СОСТАВ
Одна таблетка содержит
активное вещество: разагилина мезилата, 1,56 мг (эквивалентно 1 мг разагилина)
вспомогательные вещества: маннитол, кремния диоксид коллоидный, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный прежелатинизированный, кислота стеариновая, тальк.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Нервная система. Антипаркинсонические препараты. Допаминергические препараты. Моноаминоксидазы (тип В) ингибиторы. Разагилин.
Код АТХ N04BD02
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Разагилин является мощным необратимым селективным ингибитором МАО-В, который может вызывать повышение внеклеточного уровня дофамина в стриатуме. Повышенный уровень дофамина и последующая повышенная дофаминергическая активность, вероятно, опосредуют благотворные эффекты разагилина, наблюдаемые в моделях дофаминергической моторной дисфункции.
1-Аминоиндан является активным основным метаболитом и не является ингибитором МАО-В.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность разагилина была установлена в трех исследованиях: в качестве монотерапии в исследовании I и в качестве дополнительной терапии к леводопе в исследованиях II и III.
Монотерапия
В исследовании I, 404 пациента были рандомизированы на прием плацебо (138 пациентов), разагилина 1 мг/сут (134 пациента) или разагилина 2 мг/сут (132 пациента) и получали лечение в течение 26 недель, активного компаратора не было.
В этом исследовании основным показателем эффективности было изменение от исходного уровня общего балла по единой шкале оценки болезни Паркинсона (UPDRS, части I-III). Разница между средним изменением от базовой линии до недели 26/прекращение (LOCF, последнее наблюдение перенесено) была статистически значимой (версии updrs, части I-III ступеней: для разагилин 1 мг по сравнению с плацебо -4.2, 95% Ди [-5.7, -2.7]; Р<0,0001; для разагилин 2 мг по сравнению с плацебо -3.6, 95% Ди [-5.0, -2.1]; Р<0,0001, демонстрировали двигателя, Часть II: для разагилин 1 мг по сравнению с плацебо -2.7, 95% Ди [-3.87, -1.55], Р<0,0001; для разагилина 2 мг по сравнению с плацебо -1,68, 95% Ди [-2,85, -0,51], Р=0,0050). Эффект был очевиден, хотя его величина была скромной в этой популяции пациентов с легкой формой заболевания. Было отмечено значительное и благоприятное влияние на качество жизни (по шкале PD-QUALIF).
Дополнительная терапия
В исследовании II пациенты были рандомизированы для получения плацебо (229 пациентов), или разагилина 1 мг/сут (231 пациент), или ингибитора катехол-о–метилтрансферазы (COMT), энтакапона 200 мг, принимаемого вместе с запланированными дозами леводопы (LD)/ингибитора декарбоксилазы (227 пациентов), и получали лечение в течение 18 недель. В исследовании III пациенты были рандомизированы на плацебо (159 пациентов), разагилин 0,5 мг/сут (164 пациента) или разагилин 1 мг/сут (149 пациентов) и получали лечение в течение 26 недель.
В обоих исследованиях основным показателем эффективности было изменение от исходного уровня к периоду лечения среднего количества часов, проведенных в «выключенном» состоянии в течение дня (определялось по 24-часовым домашним дневникам, заполненным в течение 3-х дней до каждого из оценочных визитов).
В исследовании II средняя разница в количестве часов, проведенных в «выключенном» состоянии по сравнению с плацебо, составила -0,78 ч, 95% Ди [-1,18, -0,39], Р=0,0001. Среднее общее суточное снижение времени выключения было аналогично в группе энтакапона (-0,80 ч, 95% Ди [-1,20, -0,41], Р<0,0001) тому, что наблюдалось в группе разагилина 1 мг. В исследовании III средняя разница по сравнению с плацебо составила -0,94 ч, 95% Ди [-1,36, -0,51], Р<0,0001. Было также статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо в группе разагилина 0,5 мг, однако величина улучшения была ниже. Достоверность результатов для первичной конечной точки эффективности была подтверждена в комплексе дополнительных статистических моделей и продемонстрирована в трех когортах выборки (ITT – включенные в терапию, per protocol – выполнившие требования протокола и completers – завершившие курс лечения).
Вторичные показатели эффективности включали глобальные оценки улучшения со стороны специалиста, субшкалы активности повседневной жизни (ADL) в период «выключения» и UPDRS в период «включения» при включенном двигателе. Разагилин показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика
Абсорбция
Разагилин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 0,5 часа. Абсолютная биодоступность одной дозы разагилина составляет около 36%.
Пища не влияет на Tmax разагилина, хотя Cmax и экспозиция (AUC) снижаются примерно на 60% и 20% соответственно, когда лекарственное средство принимается с пищей с высоким содержанием жира. Поскольку AUC существенно не изменяется, разагилин можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Средний объем распределения после однократного внутривенного введения разагилина составляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после однократного перорального введения 14С-Меченого разагилина составляет приблизительно 60-70%.
Биотрансформация
Перед выведением разагилин подвергается биотрансформации в печени. Метаболизм разагилина протекает по двум основным путям: N-деалкилирование и/или гидроксилирование с образованием метаболитов: 1-Аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргил-1 аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана. Эксперименты in vitro показывают, что оба пути метаболизма разагилина зависят от системы цитохрома Р450, причем CYP1A2 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме разагилина. Было также установлено, что конъюгация разагилина и его метаболитов является основным путем выведения глюкуронидов. Эксперименты ex vivo и in vitro показывают, что разагилин не является ни ингибитором, ни индуктором основных ферментов CYP450 (см. раздел 4.5).
Элиминация
После перорального приема 14С-Меченого разагилина элиминация происходила преимущественно с мочой (62,6%) и вторично с калом (21,8%), с полным восстановлением 84,4% дозы в течение 38 дней. Менее 1% разагилина выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность (нелинейность)
Фармакокинетика разагилина линейна при дозе в диапазоне 0,5-2 мг у пациентов с болезнью Паркинсона. Терминальный период полувыведения составляет 0,6-2 часа.
Печеночная недостаточность
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью AUC и Cmax были повышены на 80% и 38% соответственно. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC и Cmax были увеличены на 568% и 83% соответственно (см. раздел 4.4).
Почечная недостаточность
Фармакокинетические характеристики разагилина у пациентов с легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) почечной недостаточностью были аналогичны таковым у здоровых людей.
Пациенты пожилого возраста
Возраст оказывает незначительное влияние на фармакокинетику разагилина у пожилых людей (> 65 лет)
ПОКАЗАНИЯ
- монотерапия идиопатической болезни Паркинсона
- адъювантная терапия с применением агонистов дофамина
- адъювантная терапия с применением леводопы у больных с флуктуацией конца дозы.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- гиперчувствительность к разагилину или любому из компонентов препарата
- одновременное применение с другими ингибиторами MAO (в том числе лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный), петидином. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии этими лекарственными препаратами должен составлять не менее 14 дней
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью)
- совместная терапия с деконгестантами, симпатомиметиками, декстрометорфаном
- феохромоцитома
- беременность и период лактации
- детский возраст до 18 лет
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ингибиторы МАО
Одновременное применение разагилина с другими ингибиторами МАО, в т.ч. лекарственными препаратами и пищевыми добавками, отпускаемыми без рецепта, например, зверобой продырявленный, противопоказано, т.к. существует риск развития тяжелого гипертонического криза вследствие неселективного ингибирования МАО.
Петидин
Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО, в т.ч. селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.
Симпатомиметические лекарственные препараты
В связи со свойством разагилина ингибировать МАО одновременное применение разагилина с симпатомиметиками, такими как деконгестанты или комплексные противопростудные препараты для приема внутрь или назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.
Декстрометорфан
Сообщалось о взаимодействии декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном применении. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО одновременное применение разагилина с декстрометорфаном и комбинированными лекарственными препаратами, его содержащими, не рекомендуется.
СИОЗС/ СИОЗСН/ трициклические и тетрациклические антидепрессанты
Следует избегать одновременного применения разагилина с флуоксетином или флувоксамином.
Сообщалось о развитии серьезных нежелательных реакций при одновременном применении СИОЗС, СИОЗСН, трициклических и тетрациклических антидепрессантов с ингибиторами МАО. В связи со свойством разагилина ингибировать МАО, необходимо соблюдать осторожность при одновременном его применении с СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.
Лекарственные средства, оказывающие влияние на CYP1A2
Основным ферментом, участвующим в метаболизме разагилина является цитохром Р450 1А2 (CYP1A2).
Ингибиторы CYP1A2
Одновременное применение ципрофлоксацина (ингибитор CYP1A2) и разагилина повышает AUC последнего на 83%. Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрат CYP1A2) не влияло на фармакокинетику ни одного из них. Таким образом, мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут изменять плазменную концентрацию разагилина и требуют осторожного одновременного применения.
Индукторы CYP1A2
Существует риск того, что в связи с индукцией фермента CYP1A2 у курящих пациентов, может уменьшаться концентрация разагилина в плазме крови.
Прочие изоферменты Р450
Разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно концентрации, превышающей в 160 раз среднюю Cmax (5,9–8,5 нг/мл) после многократного приема 1 мг разагилина пациентами с болезнью Паркинсона) не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A.
Леводопа и прочие лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона
Отсутствует клинически значимый эффект лечения с помощью леводопы на клиренс разагилина у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших разагилин в качестве вспомогательной терапии для длительного лечения леводопой.
При одновременном применении энтакапона с разагилином увеличивался клиренс последнего на 28%.
Взаимодействие тирамин / разагилин
Взаимодействие разагилина и тирамина отсутствует и разагилин можно безопасно применять без ограничения тирамина в рационе.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Применять с осторожностью при печеночной недостаточности легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью); одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (в том числе флуоксетином, флувоксамином), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами, мощными ингибиторами изофермента CYP1А2.
Одновременного применения разагилина и флуоксетина или флувоксамина следует избегать. Перерыв между отменой флуоксетина и началом лечения разагилином должен составлять не менее пяти недель. Перерыв между отменой разагилина и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должен составлять не менее 14 дней.
Не рекомендуется одновременное применение разагилина и декстрометорфана или симпатомиметиков, таких как деконгестанты или комплексные противопростудные препараты для приема внутрь или назального применения, содержащие эфедрин или псевдоэфедрин.
Одновременное применение разагилина и леводопы
Разагилин усиливает эффекты леводопы, поэтому неблагоприятные эффекты леводопы могут усилиться, возможно, усугубление существующей дискинезии. Уменьшение дозы леводопы может ослабить данный побочный эффект.
Получены сообщения о гипотензивном эффекте при одновременном приеме разагилина с леводопой. Пациенты с болезнью Паркинсона, особенно подвержены неблагоприятному воздействию гипотензии из-за существующих проблем походки.
Дофаминэргический эффект
Чрезмерная сонливость в дневное время (EDS) и эпизоды внезапного засыпания (SOS)
Разагилин может вызвать дневную сонливость, дремоту, особенно при использовании с другими дофаминергическими лекарственными средствами. Пациентов следует проинформировать об этом эффекте и посоветовать проявлять осторожность во время вождения или при работе с машинами в ходе терапии разагилином. Пациентам, у которых наблюдалась сонливость и/или эпизод внезапного сна, следует воздержаться от вождения или работы с машинами.
Расстройства импульсивного контроля (РИК)
РИК может возникнуть у пациентов, получавших агонисты допамина и/или дофаминергические средства. Пациенты должны регулярно контролироваться на наличие развития расстройств контроля над побуждениями. Пациенты и опекуны должны быть осведомлены о поведенческих симптомах расстройства контроля над побуждениями, которые наблюдались у пациентов, получавших разагилин, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологическое влечение к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологические влечения к трате денег или приобретению вещей.
Меланома
Более высокий риск развития рака кожи (не только меланомы) связан с болезнью Паркинсона, а не с какими-либо определенными лекарственными средствами. Тем не менее, любые подозрительные поражения кожи должны быть оценены специалистом.
Печеночная недостаточность
С осторожностью следует начинать лечение разагилином у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Использование Разагилина у пациентов с умеренными нарушениями функции печени следует избегать. В случае если печеночная недостаточность прогрессировала от легкой до умеренной степени тяжести, лечение разагилином должно быть прекращено.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Разагилин может оказать влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами у пациентов, испытывающих сонливость/эпизоды внезапного сна.
Пациентам следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что разагалин не оказывает вредного воздействия.
Пациентов, получающих разагилин и испытывающих сонливость/эпизоды внезапного засыпания, необходимо информировать о необходимости воздерживаться от управления транспортными средствами или участия в деятельности, при которой ослабление бдительности может нести угрозу серьезных травм или смерти (например, при работе с механизмами) самому пациенту или другим людям, до получения достаточного опыта применения разагилина и других дофаминергических препаратов и определения наличия влияния на умственную и/или моторную активность.
Если повышенная сонливость или новые эпизоды засыпания во время повседневной жизни (например, просмотр телевизора, пассажира в машине и т.д.) появляются в любое время в период лечения, то пациентам не рекомендуется управление автомобилем или участие в потенциально видах деятельности.
Пациенты не должны управлять транспортными средствами, механизмами или выполнять высотные работы во время лечения, если они ранее испытывали сонливость и/или эпизоды внезапного засыпания до использования разагилина.
Пациентов следует предупредить о возможном усилении эффектов седативных лекарственных препаратов, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (например, бензодиазепинов, антипсихотических препаратов, антидепрессантов) при их комбинированном применении с разагилином или при приеме сопутствующих лекарств, повышающих уровень разагилина в плазме (например, ципрофлоксацина).
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Внутрь, независимо от приема пищи, в дозе 1 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Применение разагилина у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени противопоказано.
При применении разагилина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени следует соблюдать осторожность. Если на фоне лечения разагилином отмечается прогрессирование печеночной недостаточности до средней степени, применение препарата следует прекратить.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: после передозировки разагилином в дозах от 3 мг до 100 мг, наблюдалось дисфория, гипомания, гипертонический криз и серотониновый синдром. Специфического антидота нет.
Лечение: в случае передозировки, пациенты должны контролироваться, показана соответствующая симптоматическая и поддерживающая терапия.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Резюме профиля безопасности
У пациентов с болезнью Паркинсона наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются: головная боль, депрессия, головокружение и грипп (грипп и ринит) при монотерапии; дискинезия, ортостатическая гипотензия, падения, боль в животе, тошнота и рвота, а также сухость во рту при дополнительной терапии к лечению леводопой; мышечно-скелетная боль, боли в спине и шее, а также артралгия при обоих режимах терапии. Эти побочные реакции не приводили к повышению частоты отмены лекарственного средства.
Нежелательные реакции представлены по частоте проявления: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).
Очень часто
- головная боль
Часто
- грипп, карцинома кожи, лейкопения, аллергия, депрессия, галлюцинации, конъюнктивит, вертиго, стенокардия, ринит, метеоризм, дерматит, мышечно-скелетная боль, боль в шее, артрит, императивный позыв к мочеиспусканию, лихорадка, недомогание
Нечасто
- снижение аппетита, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, везикулезно-буллезная сыпь,
Неизвестно
- расстройства импульсного контроля, серотониновый синдром, чрезмерная сонливость в дневное время (EDS) эпизоды внезапного засыпания (SOS), гипертензия
При применении в качестве вспомогательной терапии
Очень часто
- дискинезия
Часто
- меланома кожи, депрессия, галлюцинации, дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия, ортостатическая гипотензия, боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту, сыпь, артралгия, боль в шее, снижение веса, ортостатическая гипотензия чаще всего возникает в первые два месяца лечения разагилином и со временем снижается
Нечасто
- снижение аппетита, спутанность сознания, нарушение мозгового кровообращения, стенокардия
Неизвестно
- расстройства импульсного контроля, серотониновый синдром, чрезмерная сонливость в дневное время (EDS), эпизоды внезапного засыпания (SOS), гипертензия
СРОК ХРАНЕНИЯ
3 года
Не применять по истечении срока годности.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Израиль
18 Eli Hurvitz Street, Kfar Saba
Тел: 972-3-9267267
info@tevapharm.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «ратиофарм Казахстан»,
050059 (А15Е2Р), Республика Казахстан, г. Алматы,
пр. Аль-Фараби, 17/1, БЦ Нурлы-Тау, 5Б, 6 этаж.
Тел.: (727)3251615