Брилинта 90мг №56 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество - тикагрелор 90 мг,

вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза 2910, титана диоксид (E171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид жёлтый (E172).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Тикагрелор.

Код АТХ B01AC24

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Брилинта содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, прямо действующим, селективным и обратимо связывающим антагонистом P2Y12 рецептора, который предотвращает активацию и агрегацию АДФ-опосредовнных зависимых от P2Y12 тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает АДФ связывание, но при его взаимодействии с P2Y12 рецептором, предотвращает трансдукцию сигналов, вызванных АДФ. Так как тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, ингибирование функции тромбоцитов показало снижение риска таких сердечно-сосудистых событий, как смерть, инфаркт миокарда и инсульт.

Тикагрелор также увеличивает местные эндогенные уровни аденозина посредством ингибирования равновесного нуклеозидного транспортера 1 подтипа (ENT-1).

Тикагрелор увеличивает следующие аденозин-индуцированные воздействия у здоровых участников и пациентов с АКШ: расширение кровеносных сосудов (измеряется посредством увеличения коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с АКШ; головная боль), ингибирование функции тромбоцитов (в цельной крови человека вне живого организма) и одышка. Однако, связь между наблюдаемыми увеличениями аденозина и клиническими исходами (напр, заболеваемость-смертность) не была четко установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты, тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического действия, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) для тикагрелора: через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и сохраняется на протяжении 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Окончание действия

Если планируется процедура АКШ, риск кровотечения из-за приема тикагрелора увеличивается, по сравнению с клопидогрелом, если его прием прекращается менее чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой 

Переход с клопидогрела 75 мг на тикагрелор 90 мг дважды в день приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора получены в двух исследованиях фазы 3:

• Исследование PLATO (Ингибирование тромбоцитов и результаты полученные у  пациентов) - сравнение тикагрелора с клопидогрелом; тикагрелора и клопидогрела в комбинации с АСК, и другой стандартной терапией.

• Исследование PEGASUS TIMI-54 (Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с высоким риском острого коронарного синдрома с помощью тикагрелора)- сравнение тикагрелора в сочетании c АСК и с монотерапией АСК.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациента, у которых в течение 24 часов с момента появления симптомов нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК, тикагрелор в дозе 90 мг два раза в день показал преимущество над клопидогрелом в дозе 75 мг в целях профилактики смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (возможно 600 мг при наличии ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Результат проявился рано (абсолютное снижение риска [АСР] 0,6% и относительное снижение риска [ОСР] на 12% через 30 дней), с постоянным эффектом в течение всего 12-месячного периода, с показателями АСР 1,9% и ОСР 16% в год. Данные результаты показывают целесообразность лечения пациентов тикагрелором в дозе 90 мг два раза в день в течение 12 месяцев (см. раздел 4.2). Лечение 54 пациентов с ОКС с помощью тикагрелора вместо клопидогрела предотвращает 1 атеротромботический случай; лечение 91 пациента предотвращает 1 смертельный исход от сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффект лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелoм сопоставим и не зависит от веса, половой принадлежности, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта в анамнезе, реваскуляризации и сопутствующей терапии, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел 4.5), а также диагностики конечного индекса события (STEMI, NSTEMI или UA) и пути лечения (инвазивный или медицинский).

Несущественное терапевтическое взаимодействие наблюдалось в географическом регионе, где отношение рисков (ОР) для первичной комбинированной конечной точки благоприятствует тикагрелору в сравнении с остальными регионами в мире, но благоприятствует клопидогрелю в Северной Америке, которая составляет приблизительно 10% от общей изученной популяции (значение p-величины = 0,045).

Данные исследования предполагают возможную связь с дозой АСК, так как при увеличении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности тикагрелора.  В комбинации с тикагрелором постоянная суточная доза АСК должна составлять 75-150 мг (см. разделы 4.2 и 4.4).

Тикагрелор снижал частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом в популяциях UA/NSTEMI и STEMI. Таким образом, препарат Брилинта в дозе 90 мг два раза в день в комбинации с низкими дозами АСК может использоваться у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом ST [STEMI]), включая пациентов, которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ).

Генетический субанализ в  PLATO

Генотипирование CYP2C19 и ABCB1 у 10 285 пациентов в исследовании PLATO показало связь групп генотипов с результатами данного исследования. Преимущество тикагрелора над клопидогрелем в снижении количества основных сердечно-сосудистых событий не было существенно затронуто наличием генотипов CYP2C19 или ABCB1 пациента. Как и в общем исследовании PLATO, частота значительных кровотечение не отличалась между тикагрелором и клопидогрелем, независимо от наличия генотипа CYP2C19 или ABCB1. В исследовании PLATO без АКШ частота серьезных кровотечений была больше при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с потерей одной или нескольких функциональных аллелей  CYP2C19, но сходно с клопидогрелом у пациентов без потери аллели.

Общая эффективность и безопасность

Общая эффективность и безопасность (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт или кровотечение, определяемое PLATO как «Общее Значительное») указывают на то, что преимущество эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не компенсируется частотой значительных кровотечений (АСР 1,4%, ОСР 8 %, ОР 0,92; р=0,0257) через 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Субанализ Холтеровского мониторирования

Для изучения возникновения желудочковых пауз и других аритмических эпизодов во время исследования PLATO, было выполнено холтеровское мониторирование почти  у 3000 пациентов, у 2000 из которых был зафиксирован ОКС как в острой фазе, так и через один месяц. Основной целью был мониторинг появления желудочковых пауз ≥3 секунд. Большая часть пациентов имели желудочковые паузы при применении тикагрелора (6,0%), по сравнению с клопидогрелом (3,5%) в острой фазе; и 2,2% и 1,6%, соответственно, через 1 месяц (см. раздел 4.4). Увеличение частоты желудочковых пауз в острой фазе ОКС было более выраженным у пациентов, принимавших тикагрелор и имеющих ХСН (хроническая сердечная недостаточность) в анамнезе (9,2% против 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; 4,0% у пациентов принимавших клопидогрел и имеющих ХСН, и 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Этот дисбаланс не наблюдался в течение одного месяца у 2,0% против 2,1% пациентов, принимавших тикагрелор с и без ХСН в анамнезе, соответственно; и  у 3,8% против 1,4% пациентов, принимавших клопидогрел. Не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим дисбалансом (включая установку кардиостимулятора) в этой группе пациентов.

Исследование PEGASUS (Инфаркт миокарда в анамнезе)

В исследовании PEGASUS TIMI-54 участвовало 21 162 пациента, управляемое, рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое с параллельными группами, международное многоцентровое исследование для оценки профилактики атеротромботических явлений с применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в день или 60 мг два раза в день) в сочетании с низкой дозой АСК (75-150 мг), по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (от 1 до 3 лет до рандомизации) которые имели по крайней мере один из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, второй предшествовавший инфаркт миокарда, подтвержденная многососудистая ИБС или хроническую не терминальную стадию почечной дисфункции.

Пациенты с наличием следующих факторов не были включены в исследование: планируемое назначение антагонистов рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение всего периода исследования, при нарушении свертываемости крови, ишемическом инсульте или внутричерепном кровотечении в анамнезе, опухоли центральной нервной системы или внутричерепной сосудистой аномалии; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Обе схемы применения тикагрелора, как 60 мг два раза в день, так и 90 мг два раза в день в комбинации с АСК показали преимущество в сравнении с монотерапией АСК в качестве профилактики атеротромботических явлений (комбинированная конечная точка: летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт) с постоянным лечебным эффектом в течение всего периода исследования, 16% ОСР и 1,27% АСР для тикагрелора 60 мг и 15% ОСР и 1,19% АСР для тикагрелора 90 мг.

Имеются данные, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки, хотя профили эффективности 90 мг и 60 мг схожи.  В связи с имеющимися данными, для профилактики атеротромботических явлений (летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботического события рекомендуется только Брилинта в дозе 60 мг два раза в день в комбинации с АСК.

По сравнению с монотерапией АСК, прием тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день значительно снижает первичную комбинированную конечную точку смертельных явлений от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта. Каждый из компонентов способствует снижению первичной составной конечной точки (ОСР 17% ССЗ, ОСР 16% ИМ и ОСР 25% инсульта).

ОСР для первичной комбинированной конечной точки от 1 до 360 дней (17% ОСР) и от 361 дня и далее (16% ОСР) были одинаковыми. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора более 3 лет длительного лечения.

Нет никаких доказательств пользы (не было снижения первичной комбинированной конечной точки смертельных исходов от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта, но наблюдалось увеличение частоты значительных кровотечений), при приеме тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день у клинически стабильных пациентов более 2 лет после ИМ, или более чем через год после прекращения предыдущего лечения ингибитором АДФ (см. также раздел 4.2).

Клиническая безопасность

Частота прекращения приема тикагрелора в дозе 60 мг в связи с развитием кровотечений и одышки была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (диапазон: 23–31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.

Дети

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования III фазы в параллельных группах (HESTIA 3) 193 ребенка (в возрасте от 2 до 18 лет) с серповидно-клеточной анемией рандомизировали в группу применения плацебо или тикагрелора в дозах 15-45 мг два раза в сутки (в зависимости от массы тела). При терапии тикагрелором медиана степени ингибирования тромбоцитов до приема дозы составляла 35%, а в равновесном состоянии через два часа после него - 56 %.

Превосходства тикагрелора перед плацебо в снижении частоты вазоокклюзивных кризов выявлено не было.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с препаратом Брилинта во всех подгруппах детской популяции при острых коронарных синдромах (ОКС) и инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе (см. Раздел 4.2 для получения информации о применении в педиатрии).

Фармакокинетика

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, воздействие тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорционально в дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. После однократного приема тикагрелора 90 мг внутрь натощак уровень Cmax составляет 529 нг/мл, а AUC 3451 нг*ч/мл. Основные коэффициенты метаболита составляют 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. В устойчивом состоянии уровень Cmax составляет 627 нг/мл, а AUC 6255 нг*ч/мл.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не влияет на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита, но приводит к повышению AUC тикагрелора на 21% и снижению на 22% Cmax активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому, тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи. Тикагрелор, а также активный метаболит, являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, принятых перорально или через назогастральный зонд, обладает сравнительно схожей биодоступностью с таблетками, принимаемыми целиком в отношении AUC и Cmax как для тикагрелора, так и его активного метаболита.

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5л. Тикагрелор и активный метаболит широко связываются с белками плазмы крови (>99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, а также их взаимодействия с другими субстратами CYP3A4 от их активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Экскреция

Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора среднее выделение радиоактивных веществ составляет приблизительно 84% (57,8% выделяется с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения t1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 часов и 8,5 часов соответственно.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с ОКС (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита (Cmax и AUC примерно на 25%) по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Дети

Доступны ограниченные данные о применении препарата у детей с серповидно-клеточной анемией (см. разделы 4.2 и 5.1).

В ходе исследования HESTIA-3 детям в возрасте от 2 до 18 лет назначали тикагрелор в форме диспергируемых таблеток с дозировкой 15 мг в дозе 15, 30 или 45 мг два раза в сутки при массе тела в диапазонах от ≥12 до ≤24 кг, от >24 до ≤48 кг и >48 кг соответственно. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа в равновесном состоянии среднее значение AUC находилось в диапазоне 1095-1458 нг × ч/мл, а Cmax - 143-206 нг/мл.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже и экспозиция активного метаболита была примерно на 17% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC и Cmax тикагрелора в дозе 90 мг, принятой в день без диализа на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Сходное увеличение воздействия наблюдается, когда тикагрелор вводят непосредственно перед диализом (49% и 61% соответственно), что указывает, что тикагрелор не подвергается диализу. Экспозиция активного метаболита увеличивается в меньшей степени (AUC 13-14% и Cmax 17-36%). Воздействие тикагрелора на ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) не зависит от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и сходно с воздействием у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, соответственно, однако ингибирование тикагрелором агрегации тромбоцитов было схожим в двух группах. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов тяжелой печеночной недостаточностью, и нет фармакокинетической информации относительно пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Регулировка дозы не требуется для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов азиатского происхождения на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Установлено, что экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев примерно на 40% (20% после корректировки на вес тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у испанцев или латиноамериканцев подобна экспозиции у европеоидов.

ПОКАЗАНИЯ

Брилинта™ применяется совместно с ацетилсалициловой кислотой для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

- острым коронарным синдромом

- инфарктом миокарда в анамнезе, а также высоким риском развития атеротромботического осложнения

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу

- наличие патологического кровотечения

- внутричерепное кровоизлияние в анамнезе

- печеночная недостаточность тяжелой степени

- совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора

- беременность и период лактации

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 

Препарат применяют по назначению врача. В следующих случаях также следует проконсультироваться с врачом перед применением препарата:

- повышенный риск развития кровотечения в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной или планируемой операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением или пациенты, с повышенным риском травмы

- повышенный риск развития брадикардии в отсутствие кардиостимулятора, одновременное применение с лекарственными средствами, которые, вызывают брадикардию

- астма или ХОБЛ в анамнезе

- печеночная недостаточность средней степени тяжести

- гиперурикемия или подагрический артрит в анамнезе

- увеличение содержания мочевой кислоты

- применение гепарина (одновременное применение может повлиять на результат диагностики тромбоцитопении)

- применение таких лекарственных препаратов как розувастатин, симвастатин или ловастатин в дозе более 40 мг в сутки; рифампицин; фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал; дигоксин; циклоспорин; хинидин, дилтиазем; β-блокаторы и верапамил; морфин и другие опиоиды

- применение лекарственных препаратов, повышающих риск развития кровотечения: пероральные антикоагулянты; нестероидные противовоспалительные средства; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; другие лекарственные средства, такие как кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир, цизаприд, алкалоиды спорыньи

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Брилинта™ является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Препарат Брилинта™ также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина.

Влияние других лекарственных средств и веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта™ противопоказано.

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с препаратом Брилинта™.

Грейпфрутовый сок: усиление воздействия тикагрелора в 2 раза наблюдалось после ежедневного употребления большого количества грейпфрутового сока (3 раза в день по 200 мл). Ожидается, что данная величина повышенного воздействия не является клинически значимой для большинства пациентов.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4) 

Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15%. Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин). Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

Индукторы CYP3A

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта™. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта™, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Другие препараты

Сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта™.

Задержка и снижение воздействия пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, наблюдалось у пациентов с ОКС, получавших морфин (снижение воздействия тикагрелора на 35%). Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может распространяться на другие опиоиды. Клиническая значимость данного эффекта неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, принимающих одновременно тикагрелор и морфин. Пациентам с ОКС, у которых прекращение приема морфина невозможно и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается решающим, необходимо рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта™ с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. Не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов у пациентов, получавших тикагрелор с различными статинами.

Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта™ и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9

При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина через почки и, как следствие, повышать риск его накопления. В некоторых случаях сопутствующее применение тикагрелора и розувастатина сопровождалось ухудшением функции почек, повышением уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизом, однако механизм развития этих нежелательных явлений не установлен.

Пероральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта™.

Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем Сmin дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта™ и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию

Признаков клинически значимых побочных реакций после сопутствующего введения одного или нескольких лекарственных препаратов, о которых известно, что они вызывают брадикардию (например, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и дигоксин) не наблюдалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении тикагрелора с лекарственными средствами, которые, вызывают брадикардию.

Другая сопутствующая терапия

Клинически значимого нежелательного взаимодействия препарата Брилинта™  при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АКФ и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии выявлено не было.

Совместное применение препарата Брилинта™ с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта™.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антитромботических препаратов, при назначении препарата Брилинта™ следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. При наличии клинических показаний тикагрелор следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

- Пациенты с предрасположенностью к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты, с повышенным риском травмы. Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью.

- Пациенты с сопутствующим применением препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики), принимаемые в течение 24 часов до или после приема препарата Брилинта™.

Трансфузия тромбоцитами не обратила антиагрегационный эффект тикагрелора у здоровых пациентов, и ее клиническая польза у пациентов с кровотечением маловероятна; Так как при сопутствующем применении препарата Брилинта™ и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта™.

Хирургические операции

Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата.

Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 5 дней до хирургического вмешательства.

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут получать терапию тикагрелором не более 12 месяцев.

Печеночная недостаточность

Пациентам с острой печеночной недостаточностью противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является небольшим, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при лечении таких пациентов.

Пациенты с риском развития брадикардии

Холтеровское суточное мониторирование ЭКГ показало повышенную частоту в основном бессимптомных желудочковых пауз во время лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелом.

В связи с ограниченным опытом применения препарата у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта™ таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию.

В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии событий брадиаритмии и АВ-блокады. В основном это касалось пациентов с ОКС, у которых потенциальными искажающими факторами являются наличие ишемии сердца и сопутствующий прием препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на сердечную проводимость. До начала корректирующей терапии следует оценить возможность влияния клинического состояния пациента и принимаемых им лекарственных препаратов на развитие указанных явлений.

Одышка

Одышка, отмеченная при применении препарата Брилинта™, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с астмой/хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь увеличенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью пациентами с астмой/ХОБЛ в анамнезе. Механизм до настоящего времени не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией препаратом Брилинта™, прием препарата Брилинта™ следует прекратить.

Синдром центрального апноэ сна

В пострегистрационный период у пациентов, принимающих тикагрелор, сообщалось о развитии центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса. При подозрении на центральное апноэ сна следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительной клинической оценки.

Повышение креатинина

Во время лечения препаратом Брилинта™ уровни креатинина могут повыситься. Механизм не выяснялся. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной медицинской практике. У пациентов с ОКС, почечную функцию рекомендуется проверять через 1 месяц после начала лечения тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов старше 75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получает сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина-II (ARB).

Повышение мочевой кислоты

Гиперурикемия может возникнуть при лечении тикагрелором. Следует соблюдать меры предосторожности при приеме препарата Брилинта™ пациентам, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование препарата Брилинта™ у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

О возникновении тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) при использовании тикагрелора сообщалось очень редко.

Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими явлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Влияние на лабораторные показатели тромбоцитов при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

При проведении теста гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов (HIPA), который  применяется для диагностики ГИТ происходит агрегация тромбоцитов в сыворотке крови пациента в присутствии гепарина.

У пациентов, которые принимают тикагрелор, могут наблюдаться ложноотрицательные результаты теста функции тромбоцитов (включая, но не ограничиваясь HIPA) при диагностике ГИТ. Это связано с ингибированием P2Y12-рецептора. Информация о сопутствующем лечении тикагрелором необходима для интерпретации ГИТ при тестировании функции тромбоцитов.

У пациентов, у которых наблюдается развитие ГИТ, продолжение лечения тикагрелором возможно только после оценки соотношения риска и пользы, принимая во внимание как протромботическое состояние ГИТ, так и повышенный риск кровотечения с сопутствующим лечением антикоагулянтами и тикагрелором.

Другие

Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) не рекомендуется.

Содержание натрия

Таблетка препарата Брилинта™ содержит натрий менее 1 ммоль (23 мг) на 1 дозу, то есть по существу не содержит натрия.

Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность препарата Брилинта™ у детей младше 18 лет  не установлена. Отсутствует значимый опыт применения тикагрелора у детей с серповидно-клеточной анемией.

Во время беременности и лактации

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие противозачаточные средства, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Практически нет никаких данных об использовании тикагрелора беременными женщинами. Прием тикагрелора во время беременности не рекомендуется. Тикагрелор и его активные метаболиты могут выделяться с молоком. При кормлении грудью риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Следует принять решение относительно того, прекратить ли кормление грудью или лечение тикагрелором, с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения для женщины.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Брилинта™ не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При лечении тикагрелором наблюдались головокружение и спутанность сознания. Поэтому пациентам с такими симптомами следует с осторожностью водить автотранспорт или работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Пациенты, принимающие препарат Брилинта™, должны ежедневно принимать поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (АСК) в объеме 75-150 мг, если отсутствуют специфические противопоказания.

Острый коронарный синдром

Применение препарата Брилинта™ следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки. Пациентам с острым коронарным синдромом рекомендуется проводить лечение препаратом Брилинта™ 90 мг в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата.

Инфаркт миокарда в анамнезе

Доза 60 мг дважды в день препарата Брилинта™ является рекомендуемой дозой в случае возникновения необходимости в длительном лечении пациентов, у которых в анамнезе по крайней мере одного года есть инфаркт миокарда, а также пациентов, которые находятся в группе риска возникновения атеротромботических осложнений. Лечение можно начать без перерыва, в качестве продолжения терапии после первоначального годичного лечения препаратом Брилинта™ по 90 мг или лечения другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС, подверженных риску возникновения атеротромботических осложнений. Лечение также можно начать в течение 2 лет после ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего лечения ингибитором рецептора АДФ. Данные об эффективности препарата Брилинта™ после 3 лет длительного лечения являются ограниченными.

Если необходимо провести изменение дозирования, первую дозу препарата Брилинта™ нужно ввести в течение 24 часов после приема последней дозы антитромбоцитарного препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности  использование  препарата Брилинта™ противопоказано. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, однако применение тикагрелора должно осуществляться с осторожностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Метод и путь введения

Для перорального применения.

Препарат Брилинта™ можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетки могут быть измельчены в мелкий порошок и смешаны с половиной стакана воды, при условии немедленного приема. Стакан следует промыть еще одной половиной стакана воды и выпить содержимое. Смесь также можно принять через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после приема смеси.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Тикагрелор хорошо переносится при однократной дозе препарата до 900 мг.

Симптомы: Кровотечение является предполагаемым фармакологическим действием передозировки препаратом Брилинта™, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Другие клинически значимые побочные реакции, которые могут встречаться при передозировке, включают диспноэ и эпизоды желудочковой асистолии.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки лечение следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Тикагрелор не выводится при гемодиализе. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем (ЭКГ-мониторинг).

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз

Необходимо избегать отклонений в лечении. Пациент, пропустивший прием дозы препарата Брилинта™, должен принять только одну таблетку (следующую дозу) по расписанию.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Преждевременное прекращение любой антиагрегантной терапии, включая лечение препаратом Брилинта™, может привести к повышенному риску смерти от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда или инсульта из-за основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Нежелательные реакции классифицированы по частоте развития. Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена).

Очень часто

- кровотечения при заболевании крови

- гиперурикемия

- одышка

Часто

- подагра, подагрический артрит

- головокружение, синкопе, головная боль

- вертиго

- гипотензия

- кровотечения дыхательной системы

- кровотечение из желудочно-кишечного тракта, рвота, диарея, боль в животе, тошнота, диспепсия, констипация

- подкожное или кожное кровотечение, сыпь, зуд

- кровотечение из мочевыводящих путей

- повышение уровня креатинина в крови

- послеоперационное кровотечение, травматическое кровотечение

Нечасто

- опухолевое кровотечение

- повышенная чувствительность, в том числе ангионевротический отек

- спутанность сознания

- внутричерепное кровоизлияние (спонтанное, обусловленное медицинскими манипуляциями или травматическое кровотечение)- кровоизлияния глаза (внутриглазное, конъюнктивальное, в сетчатку)

- ушные кровотечения

- забрюшинное кровотечение

- кровоизлияния в мышцы

- кровотечения органов репродуктивной системы

Неизвестно

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

-  брадиаритмия, АВ-блокада

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АстраЗенека АБ, 18 СЕ- 151 85, Сёдерталье, Швеция

Тел.: +46 8 553 260 00

Факс: +46 8 553 290 00

Адрес электронной почты: adverse.events.kz@astrazeneca.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство ЗАК “АстраЗенека Ю-Кей Лимитед”,

Республика Казахстан, г. Алматы, 050022

Ул. Шевченко, 144

Телефон: +7 727 232 14 15; +7 701 0326745

e-mail: adverse.events.kz@astrazeneca.com

или по ссылке: https://contactazmedical.astrazeneca.com