Кливас 10мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество - розувастатин кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг),

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия кроскармеллоза, магния гидроксид, кальция карбонат, натрия карбонат безводный, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, кремния диоксид коллоидный водный, магния стеарат,

состав пленочной оболочки Opadry II Pink: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку для потребительской тары.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. Ингибиторы ГМГ-КoA редуктазы. Розувастатин.

Код АТХ С10АА07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для уменьшения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-І (АпоА-І), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией тип IIa и IIb (скорректированные средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого сохраняется.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Из объединенных данных клинических исследований III фазы следует, что розувастатин оказывает клинический эффект при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типов IIa и IIb (средний исходный уровень ЛПНП составляет 4,8 ммоль/л), что отражено в нормах Европейского Общества по атеросклерозу (ЕОА, 1998); уровень ХС-ЛПНП удовлетворял нормам ЕОА (< 3 ммоль/л) примерно у 80 % пациентов, получавших дозу 10 мг.

В ходе крупного исследования 435 пациентов с гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии принимали розувастатин в дозе от 20 мг до 80 мг. Прием всех доз показал положительное влияние на липидные параметры. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения), ХС-ЛПНП был снижен на 53 %. 33 % пациентов достигли нормы ЕОА по уровню ХС-ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании титрования у 42 пациентов с гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии был оценен клинический эффект при приеме 20-40 мг розувастатина. Средний уровень снижения ХС-ЛПНП среди всех пациентов составил 22 %.

В клинических исследованиях с ограниченным числом участников розувастатин продемонстрировал аддитивное влияние на уровень триглицеридов (снижение) при использовании в комбинации с фенофибратом, и на концентрацию ХС-ЛПВП (увеличение) при комбинированном применении с ниацином (см. раздел 4.4). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (< 10 % по Фрамингемской шкале риска в течение 10 лет), средним содержанием ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и бессимптомным течением атеросклероза, диагностированного по толщине комплекса интима-медиа сонных артерий, были в случайном порядке распределены в группы терапии розувастатином в дозе 40 мг один раз в день или плацебо. Продолжительность терапии составила 2 года. По сравнению с приемом плацебо, терапия розувастатином значительно замедляла увеличение максимальной толщины комплекса интима-медиа в 12 сегментах сонной артерии (разница между терапией розувастатином и плацебо: - 0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал - 0,0196, - 0,0093; р < 0,0001]).

Изменения по сравнению с исходным уровнем достигали - 0,0014 мм/год (- 0,12 %/год [несущественно]) в группе терапии розувастатином и + 0,0131 мм/год (1,12 %/год [р < 0,0001]) в группе плацебо. Прямая взаимосвязь между уменьшением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений не подтверждена. Пациенты, принявшие участие в исследовании METEOR, относятся к группе низкого риска развития ишемической болезни сердца. Они не являются представителями целевой популяции для терапии розувастатином в дозе 40 мг. В этой дозе препарат следует назначать только тем пациентам, которые страдают тяжелой гиперхолестеринемией и относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистой патологии (см. раздел 4.2).

В исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) было изучено влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, всего участвовало 17802 пациентов: мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет.

Участники исследования были рандомизированы в группы: плацебо (n=8901) или розувастатина – 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в течение 2 лет.

Уровень ЛПНП холестерина снизился на 45 % (р < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

В ретроспективном анализе 1558 пациентов группы высокого риска (> 20 % по Фрамингемской шкале риска) наблюдалось статистически достоверное снижение параметров комплексной конечной точки исследования, включавшей сердечно-сосудистую смертность, инсульт и инфаркт миокарда (р=0.028) у пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска, выражаемого как изменение частоты событий/1000 пациенто-лет, составляло 8,8. Общая смертность в этой труппе повышенного риска не изменялась (р=0,193). В ретроспективном анализе подгруппы больных высокого риска (всего 9302 человека) (25 % по Фрамингемской шкале риска с экстраполяцией на лиц старше 65 лет) наблюдалось статистически достоверное снижение параметров комплексной конечной точки исследования, включавшей сердечно-сосудистую смертность, инсульт и инфаркт миокарда (р=0.0003) у пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска, выражаемого как изменение частоты событий/1000 пациенто-лет, составляло 5,1. Общая смертность осталась неизменной в группе повышенного риска (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % пациентов из группы розувастатина и 6,2 % пациентов из группы плацебо прекратили прием исследуемого лекарственного средства из-за появления побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, повлекшими за собой отмену лекарственного средства, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боли в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой больше или равной группе плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176; 97 – мужского пола и 79 – женского пола), за которым следовало 40-недельное (n=173; 96 – мужского пола и 77 – женского пола), открытое исследование титрования дозы розувастатина, пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V по шкале Таннера) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией принимали 5, 10 или 20 мг розувастатина, либо плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все пациенты переходили на терапию розувастатином на последующие 40 недель. В исследовании участвовало около 30 % пациентов в возрасте 10-13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % на стадиях полового развития по шкале Таннера II, III, IV и V, соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП был снижен на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % при приеме 5, 10 и 20 мг розувастатина, соответственно, по сравнению с 0,7 % в группе плацебо.

В конце 40-ой недели 70 из 173 пациентов (40,5 %), принимавших розувастатин в дозах до 20 мг один раз в сутки, достигли уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследования не было обнаружено влияния лечения розувастатином на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание. Данное исследование (n=176) не использовалось для сравнения редких побочных реакций.

Известно, что розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг /дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг были также статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХСЛ, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было выявлено (см. раздел 4.4).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным лечением плацебо. 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0%) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в вышеуказанном исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел 4.2) для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Биодоступность составляет приблизительно 20 %. Распределение

Розувастатин значительным образом захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем его распределения составляет приблизительно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Биотрансформация

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Элиминация

Приблизительно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся и не всосавшееся действующее вещество). Другая часть выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства с плазмы крови составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21.7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, выполняющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобна фармакокинетике у взрослых добровольцев.

Этнические группы

Известно, что исследования фармакокинетики обнаружили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно в 2 раза выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза.

Фармакокинетический анализ разных этнических групп не установил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-десметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме пациентов, которые находятся на гемодиализе, была приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

У больных с различными степенями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда-Пью не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина. Однако у двух пациентов с оценками 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отмечено увеличение периода полувыведения приблизительно в 2 раза в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с данным полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Известно, что два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и длительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослые, подростки и дети в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (таких как физические упражнения, уменьшение массы тела) оказываются недостаточными.

Взрослые, подростки и дети в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, афереза ЛПНП) или в случаях, когда подобная терапия не подходит пациенту.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск развития первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-         гиперчувствительность к розувастатину или любому вспомогательному веществу

-         заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН)

-         тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)

-         миопатия

-         одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир

-         одновременное применение циклоспорина

-         период беременности и кормления грудью

-         женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, которая способствует развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

-         нарушения функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин);

-         гипотиреоз;

-         наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

-         наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами;

-         злоупотребление алкоголем;

-         ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови;

-         пациенты азиатского происхождения;

-         сопутствующее применение фибратов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими данные транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин.

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к 2-кратному повышению Сmах и AUC розувастатина. Исходя из данных специальных исследований, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах          (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Лечение розувастатином в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, что может привести к побочным эффектам.

Ингибиторы протеазы

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместное применение ингибиторов протеазы может приводить к значительному повышению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). Например, в фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина.

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, приводит к снижению концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект был менее выражен в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к снижению AUС(0-t) розувастатина на 20 %, а Сmах - на 30 %. Подобное взаимодействие может возникать вследствие усиления перистальтики кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для данных изоферментов. Поэтому взаимодействия между препаратами, связанного с метаболизмом, опосредованным цитохромом Р450, не ожидают. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу розувастатина нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее, чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует придерживаться осторожности при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Указанные ниже лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении:

Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки.

Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства Антагонисты витамина К

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МНС). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНС может снизиться.  В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 %, соответственно.

Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, следовательно, возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако подобная комбинация широко применялась у женщин во время проведения клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействий розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может увеличиваться при одновременном применении фузидиевой кислоты системного действия и статинов. Механизм взаимодействия (фармакодинамическое и/или фармакокинетическое взаимодействие) на данный момент не известен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, применявших одновременно фузидиевую кислоту и статины. У пациентов, которым необходимо назначить фузидиевую кислоту системного действия, следует прервать терапию статинами на период применения фузидиевой кислоты.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Влияние на почки

У пациентов, которые принимали розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной «тест-полоской»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, применяющих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия и изредка - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, а особенно при дозах > 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, развивались чаще при применении дозы 40 мг.

Уровень креатинфосфокиназы

Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии других альтернативных причин повышения уровня креатинфосфокиназы, которые могут осложнять интерпретацию результатов. Если начальный уровень креатинфосфокиназы существенно повышен (> 5 раз верхней границы нормы), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень > 5 раз верхней границы нормы, начинать лечение не следует.

Перед началом лечения

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые способствуют развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

•   нарушение функции почек;

•         гипотиреоз;

•         наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

•         наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

•         злоупотребление алкоголем;

•         возраст > 70 лет;

•         ситуации, которые могут приводить к повышению уровня препарата в плазме крови;

•         одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (> 5 ВГН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли неясного генеза, мышечной слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов требуется определить уровни КФК. Необходимо прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и приводят к дискомфорту в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.

Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетные мышцы не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальным риском при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано.

Препарат Кливас нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо провести лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях с летальным исходом). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах. Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение статинами. В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и розувастатина должно приниматься индивидуально, после оценки потенциального риска проведения терапии и возможной пользы, при тщательном контроле состояния пациента.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые способствуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или иметь летальный исход. При назначении препарата, пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении лекарственного средства Кливас у пациента развилась серьезная реакция, например, SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени в анамнезе.

Биохимические показатели функции печени рекомендуют проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Расовая принадлежность

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики отмечалось увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин в сопутствии с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить, как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована.

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких. В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких (диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка)), применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, у которых есть высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить, как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота сообщенных случаев сахарного диабета составляла 2,8 % и 2,3 % в группах, получавших розувастатин и плацебо, соответственно, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.

Это лекарственное средство содержит вспомогательное вещество маннит, который может оказывать умеренное послабляющее действие.

Применение в педиатрии

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было.

В клиническом исследовании детей и подростков, получавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых.

Во время беременности или лактации

Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста во время приема розувастатина должны применять адекватные средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если беременность наступила во время применения препарата, лечение должно быть немедленно прекращено.

Розувастатин попадает в молоко крыс.

Данные по поводу попадания данного препарата в грудное молоко человека отсутствуют.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния розувастатина на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой необходимо придерживаться и в течение лечения.

Дозу требуется подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и эффективности лечения, принимая во внимание текущие рекомендации.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, которые были переведены на лекарственное средство с приема  другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При подборе начальной дозы, следует учитывать индивидуальный уровень содержания холестерина у пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости через 4 недели дозу можно повысить. В связи с тем, что при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг, и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Известно, что в ходе исследования снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг.

Метод и путь введения

Препарат Кливас можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать, но можно делить с целью облегчения проглатывания. Запивать водой.

Особые группы пациентов

Дети

Применение препарата детям должен проводить только специалист.

Дети в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ІІ -V)

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут.

Обычная доза для детей от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в данной популяции не исследовались.

Обычная доза для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не исследовались.

Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей. Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая максимальная доза для детей от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предварительного применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей. Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать в течение лечения.

Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен.

Таблетки по 40 мг не используют детям.

Дети в возрасте до 6 лет

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям до 6 лет не изучались. Таким образом, лекарственное средство Кливас не рекомендуется применять детям до 6 лет.

Применение пациентами пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Кливас противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени

Не отмечено увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами или меньше по шкале Чайлда-Пью. Однако увеличение системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. У таких пациентов следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентами, которые набрали больше 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует. Кливас противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.

Раса

У пациентов монголоидной расы отмечалось увеличение системной экспозиции розувастатина. Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана этой группе пациентов.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг противопоказано.

Генетический полиморфизм

Некоторые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина. Пациентам с известным наличием данных типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата.

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом разных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск развития миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с данными транспортными белками (например, циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Кливас. Если сопутствующего применения данных лекарственных средств с препаратом Кливас избежать невозможно, следует тщательно оценить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу препарата.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Побочные реакции, которые наблюдаются при приеме розувастина, обычно легкие и временные.

Известно, что в контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.

Ниже представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения.

Часто

– сахарный диабет

– головная боль, головокружение

– запор, тошнота, боль в области живота

– миалгия

– астенический синдром.

Нечасто

– зуд, сыпь, крапивница.

Редко

– тромбоцитопения

– реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

– панкреатит

– повышенный уровень печеночных трансаминаз

– миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц.

Очень редко

– полинейропатия, потеря памяти

– желтуха, гепатит

– артралгия

– гематурия

– гинекомастия.

Неизвестно

– периферийная полинейропатия, нарушение сна, включая бессонницу и ночные кошмары

– депрессия

– кашель, диспноэ

– диарея

– синдром Стивенса-Джонсона

– DRESS синдром, что клинически проявляется эозинофилией и системными симптомами

– нарушения со стороны связочного аппарата, иногда осложненные разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия

– отек.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли розувастатин, отмечены случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной с помощью «тест-полоски»). Изменения количества белка в моче от отсутствия или следовых количеств до значения ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время у < 1 % пациентов, которые принимали розувастатин в дозе 10 и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до значения + наблюдалось при применении дозы 20 мг.

В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Учитывая данные клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не дал возможности выявить причинно-следственную связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин; по данным клинических исследований частота ее низкая.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например, миалгия, миопатия и изредка — рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, а особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, отмечено дозозависимое повышение уровней креатинфосфокиназы (КК), которое в большинстве случаев было легким, асимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз относительно высшей границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить.

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечено дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было легким, асимптомным и временным.

При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях:

нарушения половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.

Дети

Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей в сравнении со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей был подобным таковому у взрослых.

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ООО «Фарма Старт»,

Украина, г. Киев, бул. В. Гавела, 8

Тел./факс: +38044 2812333

e-mail: office@phs.ua, office_ua@acino.swiss

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Ацино Каз»,

Казахстан, 050047, город Алматы, Бостандыкский район,

проспект Нұрсұлтан Назарбаев, дом 223, н.п. 243

Телефон: 8 (727) 364-56-61

е-mail: PV-KAZ@acino.swiss