Роксардио 20мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – розувастатин (в виде розувастатина кальция), 20.000 мг,

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная (Prosolv SMCC90), крахмал кукурузный высушенный, тальк, натрия стеарил фумарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза (2910), маннитол, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), тальк.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG CoA-редуктазы ингибиторы. Pозувастатин.

Код АТХ С10АА07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакокинетика

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующего фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень, целевой орган для снижения холестерина.

Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает содержание холестерина-ЛПВП. Он также снижает аполипопротеин В (АпоВ), холестерин-неЛПВП, холестерин ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает АпоA-I (см. таблицу 3). Розувастатин также снижает соотношения холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестерин/холестерин-ЛПВП, холестерин-неЛПВП/холестерин-ЛПВП, АпоВ/АпоА-I.

Таблица 3. Зависимость «доза-ответ» у пациентов с начальной стадией гиперхолестеринемии (тип IIa и IIb) (скорректированная средняя величина процентного изменения от базового значения)

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный эффект обычно достигается к 4-ой недели и сохраняется после этого.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 мг/дл до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови. Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении концентрации Хс-ЛПВП.

В исследовании METEOR с участием 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий — ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа».

Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сут либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на −0,0145 мм/год (95% ДИ: от −0,0196 до −0,0093; р <0,001). По сравнению с исходными значениями, в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12%/год (недостоверное различие) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год (1,12%/год (р <0,001) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Исследование METEOR проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза препарата розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза 40 мг должна применяться у пациентов с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты проведенного исследования JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р <0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков 0,52; 95% ДИ: 0,4–0,68; p <0,001), уменьшение на 54% частоты возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков 0,46; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,3–0,7) и на 48% — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина (соотношение рисков 0,8; 95% ДИ: 0,67–0,97; р=0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был в целом схож с профилем безопасности в группе плацебо.

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 - женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 - женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10-17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5 мг/сут; 10 мг/сут или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования около 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17; 18; 40 и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС ЛПНП снизился на 38,3; 44,6 и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5 мг; 10 мг и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС ЛПНП <2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание. Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) неприемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальное значение концентрации розувастатина в плазме достигается приблизительно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 20%.

Распределение

Розувастатин метаболизируется в печени, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Связь с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 90%.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоэнзимом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил, который обладает 50% активности розувастатина, а лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение из организма

Выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) с фекалиями (включая адсорбированный и неадсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - с мочой. Приблизительно 5% выделяется с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 19 часов. Он не увеличивается при более высоких дозах. Средний геометрический плазменный клиренс - 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.

Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После применения нескольких суточных доз фармакокинетические параметры остались без изменений.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст и пол

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация–время» (AUC) и Cmax розувастатина у пациентов азиатской группы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил розувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил розувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение T1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) C.521CC и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 C.521TT и ABCG2 C.421CC.

Это специфическое генотипирование не установлено в клинической практике, но для пациентов, у которых, как известно, есть эти типы полиморфизмов, им рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в виде таблеток) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что содержание препарата в сыворотке у педиатрических пациентов оказывается сопоставимым или ниже, чем у взрослых пациентов. Содержание препарата в сыворотке было предсказуемым с точки зрения дозы и времени в течение 2-летнего периода.

ПОКАЗАНИЯ

Взрослые, подростки и дети от 6 лет и старше

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIа включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой гиполипидемической терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- активные заболевания печени, в том числе с необъяснимыми, постоянными увеличениями уровня трансаминазы в сыворотке и любыми увеличениями уровня трансаминазы в сыворотке, превышающими трехкратно верхнюю границу нормы (ВГН);

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- миопатия;

- одновременное применение циклоспорина;

- дети в возрасте до 6 лет (для дозировки 5 мг, 10 мг, 20 мг);

- дети в возрасте до 18 лет (для дозировки 40 мг);

- лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp - лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы;

- беременность, период лактации, отсутствие адекватных методов контрацепции;

- одновременное применение с комбинацией софосбувир, велпатасвир, воксилапревир (см. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами).

Дозировка 40 мг противопоказана пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются:

- почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

- хронический алкоголизм;

- ситуации, когда может увеличиваться уровень розувастатина в плазме;

- пациенты азиатской расы;

- одновременное применение фибратов

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Мочевыводящая система

У пациентов, принимающих высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, была отмечена протеинурия, главным образом тубулярная, выявленная методом испытания при помощи индикаторной полоски, в большинстве случаев преходящая или периодическая. Необходимо учитывать оценку почечной функции в ходе последующего наблюдения за пациентами, принимающими дозу 40 мг.

Опорно-двигательный аппарат

Нарушения скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия в редких случаях рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина во всех дозах, чаще всего при приеме в дозах >20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особая осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения рабдомиолиза на фоне приема розувастатина возрастает при его применении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КФК)

Определение КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения КФК, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходный уровень КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

Перед началом терапии

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, предрасположенных к миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются:

- нарушение функций почек

- гипотиреоз

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов

- хронический алкоголизм

- возраст >70 лет

- ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови

- одновременное применение фибратов.

При назначении розувастатина таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня концентрации КФК до начала терапии (>5 х ВГН), лечение начинать не следует.

Во время терапии

Пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня концентрации КФК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня концентрации КФК (>5 х ВГН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта (даже при уровне концентрации КФК ≤5 х ВГН). После устранения симптомов и возвращения содержания креатинкиназы до пределов нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Были очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, включая лечение розувастатином. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие препараты - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендовано. Пользу влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать, учитывая потенциальный риск подобного комбинированного применения. Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов.

Розувастатин не следует одновременно применять с фузидиевой кислотой или в течение 7 дней с момента прекращения лечения фузидиевой кислотой. Если необходимо назначение фузидиевой кислоты, тогда прием розувастатина следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

Пациентов следует проинформировать о том, чтобы они незамедлительно обращались к врачу за медицинской помощью, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности.

Лечение статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и под тщательным медицинским контролем.

Имеются сообщения о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов с серьезными случаями обострения, характерного для миопатии, или провоцирующего развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях или нарушениях электролитного баланса при неконтролируемых судорогах, или при неконтролируемой эпилепсии).

Тяжелые кожные реакции

При приеме розувастатина сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могли быть опасными для жизни или фатальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и находиться под тщательным наблюдением. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, следует немедленно отменить розувастатин и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента развилась серьезная реакция, такие как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, на применение розувастатина, лечение розувастатином нельзя возобновлять в любое время.

Нарушения со стороны печени

Как и другие препараты - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью в терапии пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе которых имелись заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень активности трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

Частота выявления случаев серьезных нарушений функции печени выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов азиатской расы отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.

Ингибиторы протеазы

Повышенное системное воздействие розувастатина наблюдается у пациентов, получающих его одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. При назначении препарата Роксардио® пациентам с ВИЧ, принимающим ингибиторы протеазы, следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов, так и потенциал для повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале и при титрации доз препарата Роксардио®. Одновременное применение розувастатина и препаратов ингибитора протеазы не рекомендуется, если дозировка розувастатина не откорректирована соответствующим образом.

Интерстициальные заболевания легких

Имеются сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить.

Сахарный диабет 2-го типа

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов увеличивают риск развития диабета в будущем, может возникать гипергликемия, когда лечение диабета не инициировано. Однако снижение риска сосудистых заболеваний при лечении статинами превышает риск увеличения уровня глюкозы, и поэтому не является причиной прекращения терапии статинами. У пациентов с уровнем глюкозы в крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, лечение розувастатином связывалось с повышенным риском заболевания сахарным диабетом.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по стадии Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничивается двухлетним периодом. После двух лет лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание.

В клинических испытаниях у детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, повышение креатиназы в 10 выше верхней границы норм и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с наблюдениями в клинических испытаниях у взрослых (см. раздел Описание нежелательных реакций).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние одновременно назначаемых лекарственных средств на розувастатин:

Циклоспорин: Совместное применение приводит к повышению AUC розувастатина в 7 раз. Прием розувастатина одновременно с циклоспорином противопоказан. Совместное применение не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Ингибиторы протеазы: Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибитора протеазы может значительно увеличить воздействие розувастатина. Фармакокинетическое  исследование по одновременному применению 10 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеаз (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно трехкратному или семикратному увеличению AUC (0-24) (площади под кривой «концентрация-время») и (Сmax) (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина соответственно. Совместный прием препарата Роксардио® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может осуществляться только после тщательного подбора дозировки препарата Роксардио® на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Поэтому одновременное применение розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих препараты ингибитора протеазы, не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты: Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, которую применяют для снижения содержания липидов (≥1 г/сутки), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, вследствие того, что эти препараты могут вызывать миопатию и при отдельном применении. Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано при одновременном приеме фибратов. Прием розувастатина таким пациентам рекомендуется начинать с дозы 5 мг в сутки.

Эзетимиб: Одновременный прием розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводил к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Однако, фармакодинамические взаимодействия в виде нежелательных реакций между розувастатином и эзетимибом не могут быть исключены.

Антациды: Одновременный прием розувастатина и суспензий антацида, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данное действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не исследовалось.

Эритромицин: Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC на 20%, а значения Cmax розувастатина - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450: Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином, флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3А4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2А6 CYP3А4). Совместное применение Роксардио® и итраконазола (ингибитора CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28%. Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом цитохрома Р450.

Транспортные белковые ингибиторы: Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая переносчика поглощения печенью OATP1B1 и переносчика оттока БРРМЖ. Одновременное применение Роксардио® с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме и к повышению риска развития миопатии.

Тикагрелор: Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и

влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы (КФК) и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и уровня креатинкиназы (КФК).

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. также таблицу 1):

При необходимости одновременного приема розувастатина с другими лекарственными препаратами, увеличивающими воздействие розувастатина, дозировка розувастатина должна быть скорректирована. При предполагаемом увеличении действия (AUC) в два раза или более, начальная доза розувастатина составляет 5 мг один раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть скорректирована таким образом, чтобы действие розувастатина не превышало его действия при суточной дозе 40 мг дозы розувастатина без взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Например, в дозе 20 мг розувастатин с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и в дозе 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавир/ритонавир (увеличение в 3,1 раза).

Если наблюдалось, что лекарство увеличивает AUC розувастатина менее чем в два раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность, если доза розувастатина превышает 20 мг.

Таблица 1 Влияние одновременного применения лекарственных препаратов на воздействие розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) из опубликованных клинических исследований.

Двукратное или более чем двукратное увеличение AUC розувастатина

Снижение AUC розувастатина

* Данные, представленные в виде х-кратного изменения, показывают простое соотношение между розувастатином в комбинации и монотерапии розувастатином. Данные с % показывают процентное отношение к приему только розувастатина.

Увеличение обозначается как "↑", без изменения как " ↔", снижение как "↓".

** Несколько исследований взаимодействия проводились при различных дозах розувастатина, таблица показывает наиболее значительное соотношение.

Менее чем двукратное увеличение AUC розувастатина

Следующие лекарственные препараты/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0.3 мг в течение 7 дней; Фенофибрат 67 мг три раза в день в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг один раз в день в течение 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в день в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг два раза в день в течение 7 дней; Рифампин 450 мг один раз в день в течение 7 дней; Силимарин 140 мг три раза в день в течение 5 дней.

Влияние розувастатина на одновременно назначаемые лекарственные средства:

Антагонисты витамина К: Как и в случае применения других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии или при повышении дозы розувастатина у пациентов, которые одновременно получают препараты-антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможно увеличение международного нормализованного отношения (МНО). Отмена терапии с применением розувастатина или снижение дозы могут обеспечить снижение показателя международного нормализованного отношения (МНО). В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНО.

Оральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ): Одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Однако подобная комбинация широко использовалась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные препараты:

Дигоксин: Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидиевая кислота: Исследования взаимодействия между розувастатином и фузидиевой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном назначении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм данного взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоими) еще неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получающих данную комбинацию.

Если необходимо назначение   фузидиевой кислоты, тогда прием розувастатина следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Исследование безопасности и эффективности у детей в возрасте младше 6 лет не проводилось, в связи с чем розувастатин не рекомендован для приема у детей младше 6 лет.

Во время беременности или лактации

Применение розувастатина в период беременности и кормления грудью противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные пероральные контрацептивы. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает преимущества терапии. В случае наступления беременности, в период применения препарата дальнейшую терапию следует немедленно отменить.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследования по определению влияния Роксардио® на способность управлять автомобилем и использовать машины не проводились. Однако, исходя из своих фармакодинамических свойств, Роксардио® вряд ли влияет на эту способность. При управлении автомобилем или работе с механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

До начала лечения пациенту необходимо назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой также нужно придерживаться во время лечения. Доза препарата Роксардио® назначается индивидуально в зависимости от цели терапии и реакции пациента на основе современных единых рекомендаций.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг препарата

Роксардио® внутрь один раз в сутки для пациентов, которые не получали препараты группы статинов раньше, или для пациентов, которые получали раньше другие препараты ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы необходимо учитывать индивидуальные показатели пациента, такие как уровень холестерина и риск реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, а также риск нежелательных реакций. Корректировка дозы по ее увеличению при необходимости осуществляется через 4 недели. Из-за повышения частоты случаев нежелательных реакций при приеме препарата Роксардио® в дозе 40 мг по сравнению с более низкими дозами, повышение дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией с высоким риском проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы (особенно с семейной гиперхолестеринемией), когда прием препарата в дозе 20 мг в сутки не обеспечивает необходимого результата, при условии проведения регулярного медицинского осмотра.

Прием препарата Роксардио® в дозе 40 мг рекомендуется исключительно под контролем врача.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Взрослые: препарат Роксардио® назначают в дозе 20 мг в сутки.

Применение в педиатрической практике

Применение в педиатрической практике препарата Роксардио® должно осуществляться под наблюдением специалистов.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера <II-V)

Детям и подросткам с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией назначают препарат Роксардио® в начальной дозе по 5 мг в сутки.

• Детям в возрасте от 6 до 9 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией назначают препарат Роксардио® в начальной дозе по 5-10 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность доз, превышающих 10 мг, при применении в этой группе пациентов не установлена.

• Детям в возрасте от 10 до 17 лет с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией назначают препарат Роксардио® в начальной дозе по 5-20 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, при применении в этой группе пациентов не установлена.

Повышение дозы осуществляется в соответствии с индивидуальной реакцией и переносимостью препарата Роксардио®, согласно рекомендациям по применению в педиатрической практике. Перед началом терапии с использованием розувастатина детям и подросткам назначают стандартную диету с низким содержанием холестерина, диеты необходимо придерживаться и в период проведения терапии.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет от 5 до 10 мг один раз в день, в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего приема статинов. Для детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная максимальная доза составляет 20 мг внутрь один раз в день.

Титрование до максимальной дозы 20 мг один раз в день следует проводить в соответствии с индивидуальным ответом и переносимостью у пациентов детского возраста. Дети и подростки должны соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету до начала приема розувастатина и на протяжении всего лечения розувастатином.

Опыт применения других доз розувастатина помимо 20 мг у данной популяции ограничен.

Препарат Роксардио® таблетки 40 мг не рекомендуются применять детям до 18 лет.

Особые группы пациентов

Дети младше 6 лет

Безопасность и эффективность применения препарата Роксардио® детям младше 6 лет не изучалась. Поэтому препарат Роксардио® не рекомендуется применять детям младше 6 лет.

Пациенты пожилого возраста старше 70 лет

Рекомендованная начальная доза препарата Роксардио® 5 мг. Дальнейшая коррекция дозы согласно возрасту пациента не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата Роксардио® не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

При применении препарата Роксардио® в терапии пациентов с нарушениями функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Применение препарата Роксардио® в дозе 40 мг противопоказано пациентам с нарушениями функции почек средней степени тяжести. Применение препарата Роксардио® в терапии пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести противопоказано в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Повышение показателей системного воздействия розувастатина при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 7 баллов по шкале Чайльд-Пью или ниже не наблюдается. Однако при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 8 и 9 баллов по шкале Чайльд-Пью наблюдалось повышение показателей системного воздействия розувастатина. При проведении терапии пациентам такой категории следует также регулярно проверять функцию почек. Отсутствует опыт применения пациентов с печеночной недостаточностью степени выше 9 баллов по шкале Чайльд-Пью. Противопоказано применять розувастатин пациентам с активными заболеваниями печени.

Раса

Отмечено повышение показателей системного воздействия при приеме розувастатина пациентами азиатской расы. Рекомендованная начальная доза розувастатина в терапии пациентов азиатской расы должна составлять 5 мг. Применение розувастатин в дозировке 40 мг пациентам азиатской расы противопоказано.

Пациенты, предрасположенные к миопатии

Рекомендованная начальная доза препарата Роксардио® 5 мг.

Применение препарата Роксардио® в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетические полиморфизмы

Известно, что конкретные типы генетических полиморфизмов могут привести к увеличению воздействия розувастатина. Для пациентов, которые, как известно, имеют такие специфические типы полиморфизмов,

прием розувастатина рекомендуется в меньшей суточной дозе.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) увеличивается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличивать концентрацию розувастатина в плазме, в результате взаимодействия с транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром, и/или типранавиром.

По возможности должны рассматриваться альтернативные лекарственные препараты, и, при необходимости, возможность временного прекращения терапии розувастатином. В ситуациях, когда одновременное назначение этих лекарственных препаратов с розувастатином является неизбежным, необходимо уделять особое внимание соотношению пользы и риска одновременного применения, а также изменению дозы розувастатина.

Метод и путь введения

Препарат Роксардио® предназначен для приема внутрь, может приниматься в любое время дня, независимо от приема пищи.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы - выраженность симптомов нежелательных реакций.

Лечение: специфическое лечение в случае передозировки отсутствует. Проводится симптоматическое лечение с выполнением необходимых поддерживающих мер. При этом необходимо осуществлять контроль функции печени и уровня креатинкиназы. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

В случае возникновения симптомов передозировки пациенту следует немедленно прекратить прием Роксардио® и обратиться к врачу.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Часто (>1/100, <1/10):

- сахарный диабет1

- головная боль, головокружение

- запор, тошнота, боль в животе

- астения

- миалгия

Нечасто (>1/1000, <1/100)

- зуд, сыпь, крапивница

Редко (>1/10 000, <1/1 000):

- тромбоцитопения

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

- панкреатит

- повышение уровня печеночных трансаминаз

- миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (распад мышечной ткани), волчаночноподобный синдром, разрыв мышц

Очень редко (<1/10 000):

- полинейропатия, потеря памяти

- желтуха, гепатит

- артралгия

- гематурия

- гинекомастия

Неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным):

- депрессия

- периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары)

- кашель, диспноэ

- диарея

- синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

- иммуноопосредованная некротическая миопатия

- отек

- заболевания сухожилий, иногда осложняющиеся разрывом

1 Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак >5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м, повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе).

Как и с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, частота возникновения нежелателных реакций зависит от дозы.

Сообщается о следующих нежелательных реакциях с применением некоторых статинов:

- депрессия;

- нарушение сна, включая бессонницу и ночные кошмары;

- сексуальная дисфункция;

- исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Лек Фармасьютикалс д.д., Словения

Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia

Телефон: +386 580 021 11, факс: +386 156 835 17

Электронная почта: info.sandoz@sandoz.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство акционерного общества «Сандоз Фармасьютикалс д.д.» в Республике Казахстан

Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, ул. Курмангазы, 95

Телефон: +7(727) 258 24 47