Прадакса 110мг №60 капс

СОСТАВ

Одна капсула содержит

активное вещество – дабигатрана этексилата месилат, 126,83 мг (эквивалентно дабигатрана этексилату свободному основанию 110 мг),

вспомогательные вещества - гуммиарабик, кислота винная, крупнозернистая; кислота винная, порошок; кислота винная, кристаллическая; гипромеллоза 2910, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза

состав оболочки капсулы

корпус: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза, вода очищенная,

крышечка: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза 2910, вода очищенная,

состав чернил черных: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, спирт этиловый безводный, гидроксид калия, аммиака раствор концентрированный.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Дабигатран этексилат

Код ATХ В01АЕ07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, основного активного вещества в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) обеспечивает преобразование фибриногена в фибрин в процессе коагуляционного каскада, его ингибирование препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Как показали исследования II фазы, существует прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и экариновое время свёртывания (ЭВС).

Калиброванный тест количественного разведения ТВ (рТВ) позволяет произвести расчет концентрации дабигатрана в плазме крови, результат которого можно сравнить с ожидаемыми значениями плазменной концентрации дабигатрана. Если значение плазменной концентрации дабигатрана, рассчитанное с помощью калиброванного теста для определения рТВ, находится на уровне предела количественного определения или ниже этого предела, следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительных лабораторных исследований крови на свертываемость, например, анализа на ТВ, ЭВС или АЧТВ.

Анализ на ЭВС позволяет напрямую измерять активность прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ широко доступен и обеспечивает приблизительную оценку интенсивности антикоагуляционного эффекта дабигатрана. Тем не менее, тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, такие значения АЧТВ указывают, что у пациента достигнут антикоагулянтный эффект.

В целом, есть основания полагать, что эти показатели антикоагулянтной активности отражают концентрацию дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения т.е превышение 90го процентиля значений концентрации дабигатрана или полученных при его минимальной  концентрации результатов анализа на свертываемость, например, на АЧТВ (пороговые значения АЧТВ см. в разделе 4.4, таблица 5), соответствуют повышенному риску кровотечений.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций

Среднее геометрическое значение пиковой плазменной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии (после 3-го дня), полученных приблизительно через 2 часа после приема 220 мг дабигатрана этексилата, составило 70,8 нг/мл, при диапазоне значений 35,2-162 нг/мл (25й-75й процентили). Среднее геометрическое значение минимальной концентрации дабигатрана, полученных в конце интервала дозирования (т. е. через 24 часа после приема дозы дабигатрана в 220 мг), составило в среднем 22,0 нг/мл, при диапазоне значений 13,0-35,7 нг/мл (25й-75й процентили).

В специальном исследовании, участниками которого были исключительно пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин), получавшие терапию дабигатрана этексилатом в дозировке 150 мг 1 р/сут, среднее геометрическое значение минимальной концентрации дабигатрана, полученных в конце интервала дозирования, составляло в среднем 47,5 нг/мл при диапазоне значений 29,6 - 72,2 нг/мл (диапазон от 25го до 75го процентиля).

У пациентов, проходивших курс профилактики ВТЭ после операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, предполагавший прием 220 мг дабигатрана этексилата один раз в сутки:

•   90й процентиль значений концентрации дабигатрана в плазме крови составил 67 нг/мл при измерении на уровне минимальной концентрации (через 20-28 часов после приема предшествующей дозы) (см. разделы 4.4 и 4.9);

•   90й процентиль значений АЧТВ при минимальной концентрации препарата (через 20-28 часов после приема предшествующей дозы) составил 51 секунду, что в 1,3 раза превышало верхний предел нормы;

У пациентов, проходивших курс профилактики ВТЭ после операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, предполагавший прием 220 мг дабигатрана этексилата один раз в сутки, ЭВС не измерялось.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска

Среднее геометрическое значений пиковой плазменной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии, полученных приблизительно через 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки, что составило 175 нг/мл при диапазоне значений 117-275 нг/мл (25й-75й процентили). Средняя геометрическая концентрация дабигатрана в плазме крови, полученное в утреннее время, в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема вечерней дозы дабигатрана в 150 мг), составило в среднем 91,0 нг/мл, при диапазоне значений 61,0-143 нг/мл (25й–75й процентили).

У пациентов с НКФП, проходивших курс профилактики инсульта и системной эмболии, предполагавший прием 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки;

• 90й процентиль значений концентрации дабигатрана в плазме крови составил приблизительно 200 нг/мл при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы);

• ЭВС при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), приблизительно в 3 раза превышающее верхний предел нормы, соответствует наблюдаемому 90му процентилю значений продления ЭВС на 103 секунды;

• отношение АЧТВ, более чем в 2 раза превышающее верхний предел нормы (продление АЧТВ приблизительно до 80 секунд), на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), соответствует 90му процентилю наблюдаемых значений.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (ТГВ/ТЭЛА)

У пациентов, получавших по поводу ТГВ и ТЭЛА терапию дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки, среднее геометрическое значений минимальной концентрации дабигатрана, полученных в течение 10-16 часов после приема дозы препарата, в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема вечерней дозы дабигатрана в 150 мг), составило 59,7 нг/мл, при диапазоне значений 38,6 - 94,5 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентиля). При лечении ТГВ и ТЭЛА дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки;

• 90-й процентиль значений концентрации дабигатрана в плазме крови составил приблизительно 146 нг/мл при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы);

• ЭВС при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), приблизительно в 2,3 раза превышающее исходное значение, соответствует наблюдаемому 90му процентилю продления ЭВС на 74 секунды;

• 90й процентиль значений АЧТВ при минимальной концентрации препарата (через 10- 16 часов после приема предшествующей дозы) составил 62 секунды, что в 1,8 раза превышало исходный уровень.

Фармакокинетические данные для пациентов, получавших терапию дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническая принадлежность

Связанных с этнической принадлежностью клинически значимых различий между пациентами европейского, афроамериканского, латиноамериканского происхождения, а также японцами и китайцами выявлено не было.

Клинические исследования профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после обширных хирургических операций по эндопротезированию сустава

В 2 рандомизированных параллельных двойных слепых исследованиях по подтверждению дозы, пациенты, которым выполнялось плановое обширное ортопедическое хирургическое вмешательство (в одном исследовании - эндопротезирование коленного сустава, в другом — эндопротезирование тазобедренного сустава), получали либо препарат Прадакса в дозах 75 мг или 110 мг в течение 1-4 часов после операции, а в дальнейшем — по 150 мг или 220 мг (после достижения гемостаза), либо 40 мг эноксапарина в день перед операцией, а затем ежедневно.

В исследовании RE-MODEL (эндопротезирование коленного сустава) терапия проводилась на протяжении 6-10 дней, а в исследовании RE-NOVATE (эндопротезирование тазобедренного сустава) — на протяжении 28-35 дней. Терапию прошло в общей сложности 2 076 пациентов (коленный сустав) и 3494 пациента (тазобедренный сустав).

В обоих исследованиях первичной конечной точкой являлась совокупность всех случаев ВТЭ (в том числе ТЭЛА, проксимального и дистального ТГВ — как симптомного, так и бессимптомного, выявляемого по результатам стандартной флебографии) и случаев смерти от любых причин.

Совокупность основных случаев ВТЭ (в том числе ТЭЛА и проксимального ТГВ — как симптомного, так и бессимптомного, выявляемого по результатам стандартной флебографии) и случаев смерти, связанной с ВТЭ, являлась вторичной конечной точкой и считалась более клинически значимым параметром.

Результаты обоих исследований показали, что антитромботический эффект препарата Прадакса в дозах 220 мг и 150 мг статистически не уступал антитромботическому эффекту эноксапарина в отношении к совокупности всех случаев ВТЭ и случаев смерти от любых причин. Результат точечной оценки по частоте основных ВТЭ и связанных с ВТЭ случаев смерти для дозы препарата Прадакса в 150 мг был немного хуже, чем для эноксапарина (таблица 17). Результаты были лучше для дозы в 220 мг, применительно к которой результат точечной оценки по серьезной ВТЭ был немного лучше, чем для эноксапарина (таблица 17).

Эти клинические исследования проводились в популяции пациентов, чей средний возраст превышал 65 лет.

В клинических исследованиях фазы 3 не было выявлено различий по эффективности и безопасности препарата у мужчин и женщин.

В популяции пациентов, участвовавших в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE (терапию прошло 5539 пациентов), у 51% сопутствующим заболеванием была гипертония, у 9% — диабет, еще у 9% — ишемическая болезнь сердца и у 20% в анамнезе присутствовала венозная недостаточность. Согласно наблюдениям, ни одно из этих заболеваний не оказало влияния на эффект дабигатрана в отношении профилактики ВТЭ или на частоту кровотечений.

Данные по конечной точке, включающей основную ВТЭ и смертность, связанную с ВТЭ, были однородными применительно к первичной конечной точке эффективности; они представлены в таблице 17.

Данные по конечной точке, включающей совокупность всех случаев ВТЭ и случаев смерти от любых причин, представлены в таблице 18.

Данные по конечным точкам, включающим подтвержденные случаи больших кровотечений, представлены в таблице 19 ниже.

Таблица 17. Анализ случаев основной ВТЭ и смертности, связанной с ВТЭ, во время терапии в рамках исследований RE-MODEL и RE-NOVATE по оценке результатов после ортопедических операций

Таблица 18.   Анализ всей совокупности случаев ВТЭ и случаев смерти от любых причин во время терапии в рамках исследований RE-NOVATE и RE-MODEL по оценке результатов после ортопедических операций

Таблица 19. Большие кровотечения с группировкой по варианту терапии в исследованиях RE-MODEL и RE-NOVATE по отдельности

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) с одним или более факторами риска

Клинические данные об эффективности дабигатрана этексилата были получены в рамках исследования RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) — многоцентрового международного рандомизированного параллельного двойного слепого исследования доз дабигатрана этексилата (110 мг и 150 мг два раза в сутки) в сравнении с открытой дозировкой варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий с умеренным или высоким риском инсульта и системной эмболии. Основной целью данного исследования было определение того, является ли дабигатрана этексилат не менее эффективным по сравнению с варфарином в отношении снижения частоты комбинированной конечной точки инсульта и системной эмболии. Анализировалось также статистическое превосходство.

В рамках исследования RE-LY было рандомизировано в общей сложности 18 113 пациентов, чей средний возраст составил 71,5 года, а средний балл по шкале CHADS2 был равен 2,1. В популяции пациентов 64 % составляли мужчины, 70 % — лица кавказского происхождения и 16 % — лица азиатского происхождения. У пациентов, рандомизированных в группы, получавших варфарин, средняя процентная доля времени нахождения в пределах терапевтического диапазона (ВТД) (МНО 2-3) составила 64,4 % (при медианном ВТД 67 %).

Исследование RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в качестве средства профилактики инсульта и системной эмболии у лиц с фибрилляцией предсердий, причем при его приеме снижаются риск ВЧК, общий риск кровотечений, а также риск больших кровотечений. Прием дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки обеспечивает значительно большее снижение риска ишемического и геморрагического инсульта, сосудистой смерти, ВЧК, а также общего риска кровотечений по сравнению с терапией варфарином. Показатели частоты серьезных кровотечений в этой дозе были сравнимы с таковыми для варфарина. Частота инфаркта миокарда при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки немного возросла по сравнению с показателем, зафиксированным для варфарина (отношение рисков 1,29; p=0,0929 и отношение рисков 1,27; p=0,1240, соответственно). При повышении качества мониторинга МНО наблюдаемые преимущества дабигатрана этексилата перед варфарином уменьшаются.

В таблицах 20-22 подробно представлены основные результаты для популяции в целом.

Таблица 20. Анализ первого случая инсульта или системной эмболии (первичной конечной точки) в ходе исследования RE-LY

Процентное значение (%) отражает годовую частоту события.

Таблица 21. Анализ первого случая ишемического или геморрагического инсульта в ходе исследования RE-LY

Процентное значение (%) отражает годовую частоту события

Таблица 22. Анализ общей выживаемости и сердечно- сосудистой выживаемости в ходе исследования RE-LY

Процентное значение (%)  отражает годовую частоту события.

В таблицах 23-25 представлены результаты в отношении первичной конечной точки эффективности и безопасности в соответствующих субпопуляциях.

Для первичной конечной точки, инсульта или системной эмболии, не было выявлено подгрупп (выделяемых по возрасту, массе тела, полу, состоянию функции почек, этническому происхождению и т.д.) с отношением рисков, отличным от такового для варфарина.

Таблица 23. Отношение рисков и 95% ДИ для инсульта/ системной эмболии по подгруппам

Применительно к первичной конечной точке безопасности большого кровотечения была выявлена взаимосвязь между терапевтическим эффектом и возрастом пациента. Относительный риск кровотечений для дабигатрана в сопоставлении с варфарином увеличивался с возрастом.

Относительный риск был выше всего у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. При применении антиагрегантов, АСК или клопидогреля как одновременно с дабигатрана этексилатом, так и одновременно с варфарином частота больших кровотечений возрастала приблизительно в два раза. Не наблюдалось значимой взаимосвязи терапевтического эффекта с разделением на подгруппы по состоянию функции почек, а также с баллом по шкале CHADS2.

Таблица 24. Отношение рисков и 95 % ДИ для больших кровотечений по подгруппам

RELY-ABLE (долгосрочное многоцентровое продолженное исследование лечения дабигатраном пациентов с фибрилляцией предсердий, завершивших участие в исследовании RE-LY)

Дополнительное исследование (RELY-ABLE) к исследованию RE-LY, предоставило дополнительную информацию о безопасности препарата для группы пациентов, продолжавших принимать дабигатрана этексилата в дозе, назначенной им в рамках исследования RE-LY. Пациенты были допущены к участию в исследовании RELY-ABLE, если ко времени своего заключительного визита к врачу в рамках исследования RE-LY они не прекратили прием исследуемого препарата окончательно. Пациенты, включенные в исследование, продолжали получать двойные слепые рандомизированные дозы дабигатрана этексилата, назначенные им в рамках исследования RE-LY, на протяжении периода последующего наблюдения продолжительностью до 43 месяцев после исследования RE-LY (средняя суммарная продолжительность периода последующего наблюдения RE-LY + RELY-ABLE составила 4,5 года). В исследование было включено 5 897, что составляло 49 % от количества пациентов, которым был первоначально случайным образом назначен прием дабигатрана этексилата в рамках исследования RE-LY, и 86 % от числа пациентов, отвечавших критериям исследования RELY- ABLE.

В течение дополнительных 2,5 лет терапии в рамках исследования RELY-ABLE, при максимальной длительности воздействия препарата более 6 лет (совокупное воздействие в ходе исследований RELY + RELY-ABLE), был подтвержден долгосрочный профиль безопасности дабигатрана этексилата для обеих тестовых доз 110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день. Не было получено никаких новых данных о безопасности препарата.

Показатели частоты таких исходов, как большое кровотечение и кровотечения других типов, соответствовали таковым в рамках исследования RE-LY.

Данные неинтервенционных исследований

В неинтервенционном исследовании (GLORIA-AF) проспективно собраны (на втором этапе) данные по безопасности и эффективности у пациентов с недавно диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в реальных условиях. В исследование было включено 4 859 пациентов, принимавших дабигатрана этексилат (55% принимали по 150 мг два раза в день, 43% принимали по 110 мг два раза в день, 2% принимали по 75 мг два раза в день). Пациенты находились под наблюдением в течение 2-х лет. Средний балл по шкале CHADS2 и HAS-BLED составил 1,9 и 1,2, соответственно. Среднее время наблюдения во время применения терапии составило 18,3 месяца. Сильное кровотечение произошло у 0,97 на 100 пациенто-лет. Опасное для жизни кровотечение зарегистрировано у 0,46 на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровоизлияние обнаружено у 0,17 на 100 пациенто-лет, а желудочно-кишечное кровотечение - у 0,60 на 100 пациенто-лет. Инсульт зафиксирован у 0,65 на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в неинтервенционном исследовании [Graham DJ и соавт., Circulation. 2015; 131: 157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с НКФП в США (что составляет более 37 500 пациенто-лет за период наблюдения во время применения терапии) дабигатрана этексилат (84% пациентов принимали по 150 мг два раза в сутки, 16 % пациентов принимали по 75 мг два раза в день) был связан со снижением риска развития ишемического инсульта (отношение рисков: 0,80, доверительный интервал 95% [ДИ]: 0,67 - 0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков: 0,34, ДИ: 0,26 - 0,46), смертности (отношение рисков: 0,86, ДИ: 0,77 - 0,96) и повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений (отношение рисков: 1,28, ДИ: 1,14 - 1,44) по сравнению с варфарином. Различий в показателях сильных кровотечений (отношение рисков: 0,97, ДИ: 0,88 – 1,07) не обнаружено.

Данные наблюдений в реальных условиях согласуются с установленным профилем безопасности и эффективности для дабигатрана этексилата в исследовании RE-LY в отношении указанного показания к применению.

Пациенты, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента

Для сравнения двойной антитромботической терапии с применением дабигатрана этексилата (110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) и клопидогреля или тикагрелора (антагонист P2Y12-рецепторов) и тройной антитромботической терапии с применением варфарина (в дозе, обеспечивающей МНО 2,0-3,0), клопидогреля или тикагрелора и аспирина было проведено проспективное рандомизированное открытое исследование фазы III с анализом конечной точки слепым методом (PROBE), в котором приняли участие 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента (исследование RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы на двойную терапию с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, двойную терапию с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или тройную терапию с применением варфарина. За пределами США пожилые пациенты (≥80 лет для всех стран, ≥70 лет для Японии) распределялись по группам двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и тройной терапии с применением варфарина. В качестве первичной конечной точки была определена комбинированная конечная точка, включающая большие кровотечения по определению Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза (ISTH) и клинически значимые небольшие кровотечения.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,52; 95%- ный ДИ: 0,42, 0,63; значение P<0,0001 для не меньшей эффективности и Р<0,0001 для превосходства), и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,72; 95%-ный ДИ: 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для превосходства). В рамках описательного анализа было установлено, что в обеих группах дабигатрана этексилата было зарегистрировано меньше случаев больших кровотечений по классификации TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда), чем в группе тройной терапии с применением варфарина: 14 случаев (частота 1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 37 случаями (3,8%) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,37; 95%-ный ДИ: 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 случаев (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 30 случаями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,51; 95%-ный ДИ: 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах дабигатрана этексилата отмечалась более низкая частота внутричерепных кровоизлияний, по сравнению с соответствующей группой тройной терапии с применением варфарина: 3 случая (частота 0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 10 случаями (1,0%) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,30; 95%-ный ДИ: 0,08, 1,07; P=0,06) и 1 случай (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 8 случаями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,12; 95%-ный ДИ: 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки оценки эффективности, включавшей смерть, тромбоэмболические нарушения (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия) и внеплановую реваскуляризацию, две группы дабигатрана этексилата вместе не уступали группе тройной терапии с применением варфарина (13,7% против 13,4%, соответственно; ОР 1,04; 95%-ный ДИ: 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии с применением варфарина не было выявлено никаких статистически значимых различий по отдельным компонентам конечных точек оценки эффективности.

Настоящее исследование показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента, двойная терапия с применением дабигатрана этексилата и антагониста P2Y12-рецепторов значительно снижала риск кровотечений, по сравнению с тройной терапией с применением варфарина, и не уступала ей в эффективности в отношении совокупности тромбоэмболических нарушений.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность препарата оценивались в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых параллельных повторяющихся исследованиях — RE-COVER и RE-COVER II. В рамках этих исследований дабигатрана этексилат (в дозировке по 150 мг 2 р/сут) сравнивался с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) при применении у пациентов с острым ТГВ и/или ТЭЛА. Основная задача этих исследований заключалась в определении того, является ли дабигатрана этексилат не менее эффективным по сравнению с варфарином в отношении снижения частоты первичной конечной точки — комбинации рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, а также связанных с ними смертельных исходов — на протяжении 6-месячного периода лечения. В исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, взятых в совокупности, было рандомизировано в общей сложности 5153 пациента, 5107 из которых проходили терапию.

Продолжительность терапии дабигатраном в фиксированной дозе составила 174,0 дня, не считая времени мониторинга свертываемости крови. У пациентов, рандомизированных в группы, получавшие варфарин, медианное время нахождения в пределах терапевтического диапазона (МНО от 2,0 до 3,0) составило 60,6 %.

Исследования продемонстрировали, что терапия дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступала терапии варфарином (предел не меньшей эффективности для RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 для разности рисков и 2,75 для отношения рисков).

Таблица 25. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для взятых в совокупности исследований RE-COVER и RE-COVER II

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых пациентов (профилактика ТГВ/ТЭЛА)

Было проведено два рандомизированных двойных слепых исследования с параллельными группами с участием пациентов, получавших ранее антикоагулянтную терапию. В исследование RE-MEDY, контролируемое по варфарину, включались пациенты, уже получавшие антикоагулянтную терапию на протяжении 3-12 месяцев, которым было необходимо дальнейшее антикоагулянтное лечение, а в плацебо-контролируемое исследование RE-SONATE, включались пациенты, уже получавшие терапию ингибиторами витамина К в течение 6-18 месяцев.

Задача исследования RE-MEDY состояла в сравнении дабигатрана этексилата для перорального приема (в дозировке по 150 мг 2 р/сут) с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) в отношении безопасности и эффективности применительно к длительной терапии и профилактике рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА. Было рандомизировано в общей сложности 2866 пациентов, и 2856 из них получали терапию. Длительность терапии дабигатрана этексилатом составляла от 6 до 36 месяцев (медиана — 534,0 дня). У пациентов, рандомизированных в группы, получавшие варфарин, медианное время нахождения в пределах терапевтического диапазона (МНО 2,0-3,0) составило 64,9 %.

Исследование RE-MEDY продемонстрировало, что терапия дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступает терапии варфарином (предел не меньшей эффективности: 2,85 для отношения рисков и 2,8 для разности рисков).

Таблица 26. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для исследования RE-MEDY

Задачей исследования RE-SONATE была оценка превосходства дабигатрана этексилата над плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА у пациентов, уже получавших терапию АВК на протяжении 6-18 месяцев. Целевой терапией была терапия дабигатрана этексилатом в дозе по 150 мг два раза в сутки на протяжении 6 месяцев без необходимости мониторинга.

Исследование RE-SONATE продемонстрировало, что дабигатрана этексилат превосходит плацебо в качестве средства профилактики рецидивирующего симптомного ТГВ/явлений ТЭЛА, в том числе смерти неясного генеза, причем во время терапии дабигатрана этексилатом уровень риска снизился с 5,6 % до 0,4 % (исходя из отношения рисков снижение относительного риска составило 92 %) (p<0,0001). Результаты всех процедур вторичного анализа и анализа чувствительности для первичной конечной точки и всех вторичных конечных точек показали превосходство дабигатрана этексилата над плацебо.

Исследование включало этап последующего наблюдения продолжительностью до 12 месяцев после завершения терапии. После прекращения приема исследуемого препарата терапевтический эффект сохранялся до конца периода последующего наблюдения, что свидетельствовало о стойкости первоначального терапевтического эффекта дабигатрана этексилата. Синдрома отмены не наблюдалось. К концу периода последующего наблюдения частота событий ВТЭ у пациентов, получавших терапию дабигатрана этексилатом, составила 6,9 %, тогда как в группе, получавшей плацебо, она составляла 10,7 % (отношение рисков 0,61 (95% ДИ 0,42, 0,88), p=0,0082).

Таблица 27. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для исследования RE-SONATE

Клинические исследования профилактики тромбоэмболии у пациентов с искусственными клапанами сердца

В исследовании II фазы рассматривалось применение дабигатрана этексилата и варфарина в общей сложности у 252 пациентов, перенесших операцию по установке механического протеза клапана сердца недавно (т. е. в рамках текущей госпитализации), и пациентов, перенесших такую операцию более трех месяцев назад. При применении дабигатрана этексилата отмечалось больше тромбоэмболических событий (преимущественно инсультов и симптомных/бессимптомных тромбозов искусственного клапана сердца), а также кровотечений, чем при применении варфарина. В ранний послеоперационный период большие кровотечения манифестировали главным образом как геморрагический перикардиальный выпот, в особенности у пациентов, начавших терапию дабигатрана этексилатом после операции по установке механического протеза клапана сердца рано (на 3-й день) (см. раздел 4.3).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Преобразование предшественника активной формы дабигатрана этексилата путем гидролиза, катализируемого эстеразами в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь препарата Прадакса составляет около 6,5%.

После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана этексилата в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Сmax) в пределах 0.5-2.0 часов.

Абсорбция

В исследовании по оценке всасывания дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде, через 1-3 часа после операции, была продемонстрирована сравнительно низкая скорость его всасывания в сопоставлении с таковой у здоровых добровольцев, причем кривая зависимости плазменной концентрации от времени была гладкой, без высоких пиковых значений. Пиковые концентрации в плазме в послеоперационном периоде достигаются через 6 часов после применения препарата. Такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и оперативные вмешательства могут вызывать замедление всасывания независимо от формы для приема внутрь. Медленное всасывание, как правило, отмечается только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением пиковых концентраций в плазме через 2 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность  дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа.

Сmax и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональны дозе.

При приеме дабигатрана этексилата без капсульной оболочки из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ)  биодоступность может увеличиваться на 75% по сравнению с лекарственной формой в капсулах. В связи с этим при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул с ГПМЦ во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел 4.2).

Распределение

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (34-35%), не зависящей от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л, что превышает общий объем жидкости в организме, указывая на его умеренное распределение в тканях.

Биотрансформация

Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85%). Экскреция через кишечник составляла около 6% от введенной дозы. Уровень выведения радиоактивного препарата составлял 88-94% от дозы через 168 часов после его приема.

Дабигатран конъюгирует, образуя фармакологически активные 4 изомера – 1-О-, 2-О-, 3-О-, 4-О-ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения у здоровых добровольцев старших возрастных групп в среднем составляет около 11 часов. После многократного применения конечный период полувыведения составляет приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы и увеличивается при нарушении функции почек (таблица 28).

Особые группы

Почечная недостаточность

В исследованиях I фазы уровень воздействия (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата Прадакса у добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК между 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раза выше, чем при нормальной функции почек.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) значение (AUC) дабигатрана повышается в 6 раз, период полувыведения увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности (см. разделы 4.2, 4.3 и 4.4).

Кроме того, воздействие дабигатрана (при минимальной и пиковой концентрации) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании среди пациентов с НКФП и тяжелой почечной недостаточностью (определяемой как КК 15-30 мл/мин), получавших 75 мг дабигатрана этексилата два раза в день.

Эта схема привела к геометрической средней минимальной концентрации 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрической средней пиковой концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через два часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ТПН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился при скорости потока диализата 700 мл/мин и продолжался четыре часа, скорость кровотока составляла 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. В результате этой процедуры удавалось вывести от 50 до 60% от общего содержания дабигатрана в крови, соответственно. Количество препарата, выводимое при диализе, пропорционально скорости кровотока вплоть до достижения скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере снижения его концентрации в плазме крови, процедура не влияла на взаимосвязь параметров ФК/ФД.

Медианный КК в исследовании RE-LY составил 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8 %) пациентов, участвовавших в исследовании RE-LY, КК составлял > 50-< 80 мл/мин. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значения концентрации дабигатрана в плазме крови до и после его приема были выше в среднем в 2,29 раза и в 1,81 раза, соответственно, чем у пациентов, у которых отсутствовали нарушения функции почек (КК ≥ 80 мл/мин).

Медианный КК в исследовании RE-COVER составил 100,4 мл/мин. У 21,7 % пациентов отмечалось нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК > 50 - < 80 мл/мин), у 4,5% — умеренное нарушение функции почек (КК от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести значения плазменной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии до приема очередной дозы были в среднем в 1,8 раза и в 3,6 раза, соответственно, выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин. Схожие значения КК фиксировались в исследовании RE-COVER II.

Медианные значения КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составили 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин, соответственно. В исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE у 22,9 % и 22,5 % пациентов КК составлял > 50-< 80 мл/мин, а у 4,1 % и 4,8 % КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые пациенты

Целевые фармакокинетические исследования I фазы с участием лиц старших возрастных групп продемонстрировали увеличение AUC на 40-60% и увеличение Cmax более чем на 25% по сравнению с результатами, полученными у лиц молодого возраста.

Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY, в рамках которого остаточная концентрация у пациентов в возрасте ≥75 лет была примерно на 31% выше, а в возрасте <65 лет – примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте от  65  до 75 лет (см. разделы 4.2 и 4.4).

Печеночная недостаточность

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Чайлд-Пью) не выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с группой контроля, состоящей из 12 лиц (см. разделы 4.2 и 4.4).

Масса тела

У пациентов с массой тела >100 кг остаточные концентрации дабигатрана были приблизительно на 20% ниже по сравнению с пациентами с массой 50-100 кг. У большинства пациентов (80,8%) с массой тела от 50 до 100 кг изменений выявлено не было (см. разделы 4.2 и 4.4). Данные о пациентах с массой тела ≤50 кг ограничены.

Пол

Уровень воздействия активного  вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ был на 40-50% выше у женщин, и  коррекция дозы не рекомендуется. У женщин с фибрилляцией предсердий минимальный уровень концентрации препарата, а также уровень его концентрации после введения дозы был в среднем на 30 % выше. Коррекция дозировки не требуется  (см. раздел 4.2).

Раса

Связанных с этнической принадлежностью клинически значимых различий в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана между пациентами европейского, афроамериканского, латиноамериканского происхождения, а также японцами и китайцами выявлено не было.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследованиях взаимодействия in vitro не было выявлено ингибирования или индуцирования активности основных изоферментов цитохрома P450. Этот результат подтвержден данными исследований in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не было выявлено взаимодействия между данным препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с переносчиком Pgp) и диклофенак (CYP2C9).

ПОКАЗАНИЯ

-    первичная профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после плановых операций по тотальному эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

-    предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКПФ) с одним или несколькими из следующих факторов риска: перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака, возраст ≥75 лет, сердечная недостаточность (≥ класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), сахарный диабет, гипертония

-    лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Не принимайте препарат Прадакса® в следующих случаях:

-      гиперчувствительность к дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ

-      пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин)

-      при наличии активного кровотечения

-      при заболеваниях органов, повышающих риск развития серьезного кровотечения (например,  язва желудка,  травма или кровотечение в головном мозге, недавно перенесенная операция на головном мозге или глазах)

-      при повышенной предрасположенности к кровотечениям. Такая предрасположенность может быть врожденной, иметь неизвестную причину или возникать при приеме других лекарственных препаратов

  -   если вы принимаете лекарственные препараты, препятствующие

     образованию тромбов (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан

     или гепарин), кроме случаев смены антикоагулянтной терапии; наличия

     установленного венозного или артериального катетера и введения

     гепарина с целью предотвращения его закупорки; или восстановления

    нормального ритма сердца при фибрилляции предсердий с помощью

    процедуры под названием «радиочастотная абляция»

-    при тяжелых нарушениях функции печени или заболеваниях печени, которые могут привести к летальному исходу

-    если вы перорально принимаете кетоконазол или итраконазол — препараты для лечения грибковых инфекций

-    если вы перорально принимаете циклоспорин — препарат для профилактики отторжения органов после трансплантации

-    если вы принимаете дронедарон — препарат для лечения нарушений сердечного ритма

-    если вы принимаете комбинации с фиксированной дозой глекапревир/пибрентасвир - противовирусные препараты, применяемые для лечения гепатита С

-     если вам был установлен искусственный клапан сердца, из-за чего вам требуется постоянный прием препаратов для разжижения крови.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риск развития кровотечений

Препарат Прадакса® должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, а также в случаях одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов.

Во время лечения возможно развитие кровотечений различной локализации.

При необъяснимом падении уровня гемоглобина и (или)  гематокрита либо снижении артериального давления следует искать источник кровотечения.

В случаях, угрожающих жизни кровотечений, или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрый эффект, нейтрализующий антикоагулянтное действие препарата Прадакса®, существует специфический агент обратного действия дабигатрана – идаруцизумаб.

Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма. Для пациентов может быть целесообразным применение свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов факторов свертывания крови (активированных или неактивированных), или рекомбинантныхьфакторов VIIa или применение концентратов тромбоцитов также являются возможным (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»)

В исследованиях применение препарата Прадакса® связывали с повышенной частотой обширных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск таких кровотечений отмечался у пожилых (≥ 75 лет), получавших 150 мг дважды в день. Другие факторы риска (см. также таблицу 1) включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

Факторы риска

В таблице 1 в обобщенном виде представлены факторы, которые могут способствовать повышению риска кровотечений.

Таблица 1. Факторы, способствующие повышению риска кровотечений

Данные по пациентам с массой тела <50 кг ограничены.

Меры предосторожности и устранение риска кровотечений

Как устранить осложнения в форме кровотечений см. «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки».

Оценка пользы и риска

При поражениях или состояниях, значительно увеличивающих риск больших кровотечений, а также при проведении процедур и/или медикаментозной терапии, увеличивающих этот риск (например, терапии НПВП, антиагрегантами, СИОЗС или СИОЗСН), требуется тщательная оценка пользы и риска. Препарат Прадакса® следует применять только в случаях, когда польза от его применения превосходит риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендуется тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения или анемии на протяжении периода лечения, особенно при наличии нескольких факторов риска одновременно (см. таблицу 1). Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата Прадакса® с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp), особенно в случаях возникновения кровотечений, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

При одновременном применении препарата с НПВП рекомендуется тщательное наблюдение пациента для выявления признаков возможного кровотечения (см. «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Отмена лечения препаратом Прадакса®

В случае развития острой почечной недостаточности пациенты должны прекратить прием препарата Прадакса® (см. «Перечень сведений, необходимых до начала применения»).

В случае развития тяжелого кровотечения необходимо прекратить лечение, изучить причину кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического агента обратного действия - препарата идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма

Снижение дозы

Снижение дозы выполняется согласно разделу «Режим дозирования». Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры коагуляции

Хоть лечение препаратом Прадакса® не требует антикоагулянтного мониторирования, измерение уровня антикоагуляции, обусловленной применением дабигатрана, может помочь избежать интенсивного воздействия дабигатрана на организм на фоне дополнительных факторов риска.

Полезную информацию можно получить при определении теста тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), однако результаты процедур анализа следует интерпретировать с осторожностью вследствие вариабельности между параметрами. Анализ МНО дает недостоверные результаты у пациентов, принимающих препарат Прадакса®, при его проведении были получены ложноположительные результаты (фиксировались повышенные показатели).  В связи с этим определение МНО проводить не следует.

В таблице 2 приводятся пороговые значения для результатов анализа на свертываемость крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений.

Таблица 2. Пороговые значения результатов анализа свертываемости крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ нормы в соответствии с применяемым в лаборатории диапазоном референтных значений.

Хирургические операции и вмешательства

В связи с повышением риска развития кровотечения прием препарата Прадакса® должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Пациенты могут продолжать прием препарата Прадакса® во время кардиоверсии. Данные по приему препарата Прадакса® 110 мг два раза в день у пациентов, подвергаемых катетерной абляции при фибрилляции предсердий, отсутствуют (см. «Режим дозирования»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг состояния системы свертывания. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться, это необходимо учесть при назначении любых процедур. В таких случаях анализ на свертываемость крови  может помочь определить, произошла ли нормализация гемостаза.

Неотложная операция или срочные процедуры

Прием препарата Прадакса® следует временно прекратить. Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата Прадакса® может использоваться специфический агент обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.

Прерывание терапии дабигатраном может осложниться развитием тромбоэмболических событий. Лечение препаратом Прадакса® можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаб при условии клинически стабильного состояния пациента и достижения надлежащего гомеостаза.

Хирургические операции/вмешательства  по поводу подострых состояний

Прием препарата Прадакса® следует временно прекратить. Хирургическую операцию/вмешательство следует по возможности отложить до момента, когда после приема последней дозы препарата пройдет не менее 12 часов. Если операцию отложить нельзя, риск кровотечений может повыситься. Риск кровотечений следует соотносить со степенью неотложности вмешательства.

Плановое оперативное вмешательство

По возможности прием препарата Прадакса® должен быть временно прекращен, по крайней мере, за 24 часа до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата Прадакса® за 2-4 дня до операции.

В таблице 3 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 3. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция

Для проведения таких процедур, как спинальная анестезия, возможно потребуется полное восстановление гемостатической функции.

В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Прадакса® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. В таких случаях требуется частый контроль состояния пациента для выявления объективных и субъективных неврологических признаков спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный этап

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства терапию препаратом Прадакса® следует возобновить/начать как можно раньше, при условии, что клиническое состояние пациента позволяет это сделать и достигнут надлежащий гемостаз. У пациентов с повышенным риском кровотечений либо избыточного воздействия препарата на организм, в особенности в случаях умеренного нарушения функции почек (см. таблицу 1) терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата Прадакса® для таких пациентов ограничены, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Операции при переломе бедра

Данных по применению препарата Прадакса® у пациентов, подвергающихся операции при переломе бедра, нет. Применение препарата Прадакса® не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы (ВПН)) исключались из основных клинических исследований. Опыт применения препарата Прадакса® у этих пациентов отсутствует, в связи с этим, применять препарат у таких пациентов не рекомендуется. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности, а также заболеваниях печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Следует избегать одновременного применения препарата Прадакса® с индукторами P-gp так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови (см. «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты (ПОАК) прямого действия, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. Особенно у пациентов с положительным результатом трех антифосфолипидных тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к анти-бета 2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть ассоциировано с повышенным риском развития повторных тромботических событий по сравнению с антагонистом витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ)

Общая частота инфаркта миокарда составила 0,82%, 0,81% и 0,64%/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг, 150 мг два раза в сутки в сравнении с группой варфарина, соответственно, что привело к повышению относительного риска развития данного заболевания в группе дабигартана на 29% и 27% в сравнении с группой варфарина. Независимо от характера терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах: пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты в возрасте ≥65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка <40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель или только клопидогрел.

У пациентов с ТГВ/ТЭЛА, принимавших дабигатрана этексилат, отмечалась более высокая частота ИМ, чем у пациентов, получавших варфарин: 0,4% и 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, а также 0,8% и 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании указанное увеличение частоты ИМ было статистически значимым (p=0,022).

В исследовании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Пациенты с раком в активной стадии (ТГВ/ТЭЛА)

Безопасность и эффективность применения препарата Прадакса® у пациентов, страдающих ТГВ/ТЭЛА, с раком в активной стадии не определены.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие с переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом для активного переносчика P-gp. Одновременный прием ингибиторов P-gp (см. таблицу 4) может приводить к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.

При отсутствии иных особых указаний в случаях применения дабигатрана одновременно с сильными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение (для выявления признаков кровотечения или анемии). Может потребоваться снижение дозы препарата при одновременном приеме ингибиторов Р-gp.

Таблица 4. Взаимодействие с переносчиками

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом Прадакса® не рекомендуется

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении (см. разделы  «Режим дозирования», «Необходимые меры предосторожности при применении»)

Индукторы P-гликопротеина (P-gp),следует избегать одновременного применения препарата Прадакса® с индукторами P- гликопротеина 

Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир, лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом Прадакса® не рекомендуется  

Антикоагулянты и антиагреганты

Отсутствует либо весьма ограничен опыт одновременного применения препарата Прадакса® со следующими лекарственными средствами, которые могут повышать риск кровотечений: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты - антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.

Совместное применение с другими  пероральными или парентеральными антикоагулянтами увеличивает частоту кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином примерно в 2,5 раза, главным образом в связи с ситуациями при переключении с одного антикоагулянта на другой. Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно удвоило частоту серьезных кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания в открытом состоянии центрального венозного или артериального катетера, или в процессе катетерной абляции при фибрилляции предсердий.

Таблица 5. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

Другие формы взаимодействия

Таблица 6. Другие формы взаимодействия

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН)

Вещества, влияющие на pH содержимого желудка

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и в исследованиях in vitro не оказывают влияния на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, при применении дабигатрана не следует ожидать соответствующих взаимодействий лекарственных препаратов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Не рекомендуется назначать препарат Прадакса® детям и подросткам младше 18 лет.

Во время беременности или лактации

Женщины детородного возраста

Влияние препарата Прадакса® на беременность и плод неизвестно. Вам не следует принимать препарат Прадакса® во время беременности, если ваш лечащий врач не скажет вам, что это безопасно. Если вы женщина детородного возраста, вам не следует планировать беременность во время приема препарата Прадакса®.  

Кормление грудью

Вам не следует кормить грудью во время приема препарата Прадакса®.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Прадакса® не оказывает известного влияния на способность управлять транспортным средством или работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Принимайте препарат Прадакса® в точности с указаниями вашего врача.

Режим дозирования

Принимайте препарат Прадакса® в соответствии с рекомендациями для следующий показаний:

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии

Рекомендуемая дозировка препарата Прадакса® и продолжительность терапии при первичной профилактики венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии представлены в таблице 7.

Таблица 7. Рекомендуемая дозировка препарата Прадакса® и продолжительность терапии при первичной профилактике венозной тромбоэмболии в ортопедической хирургии

* пациентам с умеренной почечной недостаточностью, получающим сопутствующую терапию верапамила, смотрите «Особые группы пациентов».

В обоих случаях, если гемостаз нестабилен, то лечение следует отложить. Если в день операции лечение не началось, то лечение следует начинать с 2 капсул однократно в сутки.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Прадакса®

Для всех пациентов, особенно для пожилых (старше 75 лет), так как нарушение функции почек может быть частым явлением в данной возрастной группе:

·       необходимо рассчитать клиренс креатинина до начала приема препарата Прадакса®, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

·       необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).

При оценке функции почек (КК, мл/мин) используется формула Кокрофта-Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса® в то же время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата

Лечение препаратом Прадакса® не следует прекращать без медицинской консультации. Пациентам необходимо обратиться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»).

Смена препарата

Переключение с препарата Прадакса® на парентеральные антикоагулянты

Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Прадакса®  (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Переключение с лечения парентеральными антикоагулянтами на препарат Прадакса®

Прием препарата Прадакса® следует начинать в течение 0-2 часов до срока применения следующей дозы альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной терапии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина [НФГ]) (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30мл/мин) лечение препаратом Прадакса® противопоказана (см. раздел «Перечень сведений, необходимых до начала применения»). У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 7 и разделы «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Применение препарата Прадакса® одновременно со слабыми или умеренными ингибиторами P гликопротеина (P-gp), т. е. амиодароном, хинидином или верапамилом

Дозу препарата Прадакса® следует уменьшить, как указано в таблице 7 (см. также разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). В таких ситуациях препарат Прадакса® следует принимать одновременно с этими препаратами.

Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, получающих терапию дабигатрана этексилатом и верапамилом одновременно, следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы препарата Прадакса® до 75 мг в сутки (см. также разделы «Необходимые меры предосторожности при применении» и «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 75 лет рекомендуется снижение дозы.

Масса тела

Клинический опыт применения препарата у пациентов с массой тела <50 кг или >110 кг в рекомендуемых дозировках весьма ограничен. Согласно имеющимся клиническим и кинетическим данным корректировка дозы не требуется, однако рекомендуется тщательное клиническое наблюдение

(см.  «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пол

Корректировки режима дозирования не требуется.

Предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска (НКФП).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендуемая доза препарата Прадакса® для показаний НКФП, ТГВ и ТЭЛА представлена в таблице 8.

Таблица 8. Рекомендуемая доза препарата Прадакса® при предупреждении инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендация о необходимости применения препарата Прадакса® в дозе 220 мг по одной капсуле 110 мг два раза в сутки при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии основана на результатах фармакокинетического и фармакодинамического анализа.  Дополнительную информацию см. ниже, а также в разделах «Необходимые меры предосторожности при применении», «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».

В случае непереносимости дабигатрана, пациентам следует немедленно обратиться к врачу с тем, чтобы была назначена альтернативная терапия по предупреждению инсульта и системной эмболии, ассоциированных с фибрилляцией предсердий, или для тромбоза глубоких вен/тромбоэмболии легочной артерии.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Прадакса®

Для всех пациентов, особенно для пожилых (старше 75 лет), так как нарушение функции почек может быть частым явлением в данной возрастной группе:

·     необходимо рассчитать клиренс креатинина до начала приема препарата Прадакса®, чтобы не допустить назначение лекарственного средства пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы  «Перечень сведений, необходимых до начала применения» и «Необходимые меры предосторожности при применении»).

·     необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных средств).

Дополнительные требования для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, а также для пациентов старше 75 лет:

·     функцию почек во время терапии препаратом Прадакса® следует проверять как минимум один раз в год или чаще (по мере необходимости) в определенных клинических ситуациях при подозрении на снижение или ухудшение функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременный прием некоторых лекарственных средств).

Оценка функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) выполняется по формуле Кокрофта-Голта.

Продолжительность применения  

Продолжительность применения препарата Прадакса® для предупреждения инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, представлена в таблице 9.

Таблица 9. Продолжительность применения для предупреждения инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять, если осталось 6 часов до следующего приема лекарственного средства. Начиная с момента, когда до планируемого приема следующей дозы остается 6 или менее часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Нельзя принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Отмена лечения препаратом Прадакса®

Не следует прекращать лечение препаратом Прадакса® без консультации с лечащим врачом. При развитии таких нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, пациентам необходимо обратиться к лечащему врачу (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»).

Смена препарата

Переключение с препарата Прадакса® на парентеральные антикоагулянты

Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата Прадакса®.

Переключение с лечения парентеральными антикоагулянтами на препарат Прадакса®

Следует прекратить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Прадакса® в течение 0-2 часов до времени следующего планового приема дозы альтернативного препарата или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, при внутривенном введении нефракционированного гепарина (НФГ)).

Переход с терапии препарата Прадакса® к приему антагонистов витамина К

Начало приема антагонистов витамина К должно быть скорректировано с учетом клиренса креатинина (КК) пациента следующим образом:

• Если КК ≥50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 3 дня до прекращения приема препарата Прадакса®.

• Если КК ≥30 - <50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 2 дня до прекращения приема препарата Прадакса®.

Поскольку препарат Прадакса® может увеличивать МНО (международное нормализованное отношение), МНО будет достоверно отражать эффект антагонистов витамина К после прекращения приема препарата Прадакса® как минимум 2 дня. До этого времени значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от лечения антагонистами витамина К к приему препарата Прадакса®

Прием антагонистов витамина К должен быть прекращен. Препарат Прадакса® может применяться, как только МНО будет меньше 2,0.

Кардиоверсия (НКФП)

Пациенты могут продолжать прием препарата Прадакса® при проведении кардиоверсии.

Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (НКФП)

Исследования на дозе препарата Прадакса 110 мг при катетерной абляции не проводились.

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием (НКФП)

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые проходят ЧКВ со стентированием, могут принимать препарат Прадакса® в сочетании с антиагрегантами после достижения гемостаза.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по коррекции дозы в данной популяции см. в таблице 8 выше.

Пациенты с повышенным риском кровотечений

Пациенты с повышенным риском кровотечений должны находиться под тщательным клиническим наблюдением (для выявления признаков кровотечения или анемии). Решения о корректировке дозы должны приниматься по усмотрению врача после оценки возможной пользы и риска для конкретного пациента (см. таблицу 8 выше). Выявить пациентов с повышенным риском кровотечений в связи с избыточным воздействием дабигатрана можно посредством анализа крови на свертываемость (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). При выявлении избыточного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечений рекомендуется принимать препарат в суточной дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). В случае возникновения клинически значимого кровотечения терапию следует прекратить.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом следует рассматривать вопрос о снижении дозы препарата в связи с повышенным риском больших желудочно‑кишечных кровотечений (см. таблицу 8 выше и «Перечень сведений, необходимых до начала применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) терапия препаратом Прадакса® противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 50 ‑ ≤ 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30–50 мл/мин) также рекомендуется принимать препарат Прадакса® в суточной дозе 300 мг (по одной капсуле 150 мг два раза в сутки). Однако у пациентов с высоким риском кровотечений следует рассматривать вопрос о снижении суточной дозы препарата Прадакса® до 220 мг (прием по одной капсуле 110 мг два раза в сутки) (см. «Необходимые меры предосторожности при применении»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек.

Одновременное применение препарата Прадакса® и слабых и умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp), например, амиодарона, хинидина или верапамила

При применении препарата одновременно с амиодароном или хинидином корректировка дозы не требуется (см. «Необходимые меры предосторожности при применении», «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Необходимо снизить дозу у пациентов, получающих одновременную терапию верапамилом (см. таблицу 8 и «Необходимые меры предосторожности при применении», «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»). В такой ситуации препарат Прадакса® и верапамил следует принимать одномоментно.

Масса тела

Коррекции дозы не требуется, однако рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с массой тела <50 кг (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пол

Коррекции дозы не требуется.

Метод и путь введения

Препарат Прадакса® предназначен для приема внутрь.

Препарат Прадакса® можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая полным стаканом воды для обеспечения попадания препарата в желудок. Не разламывайте, не разжевывайте, не вскрывайте и не извлекайте гранулы из капсулы, так как это может повысить риск кровотечений.

Инструкция по вскрытию блистеров

На рисунке ниже изображено, как извлекать препарат Прадакса® из блистера

-      капсулы не продавливайте через фольгу контурной упаковки,

-      отделите одну ячейку контурной упаковки по линии перфорации (1),

-      выньте капсулу из ячейки, отслаивая фольгу (место и направление отслаивания фольги указано стрелками) (2),

-      фольгу отделять от контурной упаковки, только если требуется извлечь капсулу, непосредственно перед применением.

Частота применения с указанием времени приема

Препарат Прадакса® принимают согласно назначения врача, независимо от приема пищи (см. «Режим дозирования»).

Длительность лечения

Продолжительность лечения зависит от показаний и представлена в таблицах 7 и 9 раздела «Режим дозирования».

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При применении препарата Прадакса® в дозах, превышающих рекомендуемые, у пациента повышается риск кровотечений.

При подозрении на передозировку определить степень риска кровотечений можно посредством лабораторных исследований крови на свертываемость. Определение протромбинового времени (рТВ) с помощью калиброванного количественного теста или путем повторных измерений позволяет прогнозировать время достижения определенных уровней концентрации дабигатрана, в том числе в случаях принятия дополнительных мер, например, проведения диализа.

При избыточной степени антикоагуляции может потребоваться прекращение приема препарата Прадакса®. Благодаря низкому уровню связывания дабигатрана с белками возможен его диализ, однако клинический опыт, демонстрирующий целесообразность применения этого подхода, в рамках клинических исследований, весьма ограничен.

Устранение осложнений в форме кровотечений

В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить прием препарата Прадакса® и изучить источник кровотечения. По усмотрению лечащего врача, следует проводить надлежащее поддерживающее лечение, например, хирургический гемостаз или восполнение объема циркулирующей крови.

Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата Прадакса® может использоваться специфический агент обратного действия - идаруцизумаб, являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата Прадакса® (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Может быть целесообразным применение концентратов факторов свертывания крови (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эти лекарственные препараты способны устранять антикоагулянтное действие дабигатрана, однако данных об их эффективности в клинических условиях, а также о возможном риске рецидива тромбоэмболии очень мало. Введение предлагаемых лекарственных препаратов, обеспечивающих регресс антикоагулянтного эффекта, может отрицательно повлиять на достоверность результатов лабораторных исследований крови на свертываемость. Результаты таких исследований следует интерпретировать с осторожностью. При тромбоцитопении, а также после применения антиагрегантных препаратов длительного действия следует также рассматривать вопрос о необходимости введения тромбоконцентратов. Все симптоматическое лечение подбирается по усмотрению врача.

При больших кровотечениях может быть целесообразна консультация специалиста по свертыванию крови (при наличии такового).

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

См. выше «Рекомендации по применению», «Режим дозирования»

Указание на наличие риска симптомов отмены

Принимайте препарат Прадакса® в точном соответствии с назначениями врача. Не прекращайте прием препарата Прадакса® без предварительной консультации с лечащим врачом. Если вы прекратите лечение слишком рано, у вас может быть повышен риск образования тромбов. Если после приема препарата Прадакса® вы испытываете расстройство пищеварения, свяжитесь с вашим врачом.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Перед приемом препарата Прадакса® проконсультируйтесь с вашим врачом. Также вам может потребоваться консультация вашего врача во время лечения препаратом Прадакса®, при развитии симптомов или в случае оперативного вмешательства.

Сообщите вашему лечащему врачу о текущих или перенесенных состояниях, или заболеваниях, в частности, если

-    у вас повышен риск кровотечения, например:

·       в случае недавно перенесенного кровотечения.

·        в случае перенесенного хирургического иссечения тканей (биопсии) в течение последнего месяца

·       в случае серьезной травмы (например, перелома кости, черепно-мозговой травмы или любой травмы, потребовавшей хирургического лечения)

·       в случае воспалительных заболеваний пищевода и желудка

·       в случае рефлюкса желудочного сока в пищевод

·       если вы принимаете препараты, которые могут повышать риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)

·       если вы принимаете противовоспалительные препараты, такие как диклофенак, ибупрофен, пироксикам

·       если вы страдаете от инфекционных заболеваний сердца (бактериального эндокардита)

·       если у вас имеется установленное нарушение функции почек, или если вы страдаете от обезвоживания (симптомы включают жажду и выделение малого количества темной (концентрированной) мочи)

·       если вы старше 75 лет

·       если ваша масса тела составляет 50 кг или менее

·       если вы в прошлом перенесли инфаркт миокарда, или если у вас

  диагностировано состояние, повышающее риск инфаркта миокарда

·       если у вас имеется заболевание печени, которое сопровождается изменениями анализа крови. В данном случае прием препарата Прадакса® не рекомендуется.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции наблюдались у около 9% пациентов после операции на тазобедренном суставе или коленном суставе (краткосрочное лечение до 42 дней), 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших лечение по предупреждению инсульта и системных эмболий (долговременное лечение до 3 лет), 14% пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, и 15% пациентов, проходивших лечение с целью профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями были кровотечения, которые отмечались у 14% пациентов, получавших краткосрочное лечение после операции на тазобедренном суставе или коленном суставе, 16,6% пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших долгосрочное лечение по предупреждению инсульта и системных эмболий, и 14,4% пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

В таблице 10, приведены побочные действия с использованием следующей классификации: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000, неизвестно (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Таблица 10. Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы

Нарушения со стороны иммунной системы

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Хирургические и терапевтические манипуляции

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Учитывая механизм действия, применение препарата Прадакса® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований чаще отмечаются кровотечения из слизистых оболочек (например, ЖКТ, мочеполовая система) на фоне долговременного применения препарата Прадакса® по сравнению с антагонистами витамина К (АВК). Так, для выявления скрытых кровотечений помимо клинического наблюдения необходимо провести лабораторное исследование для определения концентрации гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечения может быть повышен в отдельных группах пациентов, например, у пациентов с умеренным нарушением функции почек и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, либо мощными ингибиторами P-gp (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой и необъяснимым шоком.

При применении препарата Прадакса® регистрировались и такие известные осложнения, как компартмент-синдром и острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатии, связанной с антикоагулянтами, у пациентов с предпологающими факторами риска. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. В случае неконтролируемого кровотечения можно принять специфический агент обратного действия дабигатрана – идаруцизумаб (см.  «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска

Клиническая эффективность дабигатрана в отношении профилактики инсульта и СЭ, а также более низкий риск внутричерепных кровотечений (ВЧК) при его применении в сравнении с терапией варфарином прослеживаются во всех подгруппах, в частности выделенных по наличию нарушений функции почек, возрасту, а также одновременно проводимой терапии, например, терапии антиагрегантами или ингибиторами P‑gp. В то время как у определенных подгрупп пациентов был повышен риск больших кровотечений при терапии антикоагулянтами, избыточный риск кровотечений при применении дабигатрана обусловлен частотой ЖК кровотечений, которые обычно отмечаются в первые 3‑6 месяцев после начала терапии препаратом Прадакса®.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

тел.: +49 6132 77-0, факс: +49 6132 72-0

e mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х.» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр-т. Абая 52, БЦ «Innova Tower», 7-й этаж

Тел.: +7 (727) 250 00 77,         факс: +7 (727) 244 51 77

PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com