СОСТАВ
Одна таблетка содержит:
активное вещество: эзетимиб в пересчете на 100 % вещество – 10,0 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон (тип К30), натрия стеарилфумарат.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липидомодифицирующие препараты, простые. Липид-модифицирующие препараты, другие. Эзетимиб.
Код АТХ C10AX09
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стероидов в кишечнике.
Препарат Отрио эффективен при пероральном приеме.
Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот (смол), фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1, (NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти два различных механизма действия обеспечивают дополнительное снижение уровня холестерина.
В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54 % по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования абсорбции ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [14C]-холестерина и не оказывал влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность показывают пропорциональную взаимосвязь с концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорциональную взаимосвязь с концентрацией холестерина ЛПВП. Применение препарата эзетимиба со статинами эффективно для снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и с ОКС в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность
В контролируемых клинических исследованиях препарата эзетимиба в качестве монотерапии или в комбинации со статинами у пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб значительно снижал уровень общего холестерина (общий-ХC), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина-В (Aпо -В) и триглицеридов (ТГ) и повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Первичная гиперхолестеринемия
В клиническом исследовании с участием пациентов с гиперхолестеринемией, ранее получавших монотерапию статинами, но не достигших целевого показателя ХС-ЛПНП случайным образом назначали либо препарат эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в дополнение к ранее начатой терапии статинами.
Среди пациентов, получавших статины, которым не удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП на исходном уровне, значительно больше пациентов, которым был назначен эзетимиб, достигли целевого уровня ХС-ЛПНП в конечной точке исследования, чем пациенты, получавшие плацебо. Соответствующее снижение уровня холестерина ЛПНП значительно различалось (25% и 4% соответственно для препарата эзетимиба по сравнению с плацебо). Кроме того, эзетимиб, добавленный к ранее начатому лечению статинами, значительно снизил уровни общего -ХС, Aпo-B и ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к лечению статинами, снижали среднюю концентрацию С-реактивного белка на 10% и 0% соответственно по сравнению с исходным уровнем.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с первичной гиперхолестеринемией, препарат эзетимиба в дозе 10 мг значительно снизил уровень общего ХC, ХС ЛПНП, Апо-В и ТГ и повысил уровень ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Кроме того, препарат эзетимиба не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов A, D и E в плазме, не влиял на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические средства, не влиял отрицательно на продукцию стероидных гормонов корой надпочечников.
В клиническом исследовании пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для получения эзетимиба 10 мг в комбинации с 80 мг симвастатина или симвастатина 80 мг в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучить влияние комбинированной терапии эзетимиб / симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонной артерии по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность еще не установлено.
Первичная конечная точка - изменение среднего значения ТИМ всех 6 сегментов сонной артерии существенно не различалась между двумя группами лечения при измерении при помощи ультразвукового исследования, проводимого в В-режиме. При использовании 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина или 80 мг симвастатина в качестве монотерапии интима-медиальное утолщение увеличивалось на 0,0111 мм и 0,0058 мм, соответственно, в течение 2 лет исследования.
Эзетимиб в дозе10 мг в сочетании с 80 мг симвастатина снижает уровень ХС-ЛПНП, общего ХС, Апо В и ТГ значительно больше, чем 80 мг симвастатина. Процентное увеличение ХС-ЛПВП было одинаковым для двух групп лечения. Нежелательные реакции, о которых сообщалось при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 80 мг симвастатина, соответствовали известному профилю безопасности.
Профилактика сердечно-сосудистых событий
Международное клиническое исследование эффективности, с участием пациентов, включенных в течение 10 дней после госпитализации с острым коронарным синдромом (ОКС; или острый инфаркт миокарда [ИМ] или нестабильная стенокардия [НС]). Пациенты имели уровень ХС ЛПНП ≤ 3,2 ммоль / л (≤ 125 мг / дл) во время проявления ОКС, если они не получали гиполипидемическую терапию, или ≤ 2,6 ммоль / л (≤ 100 мг / дл), если они получали гиполипидемическую терапию. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 либо на прием эзетимиба / симвастатина 10/40 мг, либо на монотерапию симвастатином 40 мг, и наблюдались в среднем 6,0 лет.
Средний возраст пациентов составлял 63,6 года; 76% были мужчинами, 84% - европейцами и 27% - страдали сахарным диабетом. Среднее значение уровня ХС-ЛПНП во время включения в исследование составляло 2,1 ммоль / л (80 мг / дл) для тех, кто получал гиполипидемическую терапию, и 2,6 ммоль / л (101 мг / дл) для тех, кто ранее не получал гиполипидемическую терапию. До госпитализации в связи с квалифицируемым событием ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. Через год средний уровень ХС-ЛПНП для пациентов, продолжавших лечение, составлял 1,4 ммоль / л (53,2 мг / дл) в группе эзетимиба / симвастатина и 1,8 ммоль / л (69,9 мг / дл) в группе монотерапии симвастатином. Значения уровней липидов обычно получали у пациентов, продолжавших принимать исследуемую терапию.
Первичной конечной точкой являлась комбинация сердечно-сосудистой смерти, серьезных коронарных событий [СКС], которые определялись как несмертельный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу документально подтвержденной нестабильной стенокардии или любая процедура коронарной реваскуляризации, завершенная по крайней мере через 30 дней после начала участия пациента в клиническом исследовании, и несмертельный инсульт. Исследование показало, что лечение комбинацией эзетимиба/ симвастатина дало дополнительную пользу в снижении событий, формирующих комбинацию первичной конечной точки, такой как сердечно-сосудистая смерть, СКС и несмертельный инсульт, по сравнению с монотерапией симвастатином (снижение относительного риска на 6,4%, p = 0,016).
Возникновение инсультов было отмечено в обеих группах, однако, в группе эзетимиба / симвастатина наблюдалось небольшое, незначительное увеличение частоты возникновения геморрагического инсульта по сравнению с монотерапией симвастатином (см. таблицу 2). В исследованиях долгосрочных результатов не изучался риск геморрагического инсульта при одновременном применении эзетимиба с более сильнодействующими статинами.
Лечебный эффект эзетимиба / симвастатина в целом соответствовал общим результатам, полученным во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, сахарный диабет в анамнезе, исходные уровни липидов крови, предшествующую терапию статинами, перенесенный инсульт и гипертензию.
Профилактика серьезных сосудистых событий при хроническом заболевании почек
Было проведено клиническое исследование с участием пациентов с хроническим заболеванием почек, одна треть из которых находилась на диализе в начале исследования. Части пациентов была назначена комбинация фиксированных доз эетимиба 10 мг с симвастатином 20 мг и части пациентов - плацебо, и наблюдение длилось в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составлял 62 года; 63% были мужчинами, 72%-европеоидной расы и 23% страдали диабетом. Для тех пациентов, кто не находился на диализе, средняя расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляла 26,5 мл / мин / 1,73 м2. Критерии включения по уровню липидов отсутствовали. Среднее значение ХС-ЛПНП на исходном уровне составляло 2,8 ммоль / л (108 мг / дл). Через год, даже у пациентов, которые больше не принимали исследуемые препараты, уровень ХС-ЛПНП снизился на 26% по сравнению с плацебо при приеме только симвастатина 20 мг и на 38% при приеме 10 мг эзетимиба в сочетании с 20 мг симвастатина.
В качестве первичного сравнительного анализа, указанного в протоколе, был проведен анализ основных сосудистых событий или ОСС, определенных как несмертельный ИМ или сердечная смерть, инсульт или процедура реваскуляризации) только у тех пациентов, которые первоначально были рандомизированы в группу эзетимиба / симвастатина или плацебо. Вторичный анализ включал ту же составную конечную точку, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на исходном уровне исследования или через 1 год) для приема эзетимиба / симвастатина или плацебо, а также компонентов этой составной конечной точки.
Анализ первичных конечных точек показал, что эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск серьезных сосудистых событий с относительным снижением риска на 16% (p = 0,001).
Тем не менее, этот дизайн исследования не учитывал отдельного вклада монокомпонентного эзетимиба в эффективность для значительного снижения риска серьезных сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек.
Эзетимиб / симвастатин значительно снижал риск инсульта и реваскуляризации с незначительными численными различиями в пользу эзетимиба / симвастатина при несмертельном инфаркте миокарда и сердечной смерти.
Абсолютное снижение холестерина ЛПНП, достигнутое с помощью эзетимиба / симвастатина, было ниже у пациентов с более низким исходным уровнем ХС-ЛПНП (<2,5 ммоль / л) и пациентов, находящихся на диализе на исходном уровне, чем у других пациентов, и соответствующее снижение риска в этих группах было ниже.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСХСГ)
В клиническое исследование были включены пациенты с клиническим и / или генотипическим диагнозом гоСХСГ, которые получали аторвастатин или симвастатин (40 мг) с сопутствующим аферезом ЛПНП или без него. Совместное применение эзетимиба с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снижало уровень холестерина ЛПНП, на 15% по сравнению с увеличением дозы симвастатина или монотерапии аторвастатином с 40 до 80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)
В проведенном клиническом исследовании пациенты с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы в группу эзетемиба 10 мг или плацебо. Некоторые пациенты получали другие виды лечения (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил содержание двух основных растительных стеролов, ситостерина и кампестерина, на 21% и 24% соответственно по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения ситостерина на заболеваемость и смертность в этой популяции неизвестно.
Стеноз аорты
Клиническое исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты продолжалось 4,4 года и было проведено у пациентов с бессимптомным АС, подтвержденным допплеровским измерением аортального пика, скорость потока составляла от 2,5 до 4,0 м / с. В исследование были включены только пациенты, которым не требовалось лечение статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема плацебо или одновременного приема 10 мг эзетимиба и 40 мг симвастатина в день.
По данным проведенного исследования, по сравнению с плацебо эзетимиб / симвастатин 10/40 мг существенно не снижал риск возникновения коронарных событий.
Рак чаще встречался в группе эзетимиба / симвастатина. Клиническая значимость этого наблюдения сомнительна, поскольку в более крупном исследовании общее количество пациентов с любыми случаями рака не различалось. Кроме того, в другом исследовании общее количество пациентов с любым новым злокачественным новообразованием также существенно не различалось.
Дети
В клиническом исследовании принимали участие пациенты в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной (геСГСХ) или несемейной гиперхолестеринемией с исходным уровнем холестерина ЛПНП между 3,74. и 9,92 ммоль / л. Пациенты были рандомизированы для приема либо препарата эзетимиба в дозе 10 мг, либо плацебо в течение 12 недель. На 12-й неделе препарат эзетимиба значительно снизил уровни общего-ХC, ХС-ЛПНП, Aпo-B и не - ХС-ЛПВП по сравнению с плацебо. Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП.
В клиническом исследовании мальчики (стадия полового созревания по Таннеру - II и выше) и девочки в постменархе в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСХСГ) с исходным уровнем ХС- ЛПНП от 4,1 до 10,4 ммоль / л, случайным образом были рандомизированы либо на прием 10 мг эзетимиба в комбинации с симвастатином (10, 20 или 40 мг), либо на монотерапию симвастатином (10, 20 или 40 мг) в течение 6 недель, комбинации эзетимиба и 40 мг симвастатина или 40 мг симвастатина в монотерапии в течение последующих 27 недель и открытого применения комбинации эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение дополнительных 20 недель.
На 6-й неделе применения препарата было показано, что совместное применение эзетимиба с симвастатином (все дозы) значительно снижало содержание общего ХC, ХС-ЛПНП, Aпo B и не -ЛПВП по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты двух групп лечения были аналогичными для ТГ и ХС-ЛПВП. На 33-й неделе результаты соответствовали результатам на 6-й неделе, и значительно большее количество пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина, достигли идеального целевого показателя для ХС-ЛПНП по сравнению с группой 40 мг симвастатина. На 53 неделе, в конце открытого применения, влияние на липидные параметры сохранялось.
Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином в дозах выше 40 мг / сут у детей от 10 до 17 лет не изучались. Безопасность и эффективность эзетимиба при одновременном применении с симвастатином у детей младше 10 лет не изучались. Долгосрочная эффективность лечения препаратом эзетимиба у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не изучалась.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1–2 часа, эзетимиба – через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Препарат Отрио можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 % соответственно.
Биотрансформация
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10–20 % и 80–90 % соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Элиминация
После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78 % принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11 %- через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Особые группы пациентов
Дети и подростки
Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой «концентрация − время» (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел 4.4).
Пациенты с нарушением функции почек
После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 8; клиренс креатинина (КК) не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Пол
Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20 %), чем у мужчин. Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
ПОКАЗАНИЯ
Первичная гиперхолестеринемия:
- препарат Отрио применяемый одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) показан в качестве дополнительной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, недостаточно контролируемой одними статинами
- монотерапия препаратом Отрио показана в качестве дополнительной терапии к диете пациентам с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, у которых применение статинов считается нецелесообразным или у пациента выявлена их непереносимость.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
- препарат Отрио показан для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, с предварительным лечением статинами или без него.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия:
- препарат Отрио, применяемый одновременно со статинами, показан в качестве дополнительной терапии к диете для пациентов с гоСГСХ. Пациенты также могут получать дополнительную терапию (например, аферез ЛПНП).
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия):
- препарат Отрио показан в качестве дополнительной терапии к диете пациентам с гомозиготной семейной ситостеролемией.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- повышенная чувствительность к эзетимибу или к любому из компонентов препарата
- при назначении эзетимиба одновременно со статином необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенного препарата
- назначение эзетимиба одновременно со статинами противопоказано во время беременности и периода грудного вскармливания
- назначение эзетимиба противопоказано пациентам с активным заболеванием печени или с необъяснимым стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови
- лицам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио.
Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама при совместном применении. Циметидин, вводимый с эзетимибом, не оказывает влияния на способность к усвоению эзетимиба.
Антациды
Совместное применение с антацидами снижает скорость всасывания эзетимиба, но не влияет на его способность к усвоению. Это снижение скорости всасывания не считается клинически значимым.
Колестирамин
Совместное применение с колестирамином может ослабить усиление снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) путем добавления эзетрола к колестирамину.
Фибраты
У пациентов, получающих фенофибрат и эзетимиб, врачи должны знать о потенциальном риске возникновения камней в желчном пузыре (холелитиаза) и заболеваний желчного пузыря.
При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение препаратом следует прекратить.
Совместное назначение фенофибрата или гемфиброзила приводит к умеренному увеличению общей концентрации эзетимиба в крови.
Совместное применение препарата эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут увеличивать выведение холестерина с желчью, что может привести к холелитиазу. Не исключен риск камнеобразования в желчном пузыре, связанный с терапевтическим применением препарата эзетимиба.
Статины
При совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином клинически значимые взаимодействия не отмечены.
Циклоспорин
Следует проявлять осторожность при назначении препарата эзетимиба во время лечения циклоспорином. У пациентов, получающих препарат эзетимиба и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты
При совместном применении препарата эзетимиба с варфарином, другим антикоагулянтом кумаринового ряда или флуиндионом необходимо адекватно контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Ферменты печени
Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина.
Скелетная мускулатура
Случаи повреждения мышц (миопатии и рабдомиолиза) были зарегистрированы после применения препарата эзетимиба. Большинство пациентов, у которых наблюдался рабдомиолиз, принимали статины вместе с препаратом эзетимиба. Однако о рабдомиолизе сообщалось очень редко при применении только препарата эзетимиба, а также очень редко при добавлении препарата эзетимиба к другим препаратам, которые, как известно, повышают риск рабдомиолиза.
При подозрении на миопатию на основании мышечных симптомов или наличии уровня фермента креатинфосфокиназы (КФК), превышающего верхний предел нормы, препарат эзетимиба, любые статины и любые другие сопутствующие препараты, принимаемые пациентом, следует немедленно отменить. Все пациенты, начавшие лечение препаратом эзетимииба, должны быть проинформированы о риске миопатии с указанием незамедлительно сообщать о появлении любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости.
Печеночная недостаточность
Поскольку эффект повышенного воздействия эзетимиба на пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью неизвестен, прием препарата эзетимиба не рекомендуется.
Фибраты
Безопасность и эффективность препарата эзетимиба, применяемого одновременно с фибратами, не установлены.
При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего препарат эзетимиба и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря и лечение препаратом следует прекратить.
Циклоспорин
Следует проявлять осторожность при совместном назначении эзетимиба и циклоспорина. У пациентов, получающих совместно препарат эзетимиба и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты
При совместной терапии с варфарином, другим антикоагулянтом кумаринового ряда или флуиндионом необходимо внимательно следить за уровнем международного нормализованного соотношения (МНО).
Вспомогательные вещества
Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Препарат Отрио содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Применение в педиатрии
Педиатрическая популяция
В связи с ограниченными данными о безопасности и эффективности, данный препарат может применяться детьми и подростками (от 6 до 17 лет) только по назначению врача.
Не давайте это лекарство детям младше 6 лет потому, что информация о применении в этой возрастной группе отсутствует.
Во время беременности или лактации
Одновременное применение препарата Отрио со статинами противопоказано во время беременности и в период кормления грудью. При одновременном применении необходимо следовать инструкции по применению данного статина.
Беременность
Препарат Отрио следует назначать беременным только в случае крайней необходимости. Нет доступных данных о применении препарата эзетимиба во время беременности.
Лактация
Препарат Отрио не следует использовать во время лактации. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком человека.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
При управлении транспортными средствами или потенциально опасными механизмами следует учитывать, что сообщений о головокружении не поступало.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет одну таблетку препарата Отрио 10 мг в день.
Когда препарат Отрио добавляется к терапии статинами, следует продолжить либо соответствующую обычную начальную дозу этого статина, либо уже начатую более высокую дозу статина. В этих случаях следует проконсультироваться с инструкциями по применению этого конкретного статина.
Применение у пациентов с ишемической болезнью сердца и проявлениями острого коронарного синдрома в анамнезе
Для дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и проявлениями острого коронарного синдрома в анамнезе Отрио 10 мг может применяться со статином с доказанной сердечно-сосудистой эффективностью.
Совместное применение с секвестрантами желчных кислот
Препарат Отрио следует применять за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часов после введения секвестранта желчных кислот.
Особые группы пациентов
Дети
Лечение следует начинать под наблюдением специалиста.
Дети и подростки ≥ 6 лет:
безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 17 лет не установлены. Рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены.
Если препарат Отрио назначается одновременно со статином, следует проконсультироваться с инструкциями по дозировке статина у детей.
Дети <6 лет:
безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей <6 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Отрио не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Метод и путь введения
Внутрь.
Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных реакций, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если Вы пропустите прием дозы, примите ее, как только Вы об этом вспомните. Если Вы об этом не вспомните до времени приема Вашей следующей дозы, не принимайте пропущенную дозу и вернитесь к Вашему обычному графику приема. Не принимайте двойную дозу препарата.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Часто
- головная боль
- боль в животе
- диарея
- метеоризм
- миалгия
- утомляемость
- повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT)
Нечасто
- снижение аппетита
- парастезия
- ощущение «приливов» крови к коже лица
- артериальная гипертензия
- кашель
- диспепсия
- гастроэзофагеальный рефлюкс
- тошнота
- сухость во рту
- гастрит
- зуд
- сыпь
- крапивница
- артралгия
- мышечные спазмы
- боль в шее
- боль в спине
- мышечная слабость
- боли в конечностях
- боль в груди
- боль
- астения
- периферический отек
- повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови
- повышение активности гамма-глютамилтрансферазы
- нарушение показателей функции печени
Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
- тромбоцитопения
- гиперчувствительность, включая сыпь крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек
- депрессия
- головокружение
- одышка
- панкреатит
- запор
- гепатит
- холелитиаз
- холецистит
- мультиформная эритема
- миопатия/рабдомиолиз
СРОК ХРАНЕНИЯ
2 года
Не применять по истечении срока годности!
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Акционерное общество «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН»), Россия,
142450, Московская область, г.о. Богородский, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29.
Телефон/факс: +7 (495) 702-95-03
Электронная почта: info@akrikhin.ru
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81
Номер телефона +7 7252 (610151)
Номер автоответчика +7 7252 (561342)