 8 педиатрических пациентов, результаты 7 из которых были использованы), страдающих гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией. Уровень Хс-ЛПНП в общей популяции снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с ограниченным числом участников розувастатин характеризовался аддитивным влиянием на уровень триглицеридов (снижение) при использовании в комбинации с фенофибратом, и на концентрацию Хс-ЛПВП (увеличение) при комбинированном применении с ниацином (см. раздел 4.4).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента возрастом от 45 до 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (<10% по Фрамингемской шкале риска в течение 10 лет), средним содержанием Хс-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и бессимптомным течением атеросклероза, диагностированного по толщине комплекса интима-медиа сонных артерий, были в случайном порядке распределены в группы терапии розувастатином в дозе 40 мг один раз в день или плацебо. Продолжительность терапии составила 2 года. По сравнению с приемом плацебо, терапия розувастатином значительно замедляла увеличение максимальной толщины комплекса интима-медиа в 12 сегментах сонных артерий (разница между терапией розувастатином и плацебо: -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; р <0,0001]).

Изменения по сравнению с исходным уровнем достигали -0,0014 мм/год (-0,12%/год [несущественно]) в группе терапии розувастатином и +0,0131 мм/год (1,12%/год [р <0,0001]) в группе плацебо. Прямая взаимосвязь между уменьшением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений не подтверждена. Пациенты, принявшие участие в исследовании METEOR, относятся к группе низкого риска развития ишемической болезни сердца. Они не являются представителями целевой популяции для терапии розувастатином в дозе 40 мг. В этой дозе препарат следует назначать только тем пациентам, которые страдают тяжелой гиперхолестеринемией и относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии (см. раздел 4.2).

В исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention. An International Trial Evaluating Rosuvastatin) изучали эффект розувастатина на развитие основных сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных атеросклерозом, у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет). Пациенты были в случайном порядке распределены в группы терапии розувастатином в дозе 20 мг один раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901). Продолжительность терапии составила 2 года.

В группе, получавшей розувастатин, уровень Хс-ЛПНП понижался на 45% (р˂0.001), по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе 1558 пациентов группы высокого риска (>20% по Фрамингемской шкале риска), наблюдалось статистически достоверное понижение параметров комплексной конечной точки исследования, включавшей сердечно-сосудистую смертность, инсульт и инфаркт миокарда (р=0.028) у пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Абсолютное понижение риска, выражаемого как изменение частоты событий/1000 пациентов-лет составляло 8,8. Общая смертность в этой группе повышенного риска не изменялась (р=0.193).

В ретроспективном анализе подгруппы больных высокого риска (всего 9302 человека) (≥5% по Фрамингемской шкале риска с экстраполяцией на лиц старше 65 лет), наблюдалось статистически достоверное понижение параметров комплексной конечной точки исследования, включавшей сердечно-сосудистую смертность, инсульт и инфаркт миокарда (р=0.003) у пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Абсолютное понижение риска, выражаемого как изменеие частоты событий/1000 пациентов-лет составляло 5,1. Общая смертность в этой группе повышенного риска не изменялась (р=0.076).

В исследовании JUPITER 6.6% лиц, получавших розувастатин, и 6.2% пациентов группы плацебо выбыли из исследования по поводу развития побочных эффектов. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные эффекты, вызвавшие выбывание из исследования, были: миалгия (розувастатин 0.3%, плацебо 0.2%), боль в животе (розувастатин 0.03%, плацебо 0.02%) и кожные высыпания (розувастатин 0.02%, плацебо 0.03%). Наиболее частыми побочными реакциями, частота которых была выше или равна таковой в группе плацебо, были: инфекции мочевыводящих путей (розувастатин 8.7%, плацебо 8.6%), назофарингит (розувастатин 7.6%, плацебо 7.2%), боль в спине (розувастатин 7.6%, плацебо 6.9%) и миалгия (розувастатин 7.6%, плацебо 6.6%).

Дети и подростки

В двойном-слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с контролем плацебо длительностью 12 недель (n=176, 97 мальчиков, 79 девочек), с последующим открытым исследованием дозозависимости эффекта продолжительностью 40 недель (n=173, 96 мальчиков, 77 девочек) пациенты, страдающие семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет (по шкале Таннера стадия развития II-IV, у девочек – спустя по крайней мере один год после начала менструаций) получали 5, 10 или 20 мг розувастатина или плацебо на протяжении 12 ндель, после чего все пациенты получали розувастатин каждый день в течение 40 недель. Во время включения в исследование примерно 30% пациентов были в возрасте 10-13 лет. Стадия развития по Таннеру: около 17% стадия II, 18% - стадия III, 40% стадия IV и 25% - стадия V.

На фоне лечения розувастатином в дозах 5, 10 и 20 мг уровень Хс-ЛПНП соответственно понизился на 38.3%, 44.6% и 50.0%, по сравнению с 0.7% в группе плацебо.

В открытом исследовании с подборкой целевой дозы и с максимальной дозой 20 мг/сутки к концу 40 недели у 70 из 173 пациентов (40.5%) был достигнут целевой уровень Хс-ЛПНП ниже 2.8 ммоль/л.

После 52 недель лечения не наблюдалось эффекта на рост, массу тела, индекс массы тела или половое развитие (см. раздел 4.4). Данное исследование (n=176) непригодно для сравнения редких побочных реакций.

Розувастатин также изучали 2–летнем открытом клиническом исследовании с титрацией доз до достижения целевых доз, проведенным с участием 198 детей с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией в возрасте 6-17 лет (88 мальчиков и 110 девочек, стадия развития по Таннеру ˂II – V). Начальная доза розувастатина составляла 5 мг/сутки. У пациентов в возрасте 6-9 лет (n=64) титрация дозы проводилась до максимальной 10 мг/сутки, а у детей и подростков в возрасте 10-17 лет (n=134) - до максимальной дозы 20 мг/сутки. Через 24 месяца лечения розувастатином понижение концентрации ЛПНП, по сравнению с исходным уровнем, используя метод наименьших квадратов (МНК), составило -43% (в исходном состоянии 236 мг/100 мл, через 24 месяца 133 мг/мл). Для каждой возрастной группы (6 - <10 лет, 10 - <14 лет и 14 - <18 лет) %-е понижение уровня ЛПНП соответственно составляло: -43% (в исходном состоянии 234 мг/100 мл, через 24 месяца 124 мг/мл); -45% (в исходном состоянии 234 мг/100 мл, через 24 месяца 124 мг/мл); и -35% (в исходном состоянии 241 мг/100 мл, через 24 месяца 153 мг/мл).

Розувастатин, назначавшийся в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг, также статистически значимо повлиял и на уровни вторичных липидных переменных, по сравнению с исходным уровнем (ЛПВП, общий холестерин /ОХ/, не-ЛПВП, отношения ЛПНП/ЛПВП, ОХ/ЛПВП, триглицерид/ЛПВП, не-ЛПВП/ЛПВП и ApoB, ApoB/ApoA-1). Все изменения указывали на улучшение липидного профиля и сохранялись на протяжении 2 лет.

После 24 месяцев лечения не было обнаружено эффектов розувастатина на рост, массу тела, индекс массы тела или половое развитие (см. раздел 4.4).

Розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки в сравнении с плацебо изучался в рандомизированном, двойном-слепом, многоцентровом исследовании с контролем плацебо у 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной наследственной гиперхолестеролемией. исследование начиналось с активной вводной фазы 4-недельной диеты, в течение которой пациенты получали розувастатин в дозе 10 мг. Затем следовала 6-недельная перекрестная фаза, во время которой розувастатин назначался в дозе 20 мг с предшествующим или последующим назначением плацебо. Затем следовала 12-недельная поддерживающая фаза, во время которой все пациенты получали розувастатин в дозе 20 мг. Те участники исследования. которые до этого получали эзетимиб или аферез, продолжали это лечение в течение всего периода исследования.

После 6-недельного периода лечения розувастатином (20 мг) в сравнении с плацебо наблюдалось статистически значимое (р=0.005) понижение ЛПНП (22.3%, 85.4 мг% или 2.2 ммоль/л). Также наблюдалось статистически значимое понижение общего холестерина (ОХ) (20.1%, p=0.003), не-ЛПВП (22.9%, p=0.003) и АроВ (17.1%, p=0.024). Кроме того, после 6-недельного лечения розувастатином в дозе 20 мг в сравнении с плацебо также отмечалось понижение ТГ, отношения ЛПНП/ЛПВП, ОХ/ЛПВП, не-ЛПВП/ЛПВП и АроВ/АроА-1. Снижение ЛПНП после 6-недельного лечения розувастатином  в дозе 20 мг с последующим 6-недельным применением плацебо сохранялось на протяжении 12-недельного поддерживающего периода лечения.

В рамках открытого исследования с принудительным титрованием дозы у 7 детей и подростков (от 8 до 17 лет) с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, чьи результаты могли быть проанализированы, (см. приведенные выше данные) %-е снижение ЛПНП (21%), ОХ (19,2%) и не-ЛПВП (21%) по сравнению с исходными значениями после 6-недельного лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовало результатам, полученным в приведенном выше клиническом исследовании с участием детей и подростков с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА) освободило производителя от обязанности предоставления результатов клинических исследований применения розувастатина во всех педиатрических подгруппах для лечения гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около  20%. 

Распределение

Розувастатин поглощается, преимущественно, печенью, где происходит основной синтез холестерина и выведение Хс-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин в незначительной степени подвергается метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным ферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2С19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые производные фармакологически не активны. Розувастатин обеспечивает подавление активности более чем 90% циркулирующей HMG-CoA-редуктазы.

Элиминация

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Остальная часть дозы выводится с мочой. Около 5% дозы препарата экскретируется с мочой в неизмененном состоянии. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 литров/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный белок-переносчик органических анионов типа С (OATP-C), выполняющий  важную роль в печеночной элиминации Розулипа.

Линейность/нелинейность

Системная биодоступность розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При использовании препарата несколько раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Особые группы пациентов

Возраст и пол: Клинически значимого влияния возраста и половой принадлежности на фармакокинетические свойства розувастатина не отмечалось. Фармакокинетика розувастатина при применении у детей и подростков с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией была сходна с фармакокинетикой взрослых пациентов.

Этническая принадлежность: Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что по сравнению с лицами европеоидной расы, у лиц азиатского  происхождения (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) средняя площадь под кривой «концентрация-время» (area under the curve, AUC) и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) приблизительно в 2 раза выше. У азиатских индийцев эти показатели ориентировочно в 1,3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах розувастатина между лицами европеоидной и негроидной расы.

Пациенты с нарушением функции почек. Легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало влияния на концентрацию розувастатина или N-десметил-метаболита в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина и N-десметил-метаболита была, соответственно, в 3 и 9 раз выше, чем у здоровых пациентов. У пациентов, получающих сеансы гемодиализа, плазменная концентрация розувастатина в равновесном состоянии была на 50% выше, чем у здоровых пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно результатам исследований, в популяции пациентов с различной степенью нарушений функции печени, при оценке 7 баллов или ниже по шкале Child-Pugh признаки увеличения биодоступности розувастатина отсутствовали. Тем не менее, у двоих пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Child-Pugh наблюдалось увеличение системной биодоступности не менее чем в 2 раза, по сравнению с пациентами, с более низкой суммой баллов по указанной шкале. Опыт применения розувастатина у пациентов с оценкой по шкале Child-Pugh, превышающей 9 баллов, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Транспортные белки OATP1B1 и BCRP участвуют в выведении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатина. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) имеется риск повышения экспозиции розувастатина. Для индивидуального полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA характерно повышение экспозиции (AUC) розувастатина соответственно в 1.7 раза и 2.4 раза, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC. Такое специфическое определение генотипа в клинической практике не оправдано, однако, если известно, что у пациента имеется такой полиморфизм, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дети и подростки. В фармакокинетических исследованиях розувастатина у пациентов в возрасте 10-17 лет и 6-17 лет, с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией было показано, что биодоступность у детей сходна или ниже биодоступности, характерной для взрослых. Кроме того, результаты показали, что не ожидается значительных отклонений в пропорциональности доз/времени в течение 2-летнего периода исследования.

ПОКАЗАНИЯ

· Лечение гиперхолестеринемии

- лечение первичной гиперхолестеринемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше (тип II а: включая и гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, в случаях, когда коррекция питания и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) недостаточно эффективны.

- лечение гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии у взрослых, подростков и детей в возрасте 6 лет и старше, в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов в крови (например, ЛПНП-аферез), а также в случаях, когда эти методы недостаточно эффективны.

· Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

- профилактика основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском развития первого сердечно-сосудистого явления как дополнение к коррекции других факторов риска. 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое увеличение

- концентрации трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)

- выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- миопатии

- совместное применение с комбинацией, содержащей софосбивир/ велпатасвир/ воксилапревир

- одновременный прием циклоспорина

- беременность и период лактации

- применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют   эффективных методов контрацепции

- дети и подростки до 6 лет

- непереносимость лактозы, полный дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Терапия препаратом Розулип в дозе 40 мг противопоказана пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза):

- почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин)

- гипотиреоз

- миопатия  в анамнезе у пациента или его ближайших родственников

- миопатия, связанная с приемом других ингибиторов  HMG-CoA -редуктазы или фибратов  в анамнезе

- злоупотребление алкоголем

- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина

- пациенты азиатского происхождения                                                                                                                

- одновременный прием фибратов                                                                                                         

- дети и подростки до 17 лет.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Эффект совместного применения лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортного белка захвата ОАТР1В1 и белка эффлюкса BCRP. Одновременное применение препарата Розулип с препаратами, являющимися ингибиторами транспортных белков, может повысить концентрацию розувастатина в плазме и риск развития миопатии (см. таблицу 1).

Циклоспорин.

При одновременном применении с препаратом Розулип, показатели AUC  розувастатина были приблизительно в 7 раз выше, чем при монотерапии препаратом у здоровых лиц (см. таблицу 1).  Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции к розувастатину (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC (0-24) и Cmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие препараты, уменьшающие содержание липидов в крови Одновременное применение гемфиброзила и Розулипа сопровождалось двукратным увеличением Cmax и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты, а также ниацин (никотиновая кислота) в дозах, уменьшающих содержание липидов в крови (1 г/сутки или более), увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА -редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии. Доза розувастатина 40 мг противопоказана пациентам, одновременно принимающим фибраты.

Эзетимиб

При комбинированном применении Розулипа в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдалось повышение значения AUC в 1.2 раза (см. таблицу 1) . Тем не менее, между Розулипом и эзетимибом нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с развитием побочных эффектов.

Ингибиторы протеолитических ферментов

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеолитических ферментов может существенно увеличить системную экспозицию розувастатина (см. таблицу 1).

Согласно результатам одного фармакокинетического исследования, совместное применение розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата ингибиторов протеолитических ферментов (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) в популяции здоровых добровольцев характеризовалось увеличением AUC и Смах розувастатина в равновесном состоянии примерно в три раза и в 7 раз соответственно. Комбинация розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз возможно только при тщательно продуманном изменении доз розувастатина, исходя из возможности повышения системной экспозиции последнего (см. таблицу 1).

Антациды

Одновременное применение препарата Розулип и суспензии антацида, содержащей алюминий и магния гидроксид, сопровождалось снижением концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50%. Этот эффект уменьшался, если пациенты принимали антацид через 2 часа после Розулипа.  Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розулип и эритромицина характеризовалось уменьшением AUC0-t и Cmax розувастатина, соответственно, на 20 и 30%. Это взаимодействие, вероятно, является результатом повышения перистальтики  кишечника, вызванной эритромицином.

Ферменты цитохрома Р450

In vitro и in vivo исследования показали, что розувастатин не является ингибитором или индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин – непрофильный субстрат для этих изоферментов. Таким образом, лекарственное взаимодействие, связанное с метаболизмом, опосредованным изоферментами системы цитохрома Р450, маловероятно. Между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось клинически значимого взаимодействия.

Взаимодействия, требующие изменения дозы розувастатина (см. таблицу 1):

При необходимости совместного применения препарата Розулип с препаратами, о которых известно, что они повышают биодоступность розувастатина, дозу последнего следует изменять. Врачам рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов лекарственных средств, планируемых для совместного применения с розувастатином Если ожидается увеличение экспозиции AUC в 2 или более раза, то розувастатин следует назначать в стартовой дозе 5 мг.

Максимальную суточную дозу розувастатина следует модифицировать таким образом, чтобы ожидаемая биодоступность розувастатина по возможности не превышала бы значений, наблюдаемых при приеме 40 мг розувастатина без других, вызывающих взаимодействие препаратов (например, розувастатин в дозе 20 мг с гемфиброзилом – увеличение в 1.9 раз; розувастатин в дозе 10 мг с комбинацией ритонавир/атазанавир – увеличение в 3.1 раза).

Если препарат увеличивает значение AUC менее, чем в 2 раза, то нет необходимости уменьшать начальную дозу, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы более 20 мг.

Таблица 1. Эффект одновременно принимаемых препаратов на экспозицию розувастатина (на AUC в порядке уменьшения эффекта) на основании опубликованных клинических исследований

Повышение AUC розувастатина менее, чем в 2 раза

Понижение AUC розувастатина

*Даные, представленные как х-кратные изменения являются простым соотношением между результатами, полученными при комбинации и при применении только розувастатина. Данные, представленные как %-ые изменения показывают %-ое различие, по сравнению с монотерапией розувастатином.

↑ - увеличение, ↓ - уменьшение, ↔ - изменений нет

**Некоторые исследования на взаимодействие проводили с различными дозами розувастатина. На таблице1. представлены наиболее важные соотношения.

Совместное применение розувастатина со следующими препаратами не вызвало клинически значимого изменения соотношений AUC розувастатина:

Алеглитазар 0,3 мг 7 дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день, 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день, 11 дней; Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день, 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день, 7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день, 7 дней; Силимарин (экстракт Silbyum marianum) 140 мг три раза в день, 5 дней.

Эффект розувастатина на другие совместно принимаемые препараты

Антагонисты витамина К

Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии или увеличение дозы Розулипа у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другие антикоагулянты, производные кумарина), может сопровождаться увеличением международного нормализованного отношения (МНО). После прекращения приема Розулипа или снижения его дозы, МНО может уменьшиться. В таких случаях рекомендуется  мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение Розулипа и пероральных контрацептивов сопровождалось увеличением AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34%, соответственно. Увеличение концентрации этих гормонов в плазме крови необходимо учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные, характеризующие применение препарата Розулип на фоне ЗГТ отсутствуют, поэтому нельзя исключить развитие эффектов, сходных с вышеописанными. Однако, такая терапия широко применялась в рамках клинических исследований и отличалась хорошей переносимостью пациентами.

Другие лекарственные препараты

Дигоксин

Клинически значимое взаимодействие препарата Розулип и дигоксина маловероятно.

Фузидовая кислота

Не проводилось исследований взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты. При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов. получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить розувастатин.

Дети и подростки

Исследования по взаимодействию лекарственных препаратов проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи

При применении розувастатина сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны кожи с возможным смертельным исходом, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). При назначении розувастатина пациента следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно контролировать. При появлении признаков и симптомов, характерных для этих реакций, розувастатин следует немедленно отменить и назначить альтернативное лечение.

При развитии тяжелой кожной реакции, такой как ССЛД или DRESS при применении розувастатина, лечение такого пациента розувастатином никогда нельзя возобновлять.

Влияние на функцию почек

У некоторых пациентов, принимавших розувастатин (особенно в дозе 40 мг), при экспресс-тестировании наблюдалась протеинурия преимущественно канальцевой природы. Протеинурия носила преходящий или интермиттирующий характер. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

Этническая принадлежность

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у лиц азиатского происхождения биодоступность Розулипа выше, чем у лиц европеоидной расы.

Влияние на скелетную мускулатуру

Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших препарат в любых дозах,  особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

Очень редко рабдомиолиз развивался при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие, следует соблюдать осторожность при одновременном применении  этих препаратов. Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Определение активности креатинкиназы

Определение уровня креатинкиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы).

До начала терапии

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розулип необходимо с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза): нарушение функции почек; гипотиреоз; наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников; токсическое воздействие на мышцы, связанное с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе; злоупотребление алкоголем; возраст старше 70 лет; состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина; одновременный прием фибратов. При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг. Если уровень креатинкиназы значительно повышен исходно (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), нельзя начинать терапию розувастатином.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность креатинкиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если активность мкреатинкиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность креатинкиназы в 5 раз меньше, чем верхняя граница нормы). Если симптомы исчезают и активность креатинкиназы возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль креатинкиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.

Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения активность креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.

В клинических исследованиях с участием небольшого количества пациентов не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме Розулипа с сопутствующей терапией. Сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил; циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение Розулипа и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розулип и фибратов или ниацина. При сопутствующей терапии фибратами прием препарата Розулип в дозе 40 мг противопоказан.

Фузидовая кислота

Таблетки Розулип нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом).

Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и розувастатина должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента. 

Препарат Розулип не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или возможности развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, не купируемые судороги).

Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розулип следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. До начала терапии и через 3 месяца после начала терапии рекомендуется выполнять оценку функциональных печеночных проб. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием Розулипа необходимо прекратить или снизить его дозу. В пострегистрационном периоде серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, которые получали препарат в дозе 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розулип.

Ингибиторы протеаз

При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении препарата Розулип и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

Очень редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировались у пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов. Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами (см. раздел 4.8). Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если имеются подозрения на развитие у пациента  интерстициального заболевания легких, терапию статинами нужно прекратить.

Сахарный диабет

На основании имеющихся данных, статины как класс повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов необоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями. В исследовании ЮПИТЕР общая частота сообщенных случаев сахарного диабета соответственно составляла 2.8% и 2,3% в группах, получавших розувастатин и плацебо, в особенности это наблюдалось у лиц с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.

Дети и подростки

У детей в возрасте от 6 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, индекса массы тела, а также оценка половой зрелости на основании развития вторичных половых признаков по Таннеру ограничивалось периодом времени в один год. После лечения в течение 2х лет не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, индекса массы тела и половую зрелость.

В клиническом исследовании, в котором дети получали розувастатин на протяжении 52 недель, более часто наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (в 10 раз выше, чем верхняя граница нормы) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с результатами исследований с участием взрослых пациентов.

Непереносимость лактозы

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. В одной таблетке, покрытой оболочкой  5 мг - содержится 60,6 мг лактозы моногидрата, в таблетке 10 мг - 121,2 мг лактозы моногидрата, в таблетке 20 мг - 242,4 мг лактозы моногидрата.

Во время беременности или лактации

Беременность

Розулип противопоказан во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные меры контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для нормального развития плода, потенциальный риск подавления активности ГМГ-КоА-редуктазы превышает преимущества терапии препаратом в период беременности. В случае, если беременность наступила на фоне терапии препаратом Розулип, то прием препарата необходимо немедленно прекратить.

Кормление грудью

Розулип противопоказан в период лактации.

Розувастатин выделяется в молоко у крыс. Сведения об экскреции розувастатина с грудным молоком отсутствуют.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования, оценивающие влияние Розулипа на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, не проводились. При управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Перед началом лечения пациенту необходимо назначить стандартную диету, понижающую уровень холестерина. Пациент должен соблюдать диету в течение всего курса терапии. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, исходя из целей лечения и реакции пациента на терапию в соответствии с действующими рекомендациями.

Режим дозирования

Гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, получавших терапию другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, а также для лиц, которые прежде не принимали статины составляет 5 мг или 10 мг один раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться уровнем содержания холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития нежелательных реакций.  В случае необходимости, доза может быть увеличена после 4 недель приема препарата. В связи с возможным развитием нежелательных реакций при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами, повышение дозы до максимальной 40 мг может рассматриваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых событий (особенно при наследственной гиперхолестеринемии), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг. Рекомендуется наблюдение за состоянием пациента, получающими препарат в дозе 40 мг. А также, начинать терапию препаратом Розулип в дозе 40 мг рекомендуется под контролем врача.

Профилактика сердечно-сосудистых явлений

В исследовании по уменьшению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний препарат Розулип применялся в дозе 20 мг/день.

Особые группы пациентов

Дети

Применение у детей и подростков должно проводиться только под контролем специалиста.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Дети и подростки от 6 до 17 лет (стадия развития по Таннеру ˂II – V).

У детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолесеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг в день.

- У детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемый диапазон доз составляет 5-10 мг в сутки внутрь. Безопасность и эффективность доз, превышающих 10 мг в сутки в данной группе, не изучали.

- Дети и подростки от 10 до 17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолесеринемией рекомендуемый диапазон доз – 5-20 мг один раз в день. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг в сутки в данной группе, не изучали.

Согласно рекомендациям применения в педиатрии, увеличение дозы должно проводиться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости пациентов. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестиринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Детям в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5-10 мг, в зависимости от возраста, массы тела и индивидуального ответа на лечение розувастатином на основании педиатрических рекомендаций. До начала лечения розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестиринопонижающую диету, которую следует соблюдать и во время лечения.

У детей и подростков опыт применения доз, отличных от 20 мг, ограничен.

Применение у детей младше 6 лет

Эффективность и безопасность препарата у детей в возрасте до 6 лет не установлена. Поэтому применение розувастатина у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) прием препарата рекомендуется начинать с дозы 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренной почечной недостаточностью. При тяжелой почечной недостаточности применение препарата противопоказано в любых дозах.

Пациенты с нарушением функции печени

У лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Child-Pugh системная экспозиция розувастатина не повышалась. У пациентов с оценкой 8 и 9 балов по шкале Child-Pugh наблюдалось увеличение системной биодоступности. Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с оценкой выше 9 баллов по шкале Child-Pugh. Препарат Розулип противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.

Этническая  принадлежность

Повышенная системная биодоступность препарата была зарегистрирована у лиц азиатского происхождения. Для лиц азиатского происхождения рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг. Пациентам этой группы противопоказана терапия Розулипом в дозе  40 мг.

Генетический полиморфизм

Известны некоторые типы генетического полиморфизма, которые повышают экспозицию розувастатина. У пациентов с такими типами генетического полиморфизма рекомендуется более низкая суточная доза препарата Розулип.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, предрасположенными к развитию миопатии.  

Совместное применение с другими препаратами

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе и рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с некоторыми препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме в результате взаимодействия с вышеупомянутыми транспортными белками (например, циклоспорин, а также некоторые ингибиторы протеаз, в том числе комбинация ритонавира с атазановиром, лопинавиром и/или типранавиром). Врачам, назначающим такие препараты, рекомендуется ознакомиться с Общими Характеристиками лекарственных препаратов, которые предполагается назначать совместно с розувастатином. По возможности следует применять альтернативные препараты, а при необходимости – рассмотреть возможность временной отмены розувастатина. В случаях, когда совместное применение таких лекарственных средств неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск, связанные с комбинированным лечением и изменением дозы розувастатина.

Метод и путь введения

Препарат применяют строго по назначению врача!

Розулип можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

До начала и в течение всего курса терапии Розулипом пациент должен соблюдать стандартную диету с низким содержанием холестерина. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и ответа на лечение.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфического лечения при передозировке розувастатина не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Резюме профиля безопасности

Неблагоприятные реакции, отмечаемые при приеме розувастатина, обычно являются преходящими и имеют небольшую тяжесть. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены розувастатина из-за неблагоприятных явлений составила менее 4%.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций на основании данных клинических исследований и обширного опыта применения препарата в пострегистрационном периоде.

Часто

- сахарный диабет1

- головная боль, головокружение

- запор, тошнота, боль в животе

- миалгия

- астения

Нечасто

- зуд, сыпь, крапивни-ца

Редко

- тромбоцитопения

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

- панкреатит

- повышение печеночных ферментов (трансаминаз)

- миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышц

Очень редко

- полинейроропатия, потеря памяти

- желтуха гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- Депрессия

- периферическая нейропатия, нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения

- кашель, одышка

- диарея

- синдром Стивенса- Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

- нарушения со стороны сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом, некротизирую-щая миопатия иммунного характера

- отек

1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5.6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе)

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота неблагоприятных лекарственных реакций имеет дозозависимый характер.

Нежелательные эффекты со стороны почек

У пациентов, принимающих розувастатин, наблюдалась протеинурия, в большинстве случаев канальцевая по происхождению, определяемая тестом при помощи индикаторной полоски. Изменения в белке мочи от полного его отсутствия или небольшого количества до ++ или более наблюдалось у 1% пациентов во время лечения дозировкой 10 мг или 20 мг и примерно у 3% пациентов, принимающих дозу 40 мг. Небольшое увеличение от полного отсутствия или небольшого количества до + наблюдалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев при постоянном лечении протеинурия уменьшалась или исчезала. На основании информации, полученной в ходе клинических исследований, и пострегистрационного опыта до сегодняшнего дня установлено отсутствие взаимосвязи между протеинурией и острой или прогрессирующей почечной недостаточностью. У некоторых пациентов, принимавших Розулип, в редких случаях была обнаружена гематурия.

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры

Нежелательные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия (включая миозит) и, в редких случаях, рабдомиолиз наблюдались у пациентов, которые получали розувастатин в любых дозах, а особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг.

У некоторых пациентов, принимавших препарат, было обнаружено дозозависимое увеличение активности креатинкиназы. В большинстве случаев это явление носило легкий, бессимптомный и преходящий характер. При повышенной активности креатинкиназы в сыворотке крови (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапию Розулипом следует прекратить.

Нежелательные эффекты со стороны печени

Как и в случае приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип, наблюдалось дозозависимое увеличение активности трансаминаз в сыворотке крови, которое в большинстве случаев, носило легкий, бессимптомный и преходящий характер.

На фоне терапии некоторыми статинами были зарегистрированы следующие побочные явления 

- нарушения сексуальной функции;

- очень редкие случаи интерстициального заболевания легких, зарегистрированные в основном при долговременной терапии статинами.

Частота развития рабдомиолиза, выраженных нарушений функции почек и серьезных нарушений со стороны печени (которые в основном представлены увеличением концентрации трансаминаз) выше при использовании препарата в дозе 40 мг.

Увеличение активности креатинкиназы в 10 раз больше верхней границы нормы, а также мышечные симптомы, следующие за упражнениями или повышенной физической нагрузкой, наблюдались более часто во время 52-х недельного клинического исследования детей и подростков, по сравнению с взрослыми. По остальным показателям результаты исследования безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых совпадают.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ЗАО  «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38  Венгрия

Тел: (36-1) 803-5555,   факс: (36-1) 803-5529

e-mail: mailbox@egis.hu

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство в РК   ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41 

e-mail: egis@egis.kz