Эликвис 2,5мг №60 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – апиксабан 2,5 мг,

вспомогательные вещества – лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки:

для дозировки 2,5 мг – Опадрай® II желтый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е 172));

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Апиксабан.

Код ATХ B01AF02

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Апиксабан представляет собой мощный пероральный прямой ингибитор, обратимо и высокоселективно блокирующий активный центр фактора Xa (FXa). Для антитромботической активности препарата не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенным образом ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали его антитромботическую эффективность в профилактике артериального и венозного тромбоза в дозах, при которых гемостаз сохраняется.

Фармакодинамические эффекты

Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Ингибирование активности фактора Ха апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения ингибирования активности фактора Xa, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хромогенного анализа с использованием гепарина Rotachrom®, полученные в ходе клинических исследований. Ингибирование активности фактора Ха демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и ингибированием активности фактора Ха сохраняет линейность в широком диапазоне доз.

В приведенной ниже таблице показаны ожидаемые показатели системного воздействия и анти-Xa-факторной активности в равновесном состоянии для каждого показания. У пациентов, принимавших апиксабан для профилактики ВТО после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, результаты демонстрируют менее чем 1,6-кратное колебание уровней от пика до минимума. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, результаты демонстрируют менее чем 1,7-кратные колебания уровней от пика до минимума. У пациентов, принимавших апиксабан для терапии ВТО и ТЭЛА или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, результаты демонстрируют колебания между пиковыми и минимальными значениями менее чем в 2,2 раза.

Таблица. Ожидаемый уровень системного воздействия апиксабана и его ожидаемая анти-Xa-факторная активность в равновесном состоянии

* Скорректированная по дозе популяция на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика ВТО (пВТО): плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

Клиническая программа применения апиксабана разработана для того, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность апиксабана для профилактики ВТО у широкого ряда взрослых пациентов, подвергающихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава. В общей сложности 8464 пациента были рандомизированы в двух ключевых международных двойных слепых исследованиях, в которых сравнивались апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки (4236 пациентов) и эноксапарин в дозе 40 мг один раз в сутки (4228 пациентов). В это число входили 1262 пациента (618 в группе апиксабана) в возрасте 75 лет и старше, 1004 пациента (499 в группе апиксабана) с низкой массой тела (≤60 кг), 1495 пациентов (743 в группе апиксабана) с ИМТ ≥33 кг/м2 и 415 пациентов (203 в группе апиксабана) с умеренным нарушением функции почек.

В исследовании ADVANCE-3 приняли участие 5407 пациентов, которым выполнялось плановое эндопротезирование тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 приняли участие 3057 пациентов, которым выполнялось плановое эндопротезирование коленного сустава. Пациенты получали апиксабан в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки (п/о 2 р./сут.) или эноксапарин в дозе 40 мг подкожно один раз в сутки (п/к 1 р./сут.) Первую дозу апиксабана пациенты получали через 12–24 часа после операции, а применение эноксапарина начиналось за 9–15 часов перед операцией. И апиксабан, и эноксапарин применялись в течение 32–38 дней в исследовании ADVANCE-3 и в течение 10–14 дней в исследовании ADVANCE-2.

Согласно историям болезни в исследуемой популяции ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8464 пациента) у 46% пациентов имелась артериальная гипертензия, у 10% — гиперлипидемия, у 9% — сахарный диабет и у 8% — ишемическая болезнь сердца.

Апиксабан продемонстрировал статистически превосходящее снижение показателей первичной конечной точки, которая являлась комбинированной и включала все случаи ВТО/смерти по любой причине, а также конечной точки массивной ВТО, представлявшей собой комбинацию проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смерти, обусловленной ВТО, по сравнению с эноксапарином в случае планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Конечные точки оценки безопасности в отношении большого кровотечения, представляющие собой комбинацию случаев большого и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК), а также общее количество случаев кровотечения продемонстрировали схожие частоты для пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг и эноксапарин в дозе 40 мг (см. таблицу 4). Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте оперативного вмешательства.

Таблица . Результаты оценки частоты кровотечений в опорных исследованиях фазы III*

Период лечения 1

Период лечения после операции 2    

* Все критерии кровотечения включали кровотечение в месте оперативного вмешательства

1 Включает явления, возникшие после получения первой дозы эноксапарина (перед операцией)

2 Включает явления, возникшие после получения первой дозы апиксабана (после операции)

Общая частота возникновения нежелательных реакций кровотечения, анемии и аномальных уровней трансаминаз (например, уровней АЛТ) были численно ниже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с получавшими эноксапарин в исследованиях фаз II и III, в которых рассматривались случаи планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

В исследовании эндопротезирования коленного сустава во время планового периода лечения в группе апиксабана было зарегистрировано 4 случая ТЭЛА, а в группе эноксапарина таких случаев не было. Объяснить эту более высокую частоту ТЭЛА не представляется возможным.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

В клинической программе (ARISTOTLE: сравнение апиксабана и варфарина, AVERROES: сравнение апиксабана и АСК) в общей сложности были рандомизированы 23 799 пациентов, из них 11 927 были рандомизированы для получения апиксабана. Программа была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) и одним или несколькими дополнительными факторами риска, включая:

·             инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в анамнезе;

·             возраст ≥75 лет;

·             артериальную гипертензию;

·             сахарный диабет;

·             симптоматическую сердечную недостаточность (функциональный класс II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)).

Исследование ARISTOTLE

В исследовании ARISTOTLE в общей сложности 18 201 пациента рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (4,7%), см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения») или варфарина (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0), по двойной слепой схеме длительностью экспозиции к активному веществу в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,1 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,1, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 18,9%.

В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимое превосходство в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 5) по сравнению с варфарином.

Таблица. Показатели эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, медиана времени нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО: 2–3) составила 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты инсульта и системной эмболии по сравнению с варфарином при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра отношение рисков для апиксабана и варфарина составило 0,73 (95%-ный ДИ: 0,38–1,40).

Ключевые вторичные конечные точки большого кровотечения и смерти по любой причине проверялись в соответствии с предварительно заданной иерархической стратегией испытаний для снижения вероятности общей ошибки I рода в исследовании. Статистически значимое превосходство также было достигнуто по ключевым вторичным конечным точкам как большого кровотечения, так и смерти по любой причине (см. таблицу 6). По мере усиления мониторинга МНО наблюдаемое преимущество апиксабана над варфарином в отношении смерти по любой причине снижается.

Таблица. Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

* Большое кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH)

В исследовании ARISTOTLE общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,8 % для апиксабана и 2,6% для варфарина.

Результаты оценки эффективности для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали первичным результатам оценки эффективности для общей популяции, которая изучалась в исследовании.

Частота возникновения больших желудочно-кишечных кровотечений по критериям ISTH (включая кровотечения в верхнем и нижнем отделах ЖКТ и ректальное кровотечение) при применении апиксабана составила 0,76% в год, а при применении варфарина — 0,86% в год.

Результаты оценки большого кровотечения для предварительно заданных подгрупп, включая определяемые баллом по шкале CHADS2, возрастом, массой тела, полом, статусом функции почек, инсультом или ТИА в анамнезе и сахарным диабетом, соответствовали результатам для общей популяции, которая изучалась в исследовании.

Исследование AVERROES

В исследовании AVERROES в общей сложности 5598 пациентов, для которых исследователи признали невозможным применение АВК, рандомизировали для получения апиксабана в дозе 5 мг два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки у выбранных пациентов (6,4%), см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения») или АСК. АСК применяли один раз в сутки в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%) по усмотрению исследователя. Пациенты получали исследуемое активное вещество в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст пациентов — 69,9 года, средний балл по шкале CHADS2 — 2,0, пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе — 13,6%.

Распространенные причины невозможности терапии АВК в исследовании AVERROES включали невозможность/маловероятность получения МНО в требуемых интервалах (42,6%), отказ пациентов от лечения с помощью АВК (37,4%), балл по шкале CHADS2=1 и отсутствие рекомендации по применению АВК со стороны врача (21,3%), отсутствие уверенности в том, что пациент будет соблюдать инструкцию по применению лекарственного препарата АВК (15,%), а также затруднения/предполагаемые затруднения в отношении связи с пациентом в случае необходимости срочного изменения дозы (11,7%).

Исследование AVERROES было преждевременно приостановлено по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных ввиду явного снижения количества инсультов и системных эмболий при приемлемом профиле безопасности.

В исследовании AVERROES общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными реакциями составила 1,5% для апиксабана и 1,3% для АСК.

В исследовании апиксабан продемонстрировал статистически значимо лучшие результаты в отношении первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неустановленного типа) и системной эмболии (см. таблицу 7) по сравнению с АСК.

Таблица. Ключевые показатели эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

* Оценено с применением стратегии последовательных испытаний, разработанной для снижения вероятности общей ошибки I рода в исследовании

† Вторичная конечная точка

Статистически значимых различий в частоте возникновения большого кровотечения между апиксабаном и АСК не было (см. таблицу 8).

Таблица. Эпизоды кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании AVERROES

* Большое кровотечение определяется согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH)

† Клинически значимое небольшое кровотечение

Пациенты с НКФП с острым коронарным синдромом и/или перенесшие ЧКВ

AUGUSTUS, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование, с двухфакториальным дизайном 2 на 2, включало 4614 пациентов с НКФП с острым коронарным синдромом (43%) и/или перенесших ЧКВ (56%). Все пациенты получали базовую терапию ингибитором P2Y12 (клопидогрел: 90,3%), назначаемым в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты были рандомизированы в течение 14 дней после острого коронарного синдрома и/или ЧКВ для получения либо апиксабана в дозе 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день, если были соблюдены два или более критерия снижения дозы; 4,2% пациентов получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и либо ацетилсалициловую кислоту (АСК) (81 мг один раз в день) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели оценку по шкале CHA2DS2-VASc >2, а 47% имели балл по шкале HAS-BLED > 3. Для пациентов, рандомизированных по АВК, доля времени нахождения значений международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне (ВТД) (МНО 2-3) составилa 56%, причем 32% времени целевые значения МНО были ниже ВТД и 12% выше ВТД.

Основной целью исследования AUGUSTUS была оценка безопасности с первичной конечной точкой в отношении развития большого кровотечения по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) или клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНБК). Через 6 месяцев большие кровотечения по критериям ISTH или КЗНБК возникли у 241 (10,5%) пациентов в группе апиксабана и у 332 (14,7%) пациентов в группе АВК (относителный риск = 0,69, 95% ДИ: 0,58, 0,82; двусторонное р-значение <0,0001 для не меньшей эффективности и р-значения <0,0001 для демонстрации превосходства). В группе, получавшей АВК, дополнительные анализы с использованием подгрупп по ВТД показали, что самая высокая частота кровотечений была связана с самой низкой квартилью ВТД. Частота кровотечений была одинаковой между апиксабаном и высшим квартилем ВТД.

Через 6 месяцев большие кровотечения или КЗНБК по критериям ISTH возникли у 367 (16,1%) пациентов в группе АСК и у 204 (9,0%) пациентов в группе плацебо (относителный риск = 1,88, 95% ДИ: 1,58, 2,23; двустороннее р-значение <0,0001).

В частности, у пациентов, получавших апиксабан, большие кровотечения или КЗНБК возникли у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов в группе AСК и в группе плацебо, соответственно. У пациентов, получавших лечение АВК, тяжелые кровотечения или КЗНК возникли у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов в группе АСК и в группе плацебо, соответственно.

Другие эффекты лечения были оценены как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

Вторичная конечная точка, которая являлась комбинированной и включала смерть или повторную госпитализацию, имела место у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов в группе апиксабана и в группе АВК, соответственно. Смерть или ишемическое событие (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов в группе апиксабане и в группе АВК, соответственно.

При сравнении AСК и плацебо комбинированная конечная точка, включающая смерть или повторную госпитализацию, имела место у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов в AСК и в группе плацебо, соответственно. Смерть или ишемическое событие (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или срочная реваскуляризация) в качестве комбинированной конечной точки наблюдались у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов в АСК и в группе плацебо, соответственно.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

EMANATE — открытое многоцентровое исследование с участием 1500 пациентов, которые ранее не получали пероральную антикоагулянтную терапию или получали ее менее 48 часов, и которым была запланирована кардиоверсия по поводу НКФП. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения апиксабана или гепарина и/(или) АВК для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и (или) фармакологическую кардиоверсию проводили пациентам после получения по меньшей мере 5 доз апиксабана по 5 мг в режиме приема два раза в сутки (или 2,5 мг два раза в сутки для отдельных пациентов (см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения»)) или по меньшей мере через 2 часа после получения нагрузочной дозы 10 мг или нагрузочной дозы 5 мг для отдельных пациентов (см. раздел 4.2 «Режим дозирования и способ применения»)), если кардиоверсию требовалось проводить раньше. В группе апиксабана 342 пациента получили нагрузочную дозу препарата (331 пациент получил дозу 10 мг и 11 пациентов получили дозу 5 мг).

В группе апиксабана не было зарегистрировано инсультов (0%) (n=753), а в группе гепарина и/(или) АВК было зарегистрировано 6 (0,80 %) случаев инсульта (n=747; ОР 0,00, 95% ДИ 0,00, 0,64). Смерть от всех причин имела место у 2 пациентов (0,27%) в группе апиксабана и у 1 пациента (0,13%) в группе гепарина и/(или) АВК. Случаев системной эмболии зарегистрировано не было.

Большое кровотечения и КЗНБК возникли у 3 (0,41%) и 11 (1,50%) пациентов соответственно в группе апиксабана и у 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациентов в группе гепарина и/(или) АВК.

Данное интервенционное исследование показало сопоставимые эффективность и безопасность апиксабана и гепарина и/(или) АВК у пациентов, подвергающихся кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение венозной тромбоэмболии — лВТО)

Программа клинических исследований (AMPLIFY: сравнение апиксабана и эноксапарина/варфарина, AMPLIFY-EXT: сравнение апиксабана и плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана при лечении ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и при длительном приеме для профилактики рецидивирующих ТГВ и/или ТЭЛА после 6–12-месячного курса лечения ТГВ и/или ТЭЛА антикоагулянтами (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными двойными слепыми международными исследованиями в параллельных группах у пациентов с клинически выраженным проксимальным ТГВ или клинически выраженной ТЭЛА. Все ключевые конечные точки оценки безопасности и эффективности оценивал независимый комитет слепым методом.

Исследование AMPLIFY

В исследовании AMPLIFY в общей сложности 5395 пациентов были рандомизированы для лечения апиксабаном в дозе 10 мг перорально два раза в сутки в течение 7 дней, а затем апиксабаном в дозе 5 мг перорально два раза в сутки в течение 6 месяцев, либо эноксапарином в дозе 1 мг/кг подкожно два раза в сутки в течение не менее 5 дней (до достижения МНО ≥2) и варфарином (целевой диапазон МНО: 2,0–3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и 89,8% рандомизированных пациентов имели неспровоцированные ВТО события.

У пациентов, рандомизированных для приема варфарина, среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне (МНО: 2,0–3,0) составило 60,9%. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидива клинически выраженной ВТО и летального исхода, по причине ВТО, при разных уровнях ВТД исследовательского центра; в самом высоком квартиле ВТД по данным исследовательского центра относительный риск для апиксабана и эноксапарина/варфарина составил 0,79 (95%-ный ДИ: 0,39–1,61).

В данном исследовании продемонстрирована не меньшая эффективность апиксабана по сравнению с эноксапарином/варфарином в отношении комбинированной первичной конечной точки в виде подтвержденной экспертной оценкой рецидивирующей симптоматической ВТО (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или подтвержденной экспертной оценкой смерти, обусловленной ВТО (см. таблицу 9).

Таблица. Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY

* Не хуже по сравнению с эноксапарином/варфарином (p-значение <0,0001)

Эффективность апиксабана при первичном лечении ВТО была схожей для пациентов, получавших лечение по поводу ТЭЛА (относительный риск: 0,9, 95% ДИ 0,5–1,6) или ТГВ (относительный риск: 0,8, 95% ДИ 0,5–1,3). Эффективность среди пациентов различных подгрупп, отличающихся по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, распространенности индексной ТЭЛА, локализации тромба при ТГВ и предшествующему парентеральному введению гепарина, в целом совпадала.

Первичной конечной точкой оценки безопасности было большое кровотечение. В исследовании апиксабан статистически превосходил эноксапарин/варфарин в отношении первичной конечной точки оценки безопасности (относительный риск: 0,31, 95% доверительный интервал 0,17–0,55, p-значение <0,0001) (см. таблицу 10).

Таблица. Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY

Частота подтвержденных экспертной оценкой больших кровотечений и КЗНБК всех локализаций в целом была ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как большое, зарегистрировано у 6 (0,2%) пациентов, получавших апиксабан, и 17 (0,6%), получавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT

В исследовании AMPLIFY-EXT в общей сложности 2482 пациента были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки, апиксабана в дозе 5 мг перорально два раза в сутки или плацебо в течение 12 месяцев после завершения первоначального курса лечения антикоагулянтами длительностью от 6 до 12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) до включения в исследование AMPLIFY-EXT принимали участие в исследовании AMPLIFY.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и 91,7% рандомизированных пациентов имели неспровоцированные ВТО события.

В этом исследовании оба режима дозирования апиксабана статистически значимо превосходили плацебо в отношении первичной конечной точки в виде рецидива клинически выраженной ВТО (нелетальный ТГВ или нелетальная ТЭЛА) или смерти по любой причине (см. таблицу 11).

Таблица. Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

¥ p-значение < 0,0001

* Для пациентов с более чем одним явлением, входящим в комбинированную конечную точку, сообщается только первое явление (например, если у пациента был ТГВ, а затем ТЭЛА, сообщается только ТГВ)

† У отдельных пациентов могли быть зарегистрированы и представлены в обеих классификациях несколько явлений

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТО оставалась неизменной во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, ИМТ и функции почек.

Первичной конечной точкой оценки безопасности было возникновение большого кровотечения в течение периода лечения. В данном исследовании частота возникновения большого кровотечения для обеих доз апиксабана не отличалась статистически от частоты для плацебо. Статистически значимых различий в частоте возникновения больших кровотечений + КЗНБК, незначительных и всех кровотечений между группами апиксабана 2,5 мг два раза в сутки и плацебо не выявлено (см. таблицу 12).

Таблица. Результаты оценки кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT

Подтвержденное экспертной оценкой желудочно-кишечное кровотечение, классифицированное по критериям ISTH как большое, зарегистрировано у 1 (0,1%) пациента, получавшего апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки, не зарегистрировано в группе пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг два раза в сутки, и зарегистрировано у 1 (0,1%) пациента, получавшего плацебо.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило выполнение обязательства о предоставлении результатов исследований применения Эликвиса в одной или более подвыборках пациентов детского возраста с венозной или артериальной эмболией и тромбозом (сведения о применении у детей см. в разделе 4.2 «Режим дозирования и способ применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

При приеме внутрь в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет приблизительно 50%. Апиксабан быстро всасывается и достигает максимальной концентрации (Cmax) через 3–4 часа после приема таблетки. Прием препарата в дозе 10 мг с пищей не влияет на значения AUC (экспозиция препарата в плазме крови или площадь под кривой «концентрация – время») или Cmax. Поэтому апиксабан можно принимать с пищей или без нее.

Апиксабан в диапазоне до 10 мг демонстрирует линейную фармакокинетику, т.е. увеличение воздействия пропорционально принятой дозе. При приеме доз ³ 25 мг апиксабан характеризуется ограниченным всасыванием и снижением биодоступности. Параметры воздействия апиксабана характеризуются низкой или умеренной индивидуальной вариабельностью: коэффициент вариации приблизительно 20% и 30% соответственно.

После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 размельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, уровень воздействия лекарственного вещества был сопоставим с таковым после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 размельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были ниже на 21% и 16% соответственно, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. Такое изменение уровня воздействия не считается клинически значимым.

После введения через назогастральный зонд размельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5% водного раствора глюкозы, уровень воздействия апиксабана был сопоставим с уровнем воздействия, наблюдавшимся в других клинических исследованиях с участием здоровых испытуемых, получавших однократно перорально таблетку апиксабана дозировкой 5 мг.

Учитывая предсказуемый и пропорциональный дозе фармакокинетический профиль апиксабана, результаты по биодоступности апиксабана, полученные в проведенных исследованиях, применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение

Связывание с белками крови у человека составляет примерно 87%. Объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация

Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, период полувыведения - приблизительно 12 ч.

О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным активным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, в то время как активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Элиминация

Существует несколько путей элиминации апиксабана. Приблизительно 25% принятой дозы обнаруживается в виде метаболитов, большая часть которых находится в кале. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от общего клиренса. Также возможна дополнительная экскреция через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации апиксабана в плазме крови, чем у более молодых пациентов, при этом среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше, а разницы Cmax не выявлено.

Нарушение функции почек

Наличие у пациента нарушенной функции почек не влияет на максимальную концентрацию апиксабана в плазме крови. Отмечалось повышение концентрации апиксабана, которое коррелировало со степенью нарушения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) концентрации апиксабана в плазме крови (AUC) возрастали на 16, 29 и 44% соответственно, по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения клиренса креатинина. Нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его ингибированием активности фактора Ха.

У пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСБП) значение AUC апиксабана после однократного приема в дозе 5 мг сразу после окончания гемодиализа было выше на 36% значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ, начатый через два часа после однократного приема апиксабана в дозе 5 мг, вызывал снижение значения AUC на 14% у пациентов с ТСБП, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Таким образом, маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.

Нарушение функции печени

В исследовании, в котором сравнивались 8 пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлда—Пью, балл 5 (n=6) и балл 6 (n=2)) и 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда—Пью, балл 7 (n=6) и балл 8 (n=2)) с контрольной группой из 16 здоровых добровольцев, фармакокинетические и фармакодинамические параметры после приема однократной дозы апиксабана 5 мг у пациентов с нарушением функции печени не изменялись. Изменения анти-Xa-факторной активности и МНО (Международное нормализованное время) у здоровых пациентов и пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек были сопоставимыми.

Пол

Воздействие апиксабана на организм женщин приблизительно на 18% превышало воздействие на мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты исследований фазы I не показали значимых различий в фармакокинетике апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших апиксабан, в целом, соответствовали результатам фазы I.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг, а у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

Фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими конечными точками (ингибирование активности фактора Ха, МНО, ПВ, АЧТВ) оценивалась после приема препарата в широком диапазоне доз (0,5–50 мг). Зависимость между концентрацией апиксабана и его ингибирование активности фактора Ха наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана у пациентов соответствуют таковым у здоровых добровольцев.

ПОКАЗАНИЯ

Эликвис применяется у взрослых в следующих случаях:

-      профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как симптоматическая сердечная недостаточность ФК ≥ II по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА)

-      лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых

-      профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Эликвис не следует принимать, если:

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- клинически выраженное активное кровотечение

- заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения

- наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском большого кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов

- одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производными гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.д.), кроме случаев перехода на терапию антикоагулянтами, когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или применения НФГ во время катетерной абляции в связи с фибрилляцией предсердий.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
При наблюдении каких-либо из перечисленных ниже явлений, необходимо сообщить об этом лечащему врачу перед приемом этого препарата.

-  Повышенный риск кровотечения, то есть:

·       нарушения свертываемости крови, включая состояния, приводящие к снижению активности тромбоцитов

·       очень высокое артериальное давление, которое не поддается лечению

·       возраст старше 75 лет

·       масса тела 60 кг или меньше.

-  Тяжелая почечная недостаточность или получение диализа.

-  Проблемы с печенью в настоящем или в прошлом.

У пациентов с признаками нарушения функции печени Эликвис используется с осторожностью.

-  Установленная трубка (катетер) или укол в позвоночник (для анестезии или уменьшения боли); при этом врач порекомендует принимать Эликвис через 5 часов или позднее после удаления катетера.

-  При искусственном клапане сердца.

-  При нестабильном артериальном давлении либо запланированном другом лечении или операции для удаления тромба из легких.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 
При применении, недавнем применении или возможном применении любых других препаратов, необходимо сообщить об этом лечащему врачу, фармацевту или медсестре.

Некоторые препараты могут усиливать действие Эликвиса, а некоторые — ослаблять. Врач решит, стоит ли лечиться препаратом Эликвис, принимая эти препараты, и насколько тщательно необходимо наблюдение.

Следующие лекарственные препараты могут усиливать действие Эликвиса и повышать шансы нежелательного кровотечения:

-  некоторые препараты против грибковых инфекций (например, кетоконазол и т.д.);

-  некоторые противовирусные препараты для лечения ВИЧ/СПИДа (например, ритонавир);

-  другие препараты для снижения свертываемости крови (например, эноксапарин и т.д.);

-  противовоспалительные или болеутоляющие препараты (например, ацетилсалициловая кислота или напроксен). Возраст старше 75 лет и прием ацетилсалициловой кислоты может подвергать особенно высокому риску кровотечения;

-  препараты для лечения повышенного артериального давления или сердечных заболеваний (например, дилтиазем);

-  антидепрессанты, называемые селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина.

Перечисленные ниже препараты могут снижать способность Эликвиса предотвращать образование тромбов:

- препараты для профилактики эпилепсии или судорожных припадков (например, фенитоин и т.д.);

-  зверобой обыкновенный (растительная пищевая добавка, применяемая при депрессии);

-  препараты для лечения туберкулеза или других инфекций (например, рифампицин).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Следует соблюдать особую осторожность при применении Эликвиса в следующих случаях:

-  При заболевании, называемом «антифосфолипидным синдромом» (заболевание иммунной системы, при котором повышается риск образования тромбов), необходимо сообщить об этом лечащему врачу, который решит, необходимо изменить  лечение или нет.

При необходимости операции или процедуры, которая может вызвать кровотечение, врач может попросить временно прекратить прием этого препарата на короткое время. При отсутствии точной информации, может ли процедура вызвать кровотечение, необходимо обратиться к лечащему врачу.

Применение в педиатрии

Эликвис не рекомендуется принимать детям и подросткам до 18 лет.

Во время беременности или лактации

При беременности или кормлении грудью, при подозрении на беременность, или планируемой беременности, необходимо проконсультироваться перед приемом этого препарата с врачом.

Влияние Эликвиса на течение беременности и нерожденного ребенка неизвестны. Во время беременности, принимать Эликвис не следует. Следует немедленно обратиться к врачу при наступлении беременности на фоне приема Эликвиса.

Неизвестно, проникает ли Эликвис в женское грудное молоко. Перед тем как принимать этот препарат во время кормления грудью, необходимо проконсультироваться с врачом. Будет рекомендовано либо прекратить грудное вскармливание, либо отменить или не начинать прием Эликвиса.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Эликвис не продемонстрировал отрицательного влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами.

Эликвис содержит лактозу (вид сахара) и натрий

Если врач сообщил о непереносимости некоторых сахаров, перед применением этого лекарственного препарата необходимо обратиться к врачу.

1 таблетка данного лекарственного препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по существу, не содержит натрий.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Всегда необходимо принимать препарат именно так, как порекомендовал врач или фармацевт. При сомнении по поводу применения препарата, необходимо проконсультироваться с врачом.

Режим дозирования

Для предотвращения образования тромбов после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза — по одной таблетке Эликвиса 2,5 мг 2 раза в сутки.

Например, одну утром и одну вечером.

Первую таблетку следует принять в течение 12–24 часов после операции.

При перенесенной обширной операции на тазобедренном суставе, необходимо будет принимать препарат Эликвис в течение 32–38 дней.

При перенесенной обширной операции на коленном суставе, необходимо будет принимать препарат Эликвис в течение 10–14 дней.

Для предотвращения образования тромбов в сердце у пациентов с фибрилляией предсердий (мерцательной аритмии) и как минимум одним дополнительным фактором риска

Рекомендуемая доза — по одной таблетке Эликвиса 5 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемая доза составляет по одной таблетке Эликвиса 2,5 мг 2 раза в сутки, если:

- наблюдается тяжелая степень нарушения функции почек;

- наблюдаются два или более из перечисленных ниже состояний:

-      результаты анализа крови свидетельствуют о сниженной функции почек (значение сывороточного креатинина — 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) или выше);

-      возраст 80 лет или больше;

-      масса тела 60 кг или меньше.

Рекомендуемая доза — одна таблетка 2 раза в сутки, например одна таблетка утром и одна таблетка вечером. Решение о продолжительности лечения принимает врач.

Для лечения тромбов в венах ног и тромбов в кровеносных сосудах легких

Рекомендуемая доза составляет две таблетки Эликвиса 5 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, например две таблетки утром и две таблетки вечером.

По истечении 7 дней рекомендуемая доза составляет одну таблетку Эликвиса 5 мг 2 раза в сутки, например одну таблетку утром и одну таблетку вечером.

Для предотвращения повторного образования тромбов после завершения 6-месячного курса лечения

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку Эликвиса 2,5 мг 2 раза в сутки, например одну таблетку утром и одну таблетку вечером.

Решение о продолжительности лечения принимает врач.

Врач может изменить лечение антикоагулянтами следующим образом.

-  Переход с Эликвиса на антикоагулянтный препарат

Прекратите прием Эликвиса. Начните лечение антикоагулянтным препаратом (например, гепарином) во время следующего запланированного приема таблетки.

-  Переход с антикоагулянтных препаратов на Эликвис

Прекратите прием антикоагулянтных препаратов. Начните лечение Эликвисом в то время, на которое запланирован прием следующей дозы антикоагулянта, и затем продолжайте прием как обычно.

-  Переход с лечения антикоагулянтным препаратом с антагонистом витамина K в составе (например, варфарином) на Эликвис

Прекратите прием препарата, содержащего антагонист витамина K. Чтобы сообщить вам время начала приема Эликвиса, врачу необходимо провести анализ крови.

-  Переход с лечения Эликвисом на антикоагулянтные препараты с антагонистом витамина K в составе (например, варфарин)

Если врач говорит, что необходимо начать лечение препаратом, содержащим антагонист витамина K, необходимо продолжать прием Эликвиса в течение как минимум 2 дней после приема первой дозы препарата, содержащего антагонист витамина K. Врач сделает анализ крови и сообщит время окончания приема Эликвиса.

Пациенты, которым выполняют кардиоверсию

При необходимости восстановления нарушенного сердечного ритма на нормальный с помощью процедуры, называемой кардиоверсией, необходимо принимать Эликвис в соответствии с назначениями врача для предотвращения образования тромбов в кровеносных сосудах головного мозга, а также в других кровеносных сосудах.

Метод и путь введения

Проглатывайте таблетку, запивая водой. Эликвис можно принимать независимо от приема пищи.

Старайтесь принимать таблетки в одно и то же время каждый день, чтобы эффект от лечения был оптимальным.

В случае трудностей с проглатыванием целой таблетки, необходимо обсудить с лечащим врачом другие способы приема Эликвиса. Таблетки могут быть измельчены и смешаны с водой, 5%-ным водным раствором глюкозы, яблочным соком или яблочным пюре непосредственно перед приемом.

Инструкции по измельчению

-        Необходимо измельчить таблетки с помощью пестика и ступки.

-        Осторожно перенесите весь порошок в подходящий контейнер, а затем смешайте порошок с небольшим количеством (например, 30 мл (2 столовые ложки)) воды или одной из других жидкостей, упомянутых выше.

-        Необходимо выпить смесь.

-        Необходимо промыть пестик и ступку, которые использовались для измельчения таблетки, и контейнер небольшим количеством (например, 30 мл) воды или одной из других жидкостей и выпейте эту жидкость.

Также при необходимости лечащий врач может ввести измельченную таблетку Эликвиса в 60 мл воды или 5%-ного водного раствора глюкозы через назогастральный зонд.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу, при принятии большей дозы Эликвиса, чем назначено. Необходимо взять упаковку препарата с собой, даже если в ней не осталось таблеток.

При принятии Эликвиса в большей дозировке, чем рекомендуется, повышается риск кровотечения. Если кровотечение возникнет, может потребоваться операция, переливание крови или прием другого препарата, нейтрализующего анти-Ха-факторную активность.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

-  Необходимо принимать дозу, как только об этом вспомнили, и:

-  необходимо принимать следующую дозу Эликвиса в обычное время;

-  затем продолжать прием как обычно.

В случае, когда нет уверенности, как поступить, или при пропуске больше одной дозы препарата, необходимо посоветоваться с врачом.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не следует прекращать прием Эликвиса, не обсудив это сначала с врачом, так как риск образования тромбов может повыситься, при прекращении лечения слишком рано.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Данный препарат, как и все другие лекарственные препараты, может вызывать побочные эффекты, хотя и не у всех пациентов. Эликвис может назначаться для лечения трех разных медицинских состояний. Известные побочные эффекты и частота их возникновения при каждом из этих медицинских состояний могут отличаться, они перечислены ниже. Для данных состояний наиболее частым общим побочным эффектом Эликвиса является кровотечение, которое потенциально может угрожать жизни и требует немедленной медицинской помощи.

Известны следующие побочные эффекты, которые возникают при приеме Эликвиса для предотвращения образования венозных тромбов после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

Часто:

-  анемия, которая может вызвать утомляемость или бледность

-  кровотечение, в том числе: образование синяков и припухлости

-  тошнота (чувство дурноты).

Нечасто:

-  снижение содержания тромбоцитов в крови (что может повлиять на ее свертываемость)

-  кровотечение: возникающее после операции, в том числе образование синяков и припухлости, кровоточивость или мокнутие операционной раны или разреза (выделения из раны) или места инъекции, в желудке, кишечнике или яркая/красная кровь в стуле, кровь в моче, из носа, из влагалища

-  пониженное артериальное давление, из-за чего вы можете чувствовать слабость или у вас может ускориться сердцебиение

-  анализ крови может показать: нарушение функции печени, повышенное содержание некоторых печеночных ферментов, повышенное содержание билирубина, продукта распада эритроцитов, что может вызвать пожелтение кожи и белков глаз

-  зуд.

Редко:

-  аллергические реакции (гиперчувствительность), которые могут вызвать отек лица, губ, ротовой полости, языка и/или горла и затрудненное дыхание. Немедленно обратитесь к врачу, если у вас есть какой-либо из этих симптомов.

-  кровотечение: в мышцы, в глаза, из десен или кровь в мокроте при кашле, из прямой кишки.

-  выпадение волос.

Неизвестно:

-  кровотечение: мозговое или в позвоночнике, в легких или в горле, во рту, в животе или в забрюшинном пространстве, из геморроидальных узлов, результаты анализов, свидетельствующие о наличии крови в стуле или в моче

- кожная сыпь, которая может проявляться в виде пузырей и выглядеть как небольшие мишени (центральные темные пятна, окруженные более бледной зоной, с темным кольцом вокруг краев) (многоформная эритема).

- воспаление кровеносных сосудов (васкулит), которое может проявляться кожной сыпью, или точечными, плоскими, красными, круглыми пятнами под кожей, или кровоподтеками.

Известны следующие побочные эффекты Эликвиса при приеме для предотвращения образования тромбов в сердце у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) и как минимум одним дополнительным фактором риска.

Часто:

-  кровотечение, в том числе: в глаза, в желудке или кишечнике, в прямой кишке, кровь в моче, носовое кровотечение, из десен, образование синяков и припухлости

-  анемия, которая может вызвать утомляемость или бледность

-  пониженное артериальное давление, из-за чего вы можете чувствовать слабость или у вас может ускориться сердцебиение

-  тошнота (чувство дурноты)

- анализ крови может показать: повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Нечасто:

-  кровотечение: мозговое или в позвоночнике, во рту или кровь в мокроте при кашле, в животе или из влагалища, яркая или красная кровь в стуле, кровотечение, возникающее после операции, в том числе образование синяков и припухлости, кровоточивость или выделения из операционной раны или разреза, или места инъекции, из геморроидальных узлов, результаты анализов, свидетельствующие о наличии крови в стуле или в моче

-  снижение содержания тромбоцитов в крови (что может повлиять на ее свертываемость)

-  анализ крови может показать: нарушение функции печени, повышенное содержание некоторых печеночных ферментов, повышенное содержание билирубина, продукта распада эритроцитов, что может вызвать пожелтение кожи и белков глаз

-  кожная сыпь

-  зуд

-  выпадение волос

-  аллергические реакции (гиперчувствительность), которые могут вызвать отек лица, губ, ротовой полости, языка и/или горла и затрудненное дыхание. Немедленно обратитесь к врачу, если у вас есть какой-либо из этих симптомов.

Редко:

- кровотечение: в легких или в горле, в забрюшинное пространство, в мышцы. Очень редко:

-  кожная сыпь, которая может проявляться в виде пузырей и выглядеть как небольшие мишени (центральные темные пятна, окруженные более бледной зоной, с темным кольцом вокруг краев) (многоформная эритема).

Неизвестно:

- воспаление кровеносных сосудов (васкулит), которое может проявляться кожной сыпью, или точечными, плоскими, красными, круглыми пятнами под кожей, или кровоподтеками.

Известны следующие побочные эффекты, которые возникают при приеме Эликвиса для лечения или предотвращения образования тромбов в венах ног и кровеносных сосудах легких.

Часто:

- кровотечение, в том числе: носовое кровотечение, из десен, кровь в моче, образование синяков и припухлости, в желудке, кишечнике, из прямой кишки, изо рта, из влагалища

- анемия, которая может вызвать утомляемость или бледность

- снижение содержания тромбоцитов в крови (что может повлиять на ее свертываемость)

- тошнота (чувство дурноты)

- кожная сыпь

-анализ крови может показать: повышенный уровень гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ)

Нечасто:

-  пониженное артериальное давление, из-за чего вы можете чувствовать слабость или у вас может ускориться сердцебиение

- кровотечение: в глазах, во рту или кровь в мокроте при кашле, яркая/красная кровь в стуле, результаты анализов, свидетельствующие о наличии крови в стуле или в моче, кровотечение, возникающее после операции, в том числе образование синяков и припухлостей, кровоточивость или выдленияе из операционной раны или разреза или места инъекции, из геморроидальных узлов, в мышцы

- зуд

- выпадение волос

- аллергические реакции (гиперчувствительность), которые могут вызвать отек лица, губ, ротовой полости, языка и/или горла и затрудненное дыхание. Немедленно обратитесь к врачу, если у вас есть какой-либо из этих симптомов

-  анализ крови может показать: нарушение функции печени, повышенное содержание некоторых печеночных ферментов, повышенное содержание билирубина, продукта распада эритроцитов, что может вызвать пожелтение кожи и белков глаз.

Редко:

- кровотечение: в мозге или в позвоночнике, в легких

Неизвестно:

- кровотечение: в животе или в забрюшинном пространстве.

- кожная сыпь, которая может проявляться в виде пузырей и выглядеть как небольшие мишени (центральные темные пятна, окруженные более бледной зоной, с темным кольцом вокруг краев) (многоформная эритема).

- воспаление кровеносных сосудов (васкулит), которое может проявляться кожной сыпью, или точечными, плоскими, красными, круглыми пятнами под кожей, или кровоподтеками.

При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленных на территории Республики Казахстан

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Пфайзер Айрлэнд Фармасьютикалс

Литтл Коннелл, Ньюбридж, графство Килдер, Ирландия.

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал компании Pfizer Export B.V. (Пфайзер Экспорт Би.Ви.) в Республике Казахстан

Республика Казахстан, г. Алматы, 050000, Медеуский район, пр.

Н. Назарбаева, д. 100/4

тел.: +7 (727) 250 09 16

факс: +7 (727) 250 42 09  

электронная почта: PfizerKazakhstan@pfizer.com