СОСТАВ
Одна таблетка содержит
активное вещество - лозартана калиевая соль, 50 мг,
вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат, целлюлоза микрокристаллическая;
оболочка (опадрай II белый (85F)) – поливиниловый спирт, частично гидролизованный, макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк, титана диоксид (Е171).
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сердечно – сосудистая система. Препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ангиотензина II антагонисты. Лозартан.
Код ATX C09CA01
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Лозартан – это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT1) для перорального применения. Ангиотензин II – мощный вазоконстриктор – является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и одним из важнейших факторов патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT1, которые находятся во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и освобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.
Фармакодинамические эффекты
Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ1. В исследованиях in vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит – карбоксильная кислота (Е-3174) – блокируют все физиологически существенные эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза.
Лозартан не оказывает агонистического действия и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, которые принимают участие в регуляции сердечно-сосудистой системы. Более того, лозартан не подавляет АПФ (киназу II) – фермент, который способствует распаду брадикинина. Вследствие этого не наблюдается потенциации для возникновения побочных эффектов, опосредованных брадикинином.
Во время применения лозартана устранение негативной обратной реакции ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на такое повышение, антигипертензивная активность и уменьшение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После прекращения применения лозартана активность ренина в плазме крови и уровни ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным показателям.
Как лозартан, так и его активный метаболит, обладают более высоким сродством к АТ1-рецепторам, чем к АТ2. Активный метаболит в 10-40 раз активнее, чем лозартан (при пересчете на массу).
Клиническая эффективность и безопасность
Исследования артериальной гипертензии
В контролируемых клинических исследованиях прием лозартана один раз в день пациентами с эссенциальной гипертензией легкой и средней степени тяжести приводил к статистически значимому снижению систолического и диастолического артериального давления. Измерение артериального давления через 24 часа после введения дозы, относительно измерения через 5-6 часов после введения дозы, показало снижение артериального давления в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составило 70 – 80%, эффект наблюдался через 5-6 часов после введения дозы.
Прекращение приема лозартана у пациентов с гипертензией не привело к резкому повышению артериального давления (рикошет). Несмотря на заметное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.
Лозартан одинаково эффективен у мужчин и женщин, а также у более молодых (в возрасте до 65 лет) и пожилых пациентов с гипертензией.
Исследование LIFE
Исследование «Применение лозартана для определения конечной точки снижения гипертонии» [LIFE] было рандомизированным, тройным слепым, с активным контролем исследованием, в котором принимало участие 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет с гипертрофией левого желудочка документально подтвержденной ЭКГ. Пациенты были рандомизированы: прием один раз в день лозартана в дозе 50 мг или прием один раз в день атенолола в дозе 50 мг. Если целевое артериальное давление (<140/90 мм рт.ст.) не было достигнуто, сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, если необходимо, затем увеличивали дозу лозартана или атенолола до 100 мг один раз в день. Другие антигипертензивные средства, за исключением ингибиторов АПФ, антагонисты ангиотензина II или бета-адреноблокаторы были добавлены в случае необходимости для достижения целевого артериального давления.
Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8 года.
Первичной конечной точкой была совокупность сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, измеряемая по снижению общей частоты сердечно-сосудистой смерти, развития инсультов и инфарктов миокарда. Артериальное давление было значительно снижено до сходных уровней в обеих группах. Лечение лозартаном привело к снижению риска на 13,0% (р = 0,021, доверительный интервал 95% 0,77-0,98) по сравнению с атенололом у пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки. Это было связано главным образом с сокращением числа случаев развития инсультов. Лечение лозартаном снизило риск инсульта на 25% по сравнению с атенололом (р = 0,001, 95% доверительный интервал 0,63–0,89). Частота смертей по причине сердечно-сосудистой патологии и развития инфаркта миокарда между группами лечения существенно не различалась.
Раса
В LIFE-исследовании у чернокожих пациентов, получавших лозартан, был более высокий риск развития первичной комбинированной конечной точки, то есть сердечно-сосудистой патологии (например, инфаркта миокарда, смерти по причине сердечно-сосудистой патологии) и особенно инсульта, чем у чернокожих пациентов, получавших атенолол. Поэтому результаты, полученные с лозартаном по сравнению с атенололом в исследовании LIFE в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности, не применимы для чернокожих пациентов с гипертонией и гипертрофией левого желудочка.
Исследование RENAAL
Исследование редукции конечных точек при инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM) с помощью антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана RENAAL было контролируемым, проведенным во всем мире у участием 1513 пациентов с диабетом 2 типа с протеинурией, с или без гипертонии. 751 пациент получили лечение лозартаном.
Цель исследования состояла в том, чтобы продемонстрировать нефропротекторный эффект лозартана калия помимо пользы от снижения артериального давления.
Пациенты с протеинурией и сывороточным креатинином 1,3–3,0 мг/дл были рандомизированы для приема лозартана по 50 мг один раз в день, при необходимости дозу титровали для достижения реакции артериального давления или плацебо на фоне обычной гипотензивной терапии, за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II.
Исследователи были проинструктированы титровать исследуемое лекарственное средство до 100 мг ежедневно в зависимости от ситуации; 72% пациентов принимали суточную дозу 100 мг большую часть времени. Другие антигипертензивные средства (диуретики, антагонисты кальция, блокаторы альфа- и бета-рецепторов, а также антигипертензивные средства центрального действия) были разрешены в качестве дополнительного лечения в зависимости от потребности в обеих группах. Пациенты находились под наблюдением до 4,6 лет (в среднем 3,4 года). Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка удвоения сывороточной креатинина на конечной стадии почечной недостаточности (необходимость в диализе или трансплантации) или смерти.
Результаты показали, что лечение лозартаном (327 случаев) по сравнению с плацебо (359 случаев) привело к снижению риска на 16,1% (р = 0,022) в количестве пациентов, достигших первичной комбинированной конечной точки. Для следующих отдельных и комбинированных компонентов первичной конечной точки результаты показали значительное снижение риска в группе, получавшей лозартан: снижение риска на 25,3% при удвоении уровня креатинина в сыворотке (р = 0,006); снижение риска на 28,6% при терминальной стадии почечной недостаточности (р = 0,002); снижение риска на 19,9% при терминальной стадии почечной недостаточности или смерти (р = 0,009); снижение риска на 21,0% при удвоении уровня креатинина в сыворотке или почечной недостаточности при терминальной стадии (р = 0,01). Частота смертности по любой причине существенно не различалась между двумя группами лечения. В этом исследовании лозартан, как правило, хорошо переносился, о чем свидетельствует частота отмены терапии из-за побочных реакций, сопоставимая с группой, получавшей плацебо.
Исследование HEAAL
Контролируемое клиническое исследование по оценке конечной точки сердечной недостаточности антагониста ангиотензина II лозартана (HEAAL) было проведено во всем мире с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет с сердечной недостаточностью (II-IV степенью по NYHA), которые не переносили лечение ингибиторами АПФ. Пациенты были рандомизированы для приема лозартана по 50 мг один раз в день или лозартана по 150 мг на фоне традиционной терапии, за исключением ингибиторов АПФ.
Пациенты наблюдались более 4 лет (в среднем 4,7 года). Первичной конечной точкой исследования была составная конечная точка смерти по любой причине или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Результаты показали, что лечение лозартаном в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг (889 случаев) привело к снижению риска на 10,1% (р = 0,027, доверительный интервал 95% 0,82-0,99) в числе пациентов, достигших первичной составной конечной точки. Это было в основном связано со снижением частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Лечение лозартаном в дозе 150 мг снизило риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 13,5% по сравнению с лозартаном в дозе 50 мг (р = 0,025, доверительный интервал 95% - 0,76-0,98). Уровень смертности по любой причине существенно не различался между группами лечения. Почечная недостаточность, гипотензия и гиперкалиемия были более частыми в группе, получавшей дозу 150 мг, чем в группе 50 мг, но эти нежелательные явления не привели к значительному прекращению лечения в группе дозы 150 мг.
Исследования ELITE I и ELITE II
В исследовании ELITE, проведенном в течение 48 недель с участием 722 пациентов с сердечной недостаточностью (II-IV степенью по NYHA), не наблюдалось различий между пациентами, получавшими лозартан, и пациентами, получавшими каптоприл, в отношении первичной конечной точки долгосрочных изменений почечной функции. Данные исследования ELITE I, в котором по сравнению с каптоприлом лозартан снижал риск смертности, не было подтверждено в последующем исследовании ELITE II, которое описано ниже.
В исследовании ELITE II лозартан 50 мг один раз в день (начальная доза 12,5 мг, увеличение до 25 мг, затем 50 мг один раз в день) сравнивали с каптоприлом 50 мг три раза в день (начальная доза 12,5 мг, увеличение до 25 мг, а затем до 50 мг три раза в день). Основной конечной точкой этого проспективного исследования была смертность по любой причине.
В этом исследовании 3152 пациента с сердечной недостаточностью (класс II-IV по NYHA) наблюдались в течение почти двух лет (медиана: 1,5 года), чтобы определить, превосходит ли лозартан каптоприл по снижению смертности по любой причине. Первичная конечная точка не показала какой-либо статистически значимой разницы между лозартаном и каптоприлом в снижении смертности по любой причине.
В обоих клинических исследованиях с контролем по препарату сравнения (не плацебо-контролируемых) у пациентов с сердечной недостаточностью переносимость лозартана была выше, чем у каптоприла, измеренная на основе значительно более низкой частоты прекращения терапии из-за развития побочных реакций и значительно более низкой частоты появления кашля.
Повышенная смертность наблюдалась в ELITE II в небольшой подгруппе (22% всех пациентов с сердечной недостаточностью), принимающей бета-адреноблокаторы в начале исследования.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (Продолжающееся до получения окончательного результата исследование терапии только телмисартаном и телмисартаном совместно с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (нефропатия при диабете)) было изучено использование комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.
ONTARGET – это исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа, сопровождающимися признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.
Эти исследования не показали существенного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, в то время как повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотонии наблюдался по сравнению с монотерапией. Учитывая их сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.
Поэтому ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.
Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при диабете 2 типа с конечными точками сердечно-сосудистых и почечных заболеваний), целью которого было проверить преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми заболеваниями или и тем и другим. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи инсультов были численно более частыми в группе алискирена, чем в группе плацебо, и побочные эффекты и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция) чаще регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо.
Дети
Артериальная гипертензия у детей
Антигипертензивный эффект лозартана был установлен в клиническом исследовании с участием 177 детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела > 20 кг и скоростью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м2. Пациенты, которые весили от> 20 кг до <50 кг, получали либо 2,5, 25 или 50 мг лозартана ежедневно, а пациенты, которые весили > 50 кг, получали либо 5, 50 или 100 мг лозартана ежедневно. В конце трех недель прием лозартана один раз в день снижал артериальное давление в зависимости от дозы.
В целом, была доза-ответ. Отношение доза-ответ стало очень очевидным в группе с низкой дозой по сравнению с группой со средней дозой (период I: -6,2 мм рт.ст. против -11,65 мм рт.ст.), но было ослаблено при сравнении группы со средней дозой с группой с высокой дозой (период I: -11,65 мм рт.ст. против -12,21 мм рт.ст.). Самые низкие исследуемые дозы, 2,5 мг и 5 мг, что соответствует средней суточной дозе 0,07 мг/кг, по-видимому, не обеспечивают устойчивой гипотензивной эффективности.
Эти результаты были подтверждены в течение II периода исследования, где пациенты были рандомизированы для продолжения приема лозартана или плацебо после трех недель лечения. Разница в повышении артериального давления по сравнению с плацебо была самой большой в группе средней дозы (средняя доза 6,70 мм рт.ст. против высокой дозы 5,38 мм рт.ст.). Повышение минимального диастолического артериального давления было одинаковым у пациентов, получавших плацебо, и у тех, кто продолжал принимать лозартан в самой низкой дозе в каждой группе, что снова указывает на то, что самая низкая доза в каждой группе не имела значительного антигипертензивного эффекта.
Долгосрочные эффекты лозартана на рост, половое созревание и общее развитие не изучены. Долгосрочная эффективность антигипертензивной терапии лозартаном в детском возрасте для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности также не установлена.
У гипертоников (N = 60) и нормотензивных (N = 246) детей с протеинурией влияние лозартана на протеинурию оценивалось в 12-недельном плацебо- и активно-контролируемом (амлодипин) клиническом исследовании. Протеинурия была определена как соотношение белок/креатинин в моче ≥ 0,3. Пациенты с артериальной гипертензией (в возрасте от 6 до 18 лет) были рандомизированы для приема лозартана (n = 30) или амлодипина (n = 30). Пациенты с нормотензией (в возрасте от 1 до 18 лет) были рандомизированы для приема лозартана (n = 122) или плацебо (n = 124). Лозартан назначался в дозах от 0,7 до 1,4 мг/кг (до максимальной дозы 100 мг в сутки). Амлодипин назначался в дозах от 0,05 до 0,2 мг/кг (до максимальной дозы 5 мг в сутки).
В целом, после 12 недель лечения у пациентов, получавших лозартан, наблюдалось статистически значимое снижение, по сравнению с исходным уровнем, протеинурии на 36% по сравнению с 1% увеличением в группе плацебо/амлодипина (p ≤ 0,001). У пациентов с гипертонической болезнью, получавших лозартан, наблюдалось снижение исходной протеинурии на -41,5% (95% ДИ-29,9; -51,1) по сравнению с + 2,4% (95% ДИ -22,2; 14,1) в группе амлодипина. Снижение как систолического, так и диастолического артериального давления было выше в группе лозартана (-5,5/-3,8 мм рт.ст.) по сравнению с группой амлодипина (-0,1/+ 0,8 мм рт.ст.). У детей с нормотензией небольшое снижение артериального давления наблюдалось в группе лозартана (-3,7/-3,4 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо. Не было отмечено существенной корреляции между снижением протеинурии и артериального давления, однако возможно, что снижение артериального давления было отчасти причиной снижения протеинурии в группе, получавшей лозартан.
Долгосрочные эффекты лозартана у детей с протеинурией изучались в течение 3 лет в фазе безопасного дополнительного лечения без контроля плацебо в том же исследовании, в котором участвовали все пациенты, заканчивающие 12-недельное базовое исследование. В общей сложности 268 пациентов вошли в фазу дополнительного лечения без контроля плацебо и были повторно рандомизированы в группу лозартана (N = 134) или группу эналаприла (N = 134), а 109 пациентов находились под наблюдением ≥ 3 лет (предварительно определенная точка прекращения ≥ 100 пациентов, завершивших 3 года наблюдения в период дополнительного лечения). Диапазоны доз лозартана и эналаприла, по усмотрению исследователя, составляли от 0,30 до 4,42 мг/кг/сутки и от 0,02 до 1,13 мг/кг/сутки соответственно. Максимальные суточные дозы 50 мг для массы тела < 50 кг и 100 мг > 50 кг не были превышены для большинства пациентов во время фазы дополнительного лечения в исследовании.
Таким образом, результаты безопасности дополнительного лечения показывают, что лозартан хорошо переносился и приводил к устойчивому снижению протеинурии без заметного изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение 3 лет. У нормотензивных пациентов (n = 205) эналаприл оказывал численно большее влияние по сравнению с лозартаном на протеинурию (-33,0% (95% ДИ -47,2; -15,0) против -16,6% (95% ДИ -34,9; 6,8)) и на СКФ (9,4 (95% ДИ 0,4; 18,4) против -4,0 (95% ДИ -13,1; 5,0) мл/мин/1,73 м2)). У пациентов с гипертонической болезнью (n = 49) лозартан оказал численно большее влияние на протеинурию (-44,5% (95% ДИ -64,8; -12,4) против -39,5% (95% ДИ -62,5; -2,2)) и СКФ (18,9 (95% ДИ 5,2; 32,5) против -13,4 (95% ДИ -27,3; 0,6)) мл/мин/1,73 м2.
Для изучения безопасности и эффективности лозартана у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с артериальной гипертензией было проведено открытое клиническое исследование с диапазоном доз. В общей сложности 101 пациент был рандомизирован в группы приема одной из трех разных начальных доз лозартана: низкая доза 0,1 мг/кг/день (N = 33), средняя доза 0,3 мг/кг/день (N = 34 ) или высокая доза 0,7 мг/кг/сутки (N = 34). Из них 27 были младенцами, которые были определены как дети в возрасте от 6 месяцев до 23 месяцев. Исследуемое лекарственное средство титровали до следующего уровня дозы через 3, 6 и 9 недель для пациентов, которые не достигли целевого значения артериального давления и еще не принимали максимальную дозу (1,4 мг/кг/день, не превышающую 100 мг/день) лозартана.
Из 99 пациентов, которых лечили исследуемым препаратом, 90 (90,9%) пациентов продолжили дополнительное исследование с последующими визитами каждые 3 месяца. Средняя продолжительность терапии составила 264 дня.
Таким образом, среднее снижение артериального давления от исходного уровня было одинаковым во всех группах лечения (изменение от исходного уровня до 3-й недели САД составило -7,3, -7,6 и -6,7 мм рт.ст. для групп с низкой, средней и высокой дозой, соответственно, снижение от исходного уровня до 3-й недели ДАД составило -8,2, -5,1 и -6,7 мм рт.ст. для групп с низкой, средней и высокой дозой); однако не было статистически значимого дозозависимого ответа для САД и ДАД.
Лозартан в дозах до 1,4 мг/кг обычно хорошо переносился у детей с гипертонической болезнью в возрасте от 6 месяцев до 6 лет после 12 недель лечения. Общий профиль безопасности оказался сопоставимым между группами лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция
После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается пресистемному метаболизму с формированием активного метаболита карбоксильной кислоты и других неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в форме таблеток составляет приблизительно 33%. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и 3-4 часа, соответственно.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит на ≥ 99% связываются с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 литра.
Биотрансформация
Около 14% лозартана при внутривенном или пероральном применении превращается в активный метаболит. После внутривенного и перорального введения меченого 14С лозартана калия, в плазме крови, как правило циркулирует лозартан и его активный метаболит. Низкая скорость преобразования лозартана в его активный метаболит наблюдалась приблизительно у 1 % пациентов. Кроме активного метаболита образуется несколько неактивных метаболитов лозартана.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При пероральном применении лозартана приблизительно 4% дозы выводится в неизменном виде с мочой, а приблизительно 6% дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при пероральном приеме лозартана калия в дозах до 200 мг.
После перорального приема концентрации лозартана в плазме крови и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6-9 часов, соответственно. При применении один раз в сутки в дозе 100 мг не наблюдается выраженного накопления в плазме крови лозартана и его активного метаболита.
Лозартан и его активный метаболит выводятся с желчью и мочой. После перорального и внутривенного приема 14С-меченого лозартана приблизительно 35% и 43% радиоактивности выводится с мочой, а 58% и 50% - с калом, соответственно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
У пожилых пациентов с гипертензией концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме не отличаются значимо от таковых у пациентов более молодого возраста с гипертензией.
Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией, чем у мужчин. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не отличались.
У пациентов с алкогольным циррозом печени от легкой до средней степени тяжести после перорального приема плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем таковые у молодых мужчин-добровольцев.
Концентрации лозартана в плазме крови не изменялись у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек показатель площади под кривой концентрация-время (AUC) в 2 раза выше у пациентов на гемодиализе. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушениями функции почек или пациентов на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся из организма путем гемодиализа.
Фармакокинетика у детей
Фармакокинетика лозартана изучалась у 50 детей с артериальной гипертензией в возрасте от > 1 месяца до < 16 лет после перорального применения один раз в сутки в дозах от 0,54 до 0,77 мг/кг (средние дозы). Результаты исследований показали, что активный метаболит лозартана образуется у пациентов всех возрастных групп. Результаты указывают на приблизительно одинаковые показатели фармакокинетики лозартана после перорального приема у новорожденных и детей до 2 лет, детей дошкольного, школьного возраста и у подростков. Фармакокинетические показатели метаболита более выражено отличались в зависимости от возрастной группы. При сравнении детей дошкольного возраста и подростков такие отличия были статистически значимыми. Экспозиция у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет была сравнительно высокой.
ПОКАЗАНИЯ
- лечение эссенциальной гипертензии.
- лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сут – как часть антигипертензивной терапии;
- лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов (фракция выброса левого желудочка ≤40%, клинически стабильное состояние), когда применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента считается невозможным по причине непереносимости, особенно при развитии кашля, или когда их назначение противопоказано;
- снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной ЭКГ
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата (см. раздел «Состав»);
- тяжелая печеночная недостаточность;
- совместное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2);
- беременность и период лактации;
- детский возраст до 6 лет.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Гиперчувствительность
Ангионевротический отек. Следует часто контролировать состояние пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, горла и языка).
Артериальная гипотензия и водно-электролитный дисбаланс
Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после применения первой дозы препарата или после повышения дозы, может возникать у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом и/или дефицитом натрия, вызванных применением сильных диуретиков, диетическим ограничением потребления соли, диареей или рвотой. Перед началом лечения лозартаном следует провести коррекцию таких состояний или применять препарат в более низкой начальной дозе.
Электролитный дисбаланс
Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек (с сахарным диабетом или без него), что следует принимать во внимание. В клиническом исследовании при участии пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нефропатией частота возникновения гиперкалиемии была выше в группе применения лозартана, чем в группе применения плацебо. Поэтому следует часто проверять концентрации калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30-50 мл/мин.
Не рекомендовано одновременное применение препарата лозартана и калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок и калийсодержащих заменителей соли.
Нарушение функции печени
Принимая во внимание данные о фармакокинетике, указывающие на существенное повышение концентраций лозартана в плазме крови пациентов с циррозом печени, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата для пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе. Нет опыта применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Поэтому лозартан не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек
Сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность, связанных с угнетением ренин-ангиотензиновой системы (особенно у пациентов с зависимостью функции почек от системы ренин-ангиотензин-альдостерон, то есть пациенты с тяжелыми нарушениями функции сердца или с уже существующими нарушениями функции почек). Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, сообщалось о повышении уровней мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки. Данные изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Следует с осторожностью применять лозартан у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки.
Использование у детей с нарушениями функции почек
Лозартан не рекомендуется детям с клубочковой фильтрацией < 30 мл/мин/1,73 м2, так как данные отсутствуют.
Трансплантация почки
Нет опыта применения препарата у пациентов, которым недавно была проведена трансплантация почки.
Первичный гиперальдостеронизм
У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, неэффективны антигипертензивные препараты, действующие путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение лозартана не рекомендовано.
Заболевания коронарных артерий и цереброваскулярные заболевания
Как и при применении других антигипертензивных препаратов, избыточное снижение артериального давления у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Сердечная недостаточность
Как и при применении других препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему, у пациентов с сердечной недостаточностью с/без нарушения функции почек существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и (часто острого) нарушения функции почек.
Нет достаточного терапевтического опыта применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматической, опасной для жизни аритмией сердца. Следует с осторожностью одновременно применять лозартан и бета-блокаторы.
Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, с особенной осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)
Есть данные, свидетельствующие о повышении риска развития гипотензии, гиперкалиемии и об ослаблении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендована двойная блокада РААС посредством одновременного использования АПФ-ингибиторов, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена.
Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, такая терапия проводится только под наблюдением специалиста с частым мониторингом функции почек, уровней электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Другие гипотензивные препараты могут усиливать гипотензивный эффект лозартана. Одновременное применение с другими препаратами, которые могут индуцировать возникновение артериальной гипотензии как побочной реакции (трициклические антидепрессанты, антипсихотропные средства, баклофен и амифостин), может повышать риск возникновения гипотензии.
Лозартан метаболизируется, преимущественно, при участии системы цитохрома Р450 (CYP) 2C9 до активного карбоксикислого метаболита. В клиническом исследовании было установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает экспозицию активного метаболита приблизительно на 50%. Установлено, что одновременное лечение лозартаном и рифампицином (индуктор ферментов метаболизма) приводит к снижению на 40% концентрации активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение данного эффекта неизвестно. Нет отличий в экспозиции при одновременном применении лозартана и флувастатина (слабого ингибитора CYP2C9).
Также, как и при применении других препаратов, которые блокируют ангиотензин II или его эффекты, сопутствующее применение препаратов, которые задерживают калий в организме (например, калийсберегающие диуретики: спиронолактон, триамтерен, амилорид) или могут повышать уровень калия (например, гепарин), а также калиевых добавок или калийсодержащих заменителей соли, может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких средств не рекомендовано.
Об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке крови, а также о его токсичности сообщалось при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Также очень редко сообщалось о данной побочной реакции при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII). Одновременное лечение литием и лозартаном следует проводить с осторожностью. Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендовано проверять уровни лития в сыворотке крови на протяжении совместного применения.
При одновременном применении АРАII и нестероидных противовоспалительных препаратов (например, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, неселективные НПВП) может ослабляться антигипертензивный эффект. Одновременное применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков с НПВП может приводить к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности, а также к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам следует проводить соответствующую гидратацию, а также следует рассмотреть вопрос относительно мониторинга функции почек после начала сопутствующей терапии, и в дальнейшем – периодически.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вследствие одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, ассоциируется с повышенной частотой возникновения гипотензии, гиперкалиемии и ослабления функции почек (включая острую почечную недостаточность), в сравнении с монотерапией препаратом, воздействующим на РААС.
Не назначайте алискирен совместно с лозартаном пациентам с диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Как установлено относительно ингибиторов АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны у людей негроидной расы, чем у других пациентов, возможно по причине большей частоты встречаемости низкой активности ренина у пациентов с гипертензией, которые являются афроамериканцами.
Особые группы пациентов
Пациенты со сниженным объемом циркулирующей крови
Для пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, вследствие применения высоких доз диуретиков) начинать терапию необходимо с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты, которым проводят гемодиализ
Коррекцию начальной дозы проводить не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени в анамнезе
Для пациентов с нарушением функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении препарата в меньшей дозе. Нет опыта лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому Лозатран противопоказан этой группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы обычно не требуется. Однако в случае пациентов в возрасте от 75 лет следует рассмотреть начало терапии с дозы 25 мг 1 раз в сутки.
Детская популяция
6 месяцев - >6 лет
Безопасность и эффективность детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет не были установлены. Доступные в настоящее время данные описаны в разделах 5.1 и 5.2, но никакие рекомендации по дозированию не могут быть сделаны.
От 6 до 18 лет
Для пациентов, которые могут глотать таблетки, рекомендуемая доза составляет 25 мг один раз в день у пациентов весом от 20 до 50 кг (в исключительных случаях дозу можно увеличить до 50 мг один раз в день). Дозировка должна быть скорректирована в соответствии с артериальным давлением.
У пациентов весом >50 кг обычная доза составляет 50 мг один раз в день. В исключительных случаях дозу можно увеличить до 100 мг один раз в день. Дозы выше 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в день не были изучены у педиатрических пациентов.
Лозартан не рекомендуется применять детям до 6 лет, поскольку в этих группах пациентов имеются ограниченные данные.
Противопоказан детям со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2, так как данные отсутствуют.
Лозартан также не рекомендуется детям с нарушениями печени.
Беременность
В период беременности противопоказано применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Пациентки, получающие антагонисты рецепторов ангиотензина II и планирующие беременность, должны перейти на антигипертензивные лекарственные средства, которые имеют установленный профиль безопасности для применения в период беременности. При установлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо срочно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение.
Период лактации
Поскольку нет информации относительно применения лозартана в период кормления грудью, не рекомендуется назначать этот препарат. Предпочтительным является альтернативное лечение препаратами с лучше изученным профилем безопасности относительно кормления грудью, особенно в период новорожденности или если ребенок недоношенный.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Данные о влиянии лозартана на способность управлять транспортными или другими техническими средствами отсутствуют. Однако при управлении транспортными средствами или действующими механизмами следует иметь в виду, что при приеме антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, в частности во время начала лечения или при увеличении дозы.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Артериальная гипертензия
Обычная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала лечения. У некоторых пациентов повышение дозы препарата до 100 мг в сутки (утром) может быть более эффективным.
Лозартан можно принимать в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно диуретиками (например, гидрохлоротиазидом).
Пациенты с гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа (протеинурия ≥ 0,5 г/сут)
Обычная начальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. Дозу можно повысить до 100 мг один раз в сутки, в зависимости от показателей артериального давления через один месяц после начала лечения. Лозартан можно применять с другими антигипертензивными препаратами (например, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами альфа- или бета-рецепторов, препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими широко используемыми гипогликемическими препаратами (например, сульфонилмочевина, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).
Пациенты с сердечной недостаточностью
У пациентов с сердечной недостаточностью стартовая доза обычно составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. В целом, необходимо производить титрование дозы с интервалом в 1 неделю (то есть, последовательное увеличение суточной дозы 12,5 мг → 25 мг → 50 мг → 100 мг вплоть до максимальной дозы 150 мг 1 раз в сутки) в зависимости от достигаемого эффекта и переносимости лекарственного средства пациентом.
Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной ЭКГ
Обычная начальная доза составляет 50 мг лозартана один раз в сутки. В зависимости от снижения уровня артериального давления, к лечению следует добавить гидрохлортиазид в низкой дозе и/или увеличить дозу лозартана до 100 мг один раз в сутки.
Метод и путь введения
Лозартан следует принимать внутрь.
Частота применения с указанием времени приема
Однократно в любое время дня, но в одно и то же время ежедневно. Лекарственное средство принимают независимо от приема пищи, запивая стаканом воды.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: данные ограниченные. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются гипотензия и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции.
Лечение: зависит от продолжительности времени, которое прошло после приема препарата, а также от характера и тяжести симптомов. Приоритетной мерой должна быть стабилизация сердечно-сосудистой системы. После перорального приема лозартана показано применение активированного угля в двойной дозе. Позже следует часто контролировать основные показатели жизнедеятельности организма и корректировать при необходимости. Лозартан и его активные метаболиты не выводятся при проведении гемодиализа.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
При пропуске дозы препарата следующую запланированную дозу следует принять в нужное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Часто
- анемия
- головокружение, вертиго
- ортостатическая гипотензия, включая дозозависимые ортостатические эффекты (особенно у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови, например, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или при лечении диуретиками в высоких дозах)
- нарушение функции почек, почечная недостаточность
- астения, усталость
- гипогликемия, гиперкалиемия, повышение уровня мочевины в крови
- повышение уровня креатинина и калия в сыворотке
Нечасто
- сонливость, головная боль, нарушения сна
- ощущение сердцебиения, стенокардия
- диспноэ, кашель
- абдоминальная боль, запор, диарея, тошнота, рвота
- крапивница, зуд, сыпь
- отеки
Редко
- парестезии
- синкопе, фибриляция предсердий, инфаркт мозга
- повышение уровня аланин-аминотрансферазы (АЛТ; обычно обратимое после отмены препарата)
В постмаркетинговый период наблюдались следующие нежелательные реакции
Редко
- реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая отек гортани и голосовой щели, приводящие к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из данных пациентов в анамнезе был ангионевротический отек, который связан с применением других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ), васкулит (включая пурпуру Шенлейна-Геноха)
- гепатит
Частота неизвестна
- анемия, тромбоцитопения
- депрессия
- мигрень, дисгевзия
- звон в ушах
- кашель
- диарея
- панкреатит, нарушение функции печени
- крапивница, зуд, сыпь, фоточувствительность
- миалгия, артралгия, рабдомиолиз
- эректильная дисфункция, импотенция
- гипонатриемия
- чувство общего недомогания
- боль в спине, инфекция мочевыводящих путей, гриппоподобные симптомы
СРОК ХРАНЕНИЯ
2 года.
Не применять по истечении срока годности!
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь
220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30,
т./ф.: (+375 17) 220 37 16,
e-mail: medic@belmedpreparaty.com.
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Registrarius»
Фактический адрес: г. Алматы 050000, ул. Байзакова 280, БЦ Almaty Towers, Коворкинг-центр SmArt.Point
Номера телефонов: +77017460421, +77718887711
Электронный адрес: info@registrarius.org