Ассубекс 15мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит

активное вещество - ривароксабан 15 мг,

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: натрия лаурилсульфат, лактоза, полоксамер 188, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

оболочка: гипромеллоза,  титана диоксид (E171), макрогол 3350, железа оксид красный (Е172).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕCКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ   B01AF01

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксобан — это высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий биодоступностью при пероральном применении. Активация фактора Xа прерывает внутренний и внешний путь каскада свертывания крови, подавляя образование тромбина и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), случаев воздействия на тромбоциты не выявлено.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях у человека наблюдали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и тесно коррелирует с концентрациями в плазме крови (значение r составляет 0,98), если для анализа используется набор Неопластин. Другие реактивы будут показывать другие результаты. ПВ следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов, получавших ривароксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов, 5/95 процентилей для ПВ (Неопластин) через 2−4 часа после приема таблетки (т.е. во время максимального эффекта) при приеме ривароксабана 15 мг два раза в сутки варьировали от 17 до 32 с и при приеме ривароксабана 20 мг один раз в сутки — от 15 до 30 с. При минимальном уровне препарата (через 8−16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей при приеме 15 мг два раза в сутки варьировали от 14 до 24 с, а при приеме 20 мг один раз в сутки (через 18−30 часов после приема таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентилей для ПТ (Неопластин) через 1−4 часа после приема таблеток (т.е. во время максимального эффекта) у пациентов, получавших 20 мг один раз в сутки, колебался от 14 до 40 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, которые получали15 мг ривароксабана один раз в сутки, варьировало от 10 до 50 с. При минимальном уровне препарата (через 16−36 часов после приема таблетки) 5/95 процентилей у пациентов, принимавших 20 мг один раз в сутки, варьировало от 12 до 26 с, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью при приеме 15 мг один раз в сутки — от 12 до 26 с.

В клинико-фармакологическом исследовании оценивали обратимость фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) и действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентратов протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ Неопластина приблизительно на 1,0 с в течение 30 мин, по сравнению со снижением приблизительно

на 3,5 с, которое наблюдали в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest также дозозависимо увеличены; впрочем, эти параметры не рекомендуется использовать для оценивания фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в контроле параметров свертывания крови в клинической практике. Однако при наличии клинических показаний уровни ривароксабана можно измерять с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел 5.2).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

Клиническая программа ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана в профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF 14 264 пациентам был назначен ривароксабан по 20 мг один раз в сутки (15 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) или варфарином с подбором дозы до достижения целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). Средняя длительность лечения составляла 19 месяцев, а общая продолжительность лечения — до 41 месяца.

34,9 % пациентам проводили лечение ацетилсалициловой кислотой, а 11,4 % — противоаритмическими препаратами III класса, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступал варфарину в отношении основного комбинированного критерия оценки — инсульта и системной эмболии без вовлечения ЦНС. В протокольной популяции, в которой проводили лечение, инсульт или системную эмболию регистрировали у 188 пациентов, принимавших ривароксабан (1,71 % в год) и у 241 пациента, принимавшего варфарин (2,16 % в год) (ОР 0,79; 95 % ДИ, 0,66−0,96; P<0,001 для отсутствия превосходства). Среди всех рандомизированных пациентов, которых проанализировали в зависимости от назначенного вмешательства, первичные события произошли у 269 на фоне приема ривароксабана (2,12 % в год) и 306 на фоне приема варфарина (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ,

0,74−1,03; P<0,001 для отсутствия превосходства; Р = 0,117 для наличия превосходства). 

Результаты для второстепенных критериев оценки, полученные в исследованиях в иерархическом порядке в рамках анализа популяции «с назначенным лечением», показаны в таблице 4. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО были в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0) в среднем в 55 % случаев (медиана 58 %; межквартильный размах от 43 до 71).  Влияние ривароксабана не различалось на уровне центрального ПТД (период в терапевтическом диапазоне МНО от 2,0 до 3,0) в квартилях одинакового размера (P = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля относительно центра отношение рисков (ОР) для ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,74 (95 % ДИ, 0,49−1,12).

Показатели заболеваемости для основного исхода безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) были одинаковыми для обеих групп лечения (см. таблицу 5).

Таблица. Результаты в отношении эффективности в исследовании III фазы ROCKET AF

В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено проспективное одногрупповое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с оценкой основного исхода, включая тромбоэмболические явления и массивное кровотечение. В исследование вошли 6785 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий для профилактики инсульта и системной эмболии без вовлечения центральной нервной системы (ЦНС). Средние значения CHADS2 и HAS-BLED были равны 2,0 в XANTUS, по сравнению со средними показателями CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Массивное кровотечение развилось у 2,1 на 100 пациенто-лет. Смертельное кровотечение зарегистрировано у 0,2 на 100 пациенто-лет, а внутричерепное кровоизлияние — у 0,4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системную эмболию без вовлечения ЦНС зарегистрировали у 0,8 на 100 пациенто-лет. Данные наблюдения реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности для этого показания.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Проспективное рандомизированное открытое многоцентровое поисковое исследование с маскированием оценки критериев (X-VERT) было проведено у 1504 пациентов (с наличием или отсутствием в анамнезе предварительного лечения пероральным антикоагулянтом) с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым предстоит проведение кардиоверсии, для сравнения ривароксабана с АВК с индивидуальным подбором дозы (рандомизированные в соотношении 2:1), для профилактики сердечно-сосудистых событий. Применялись стратегии с применением чреспищеводной эхокардиографии (1–5 дней предшествующего лечения) или традиционной кардиоверсии (не менее 3 недель предшествующей терапии). События, соответствующие основному критерию оценки эффективности (любое из событий: инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия без вовлечения ЦНС, инфаркт миокарда (ИМ) и сердечно-сосудистая смерть), возникали у 5 (0,5 %) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 (1,0 %) пациентов в группе АВК (n = 492; ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15−1,73; модифицированная популяция «с назначенным лечением»). Основной исход безопасности (массивное кровотечение) регистрировали у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов в группах ривароксабана (n = 988) и АВК (n = 499) соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,21−2,67; популяция оценки безопасности). Это поисковое исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность между группами лечения ривароксабаном и АВК в условиях необходимости проведения кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ с установкой стента

Рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) проводилось у 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым провели ЧКВ с установкой стента вследствие первичного атеросклеротического заболевания, для сравнения безопасности двух схем лечения ривароксабаном и одной схемы лечения АВК. Пациенты были случайным образом распределены по схеме 1:1:1 для получения 12-месячной терапии. Пациентов с наличием в анамнезе инсульта или ТИА исключили.

Группа 1 получала ривароксабан 15 мг один раз в сутки (10 мг один раз в сутки у пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан2,5 мг два раза в сутки плюс ДАТ (двойная антитромбоцитарная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12] плюс низкие дозы ацетилсалициловой кислоты [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев с последующим приемом ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30−49 мл/мин) один раз в сутки плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 получала АВК с индивидуальным подбором дозы плюс ДАТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, затем АВК с индивидуальным подбором дозы плюс АСК в низкой дозе. Появление событий, соответствующих основному критерию оценки безопасности — клинически значимых кровотечений, — отмечали у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов в группе 1, 2 и 3 соответственно (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47−0,76; р<0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50−0,80; р<0,001 соответственно). Появление событий, соответствующих второстепенному критерию оценки (комбинированный критерий: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт), отмечали у 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) субъектов в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждая из схем лечения ривароксабаном показала значительное снижение частоты клинически значимых кровотечений, по сравнению с режимом АВК, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые перенесли ЧКВ с установкой стента.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные относительно эффективности (в т.ч. тромбоэмболические события) в данной популяции были ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при начальном и продленном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Свыше 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных контролированных клинических исследованиях III фазы (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно был проведен предварительно определенный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комбинированной терапии во всех исследованиях составляла до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT изучали лечение ТГВ и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 3449 пациентов с острым ТГВ (пациенты с симптоматической ТЭЛА были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ пациентам вводили ривароксабан 15 мг два раза в сутки. После этого ривароксабан назначался в дозе 20 мг один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучали лечение ТЭЛА и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 4832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

На начальной стадии лечения острого ТЭЛА ривароксабан назначался в дозе 15 мг два раза в сутки в течение трех недель. После этого ривароксабан назначался в дозе 20 мг один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVТ и Einstein PE схема лечения состояла из эноксапарина, вводимого в течение не менее 5 дней, в сочетании с лечением антагонистом витамина К, пока ПВ/МНО не достигнет терапевтического коридора (≥2,0). Лечение продолжили антагонистом витамина К с подбором дозы для поддержания показателей ПВ/МНО в пределах терапевтического коридора от 2,0 до 3,0.

В исследовании Einstein Extension исследовали 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА в целях профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. В зависимости от клинической оценки исследователя, продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили терапию венозной тромбоэмболии длительностью от 6 до 12 месяцев.Лечение Ривароксабаном 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовали одни и те же предварительно определенные основные и второстепенные критерии оценки эффективности. Основным критерием оценки эффективности стал симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как комбинированный критерий оценки в виде рецидива ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Второстепенный критерий эффективности был определен как совокупность рецидива ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смертности по любой причине.

В исследовании Einstein Choice 3396 пациентов с подтвержденным симптоматическим ТГВ и/или ТЭЛА с предшествующим лечением антикоагулянтами длительностью 6−12 месяцев изучали на предмет профилактики летальной ТЭЛА или рецидива нелетального симптоматического ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием к продолжению терапевтической дозированной антикоагуляции были исключены из исследования. Лечение продолжалось до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан 20 мг один раз в сутки и ривароксабан 10 мг один раз в сутки сравнивали со 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки.

Основным критерием оценки эффективности стал симптоматический рецидив ВТЭ, определяемый как комбинированный критерий оценки в виде рецидива ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 6) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по основному критерию оценки эффективности (p <0,0001 [исследование не меньшей эффективности]; ОР: 0,680 [0,443−1,042], р = 0,076 [исследование превосходства]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ([95 % ДИ: 0,47−0,95], номинальное значение р = 0,027) в пользу ривароксабана. Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 60,3 % времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4 %, 60,1 % и 62,8 % времени при продолжительности лечения 3, 6 и 12 месяцев по группам соответственно.  В группе эноксапарин/АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (P = 0,932 для взаимодействия) не было. В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана, по сравнению с варфарином, составило 0,69 (95 % ДИ: 0,35–1,35).

Показатели заболеваемости для основного критерия оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений), а также второстепенного критерия оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) были одинаковыми для обеих групп лечения.

Таблица. Результаты эффективности и безопасности из исследования

III фазы Einstein DVT

a)                Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)               Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК

*          р < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443−1,042), р = 0,076 (превосходство)

Исследование Einstein PE (см. таблицу 7) показало, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (р = 0,0026 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; ОР — 1,123 [0,749−1,668]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,849 ((95 % ДИ: 0,633−1,139), номинальное значение р = 275). Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 63 % времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно.  В группе эноксапарина /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия) не было. В пределах самого высокого тертиля относительно центра ОР для ривароксабана, по сравнению с варфарином, составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277−1,484).

Показатели заболеваемости для основного критерия оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых незначительных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3 % [249/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4 % [274 /) 2405]). Показатели заболеваемости для основного критерия оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1 % [26/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (2,2 % [52/2405]) с ОР 0,493 (95 % ДИ: 0,308−0,789).

Таблица. Результаты эффективности и безопасности из исследования III фазы Einstein РЕ

a)        Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)       Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК

*     р<0,0026 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749−1,684)

Провели предварительно заданный объединенный анализ результатов исследований Einstein DVT и PE (см. таблицу 8).

Таблица. Результаты эффективности и безопасности, полученные из объединенного анализа исследований ІІІ фазы Einstein DVT и Einstein PE

a)        Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)        Эноксапарин в течение минимум 5 дней с наложением терапии и дальнейшим переходом на АВК

*      p<0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661–1,186)

Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,771 ([95% ДИ: 0,614−0,967], номинальное значение р = 0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 9) ривароксабан превосходил по своей эффективности плацебо в отношении основных и второстепенных критериев оценки эффективности. Что касается основного критерия оценки безопасности (случаи массивных кровотечений), у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки, был незначительно более высокий уровень заболеваемости, по сравнению с плацебо. Второстепенный критерий оценки безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) продемонстрировал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с плацебо.

Таблица. Результаты эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования III фазы Einstein Extension

a)    Ривароксабан 20 мг один раз в сутки

*      p < 0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087−0,393)

В исследовании Einstein Choice (таблица 10) ривароксабан в дозах 20 и 10 мг превосходил ацетилсалициловую кислоту 100 мг по основному критерию эффективности. Частота наступления основного критерия оценки безопасности (случаи массивных кровотечений) была аналогичной в группах приема ривароксабана 20 мг и 10 мг один раз в сутки, по сравнению с группой приема ацетилсалициловой кислоты 100 мг.

Таблица. Результаты эффективности и безопасности, полученные в ходе исследования III фазы Einstein Choice

*          p < 0,001(превосходство) ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,34 (0,20–0,59)

**        p < 0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,26 (0,14–0,47)

+          Ривароксабан 20 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номинально)

++        Ривароксабан 10 мг один раз в сутки, по сравнению с АСК 100 мг один раз в сутки; ОР = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номинально)

В дополнение к исследованиям III фазы было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая рецидив ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. В исследование были включены 5142 пациента с острым ТГВ с целью изучения долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике.

При применении ривароксабана частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности по любой причине составила 0,7 %, 1,4 % и 0,5 % соответственно. В исходных характеристиках пациентов были различия, в том числе возраст, наличие в анамнезе ракового заболевания и почечной недостаточности. Для корректирования измеренных на исходном уровне различий использовался предварительно указанный стратифицированный анализ коэффициента предрасположенности, однако, несмотря на это, на результаты может влиять остаточное искажение. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности по любой причине при сравнении ривароксабана и стандарта клинической практики составило 0,77 (95 % ДИ 0,40−1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54−1,54) и 0,51 (95 %

ДИ 0,24−1,07), соответственно. Эти результаты в реальной клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности в отношении этого показания.

Пациенты с высоким риском антифосфолипидного синдрома с тройной серопозитивностью

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой критериев эффективности ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом «антифосфолипидный синдром» и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (с наличием всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, антитела к бета-2-гликопротеину I). Испытание было прекращено преждевременно после включения 120 пациентов по причине избыточного количества событий среди пациентов группы ривароксабана. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу получения ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК)

<50 мл/мин) и 61 — в группу получения варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения наблюдали у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, осложнения не зарегистрированы. Случаи массивного кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий лекарственными средствами, содержащими ривароксабан, в одной и более подгруппах пациентов детского возраста.

Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий лекарственными средствами, содержащими ривароксабан, у всех групп пациентов детского возраста.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ривароксабан быстро всасывается, причем максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

Ривароксабан практически полностью абсорбируется и обладает высокой пероральной биодоступностью (80−100 %) для 2,5 и 10 мг, независимо от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC или Cmax ривароксабана 2,5 и 10 мг.

Из-за сниженной степени абсорбции, характерной для таблеток 20 мг в условиях приема натощак, их пероральная биодоступность была определена на уровне 66 %. При приеме таблеток ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается увеличение среднего AUC на 39 %, по сравнению с приемом таблеток в условиях натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую пероральную биодоступность. Ривароксабан 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел 4.2). Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер в случае приема дозы до 15 мг один раз в сутки натощак. При приеме таблеток ривароксабана 10, 15 и 20 мг после еды наблюдалась экспозиция, пропорциональная принятой дозе. При более высоких дозах отмечается ограниченная абсорбция ривароксабана со снижением его биодоступности и снижением скорости абсорбции при возрастании дозы.

Изменчивость фармакокинетики ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью (CV%) в диапазоне 30−40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. При высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника было отмечено снижение AUC и Cmaxна 29 и 56 % соответственно, по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда ривароксабан высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей ободочной кишке. Поэтому следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, как следствие, снижению экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, была сопоставима с таковой при приеме целой таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в этом исследовании, вероятнее всего, применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови у людей высокое, приблизительно от 92 до 95 %, причем основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация

Примерно 2/3 введенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации, причем половина затем выводится через почки, а другая половина — с калом. 1/3 введенной дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, что происходит главным образом посредством активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независимых механизмов. Основными участками биотрансформации являются морфолиноновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные связи. Согласно данным исследований in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме человека, при этом основных или активных циркулирующих метаболитов не выявлено.

Выведение

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, можно отнести к лекарственным веществам с низким клиренсом. После внутривенного введения 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация ограничивается скоростью всасывания. Элиминация ривароксабана из плазмы крови происходит с конечным периодом полувыведения у молодых людей от 5 до 9 часов, у пожилых — от 11 до 13 часов.

Применение в отдельных группах пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (заметного) общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Разные весовые категории

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлда-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Для пациентов с циррозом и печеночной недостаточностю средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда-Пью) характерно значительное увеличение в 2,3 раза среднего значения AUC ривароксабана, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Несвязанная AUC была выше в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение уровня выведения почками ривароксабана, как и у пациентов с почечной недостаточностью средней степени. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести подавление активности фактора Ха было в 2,6 раза более выраженным, чем у здоровых добровольцев; ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи ФЭ/ФП, особенно между концентрацией и ПВ.

Применение препарата Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлда-Пью (см. раздел 4.3).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение системного воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемой по клиренсу креатинина (КК). У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80−50 мл/мин), средней (клиренс креатинина 50−30 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 29−15 мл/мин) тяжести наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; увеличение ПВ было аналогичным — в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом.  Прием не рекомендован пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получавших ривароксабан в целях лечения острого ТГВ в дозе 20 мг один раз в сутки геометрическое среднее концентрации (90 % интервал прогнозирования) через 2−4 ч и приблизительно через 24 ч после введения дозы (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрации в течение интервала меду приемами) составило 215 (22−535) и 32 (6−239) мкг/л соответственно.

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Фармакокинетическо-фармакодинамическую (ФК/ФД) связь между концентрацией ривароксабана в плазме крови и несколькими критериями ФД (ингибирование фактора Xa, ПВ, АЧТВ, HepTest) оценивали после введения широкого диапазона доз (5−30 мг два раза в сутки). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего охарактеризовали моделью Emax. Как правило, модель секущих лучше характеризует данные для ПВ. Угловой коэффициент значительно отличался в зависимости от ПВ используемых реактивов. При использовании ПВ Неопластина исходное ПВ составляло приблизительно 13 с, а угловой коэффициент составлял приблизительно 3−4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в рамках ІІ и ІІІ фазы соответствовали данным, полученным для здоровых субъектов.

Пациенты детского возраста

Данные об эффективности и безопасности у детей и подростков до 18 лет отсутствуют.

ПОКАЗАНИЯ

-профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий при наличии одного или нескольких факторов риска, таких как хроническая сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака.

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-      гиперчувствительность к активному веществу или же любому из вспомогательных веществ

-      активное клинически значимое кровотечение

-      нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения. Таковыми могут быть имеющаяся или недавно имевшая место язва желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга

-      сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

-      заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда-Пью

-      беременность и грудное вскармливание

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное введение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) или ритонавиром (600 мг два раза в сутки) приводило к увеличению средних концентраций AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и к увеличению средних показателей Cmax ривароксабана в 1.7/1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов, способных повлечь за собой увеличение риска кровотечений. Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.

Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана, опосредованных или CYP3A4 или гликопротеином Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Например, кларитромицин (500 мг два раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза.  Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском.

Эритромицин (500 мг три раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть существенным для пациентов, находящихся в группе высокого риска.

У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в сутки) приводил к однократному повышению средней AUC ривароксабана и увеличению Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек.

Применение флуконазола (400 мг один раз в сутки), который считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, однако может быть потенциально значимым для пациентов с высоким риском. 

Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект на антифактор Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое времы (ПВ),  активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами.

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у некоторых пациентов возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты (500 мг) клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или количеством рецепторов к Р-селектину и GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку эти препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

СИОЗС/ИОЗСН

Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или немассивных клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активность антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние.

Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено.

Индукторы CYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным (зверобоем пронзеннолистным)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на предмет признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.

Лабораторные показатели

Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т.е. ПВ, АЧТВ, HepTest).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

В течение всего периода лечения рекомендовано проводить клиническое наблюдение в рамках назначенной антикоагулянтной терапии.

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время долгосрочного лечения ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз.

Менструальные кровотечения могут быть более интенсивными и/или более длительными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой отечностью, одышкой или необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди или стенокардия.

В случае применения ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения известны и такие осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценивании состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Риск кровотечения

Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, принимающих Ассубекс, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения Ассубекс рекомендовано использовать с осторожностью. При развитии тяжелого кровотечения прием Ассубекс должен быть отменен.

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, желудочно-кишечное, из десен, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия чаще наблюдались во время долгосрочного лечения ривароксабаном, по сравнению с лечением АВК. Следовательно, помимо надлежащего клинического наблюдения, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения.

У нескольких подгрупп пациентов, описанных ниже, отмечают повышенный риск кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Лечение ривароксабаном не требует мониторинга системного воздействия, однако, в исключительных ситуациях определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования Xa фактора может оказаться полезным, когда данные о воздействии ривароксабана могут повлиять на решения, выносимые на клиническом уровне, например, при передозировке и экстренной операции.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) уровни ривароксабана в плазме крови могут быть значительно увеличены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к увеличению риска кровотечения. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин. Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, одновременно получающих другие лекарственные средства, которые способны увеличивать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р, поэтому могут вызывать клинически значимое повышение концентрации ривароксабана в плазме крови (в среднем в 2,6 раза), что может привести к повышению риска кровотечения.

Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов, негативно влияющих на гомеостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Для пациентов с риском язвенных заболеваний пищеварительного тракта может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение.

Другие факторы риска кровотечения

Также как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендован пациентам с повышенным риском кровотечения, таким как: 

·               врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

·               неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

·               другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс)

·             сосудистая ретинопатия

·             бронхоэктазы или легочные кровотечениям в анамнезе

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась; следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют.

Лечение препаратом Ассубекс у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК), включая ривароксабан, не рекомендованы. В частности, у пациентов c тремя положительными результатами (на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину) лечение ППОАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений, по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ с размещением стента

Доступны клинические данные из интервенционного исследования, основной целью которого была оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ с размещением стента. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Нет доступных данных по таким пациентам с инсультом/транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или же легочной эмболэктомии

Ассубекс не рекомендовано применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или же легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана в этих клинических ситуациях не была установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

В случае проведения нейроаксиальной анестезии (спинальной/эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, у пациентов, принимающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, отмечают риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть повышен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить предполагаемую пользу в сравнении с риском для пациентов, получающих антикоагулянты, или же для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 15 мг/20 мг в подобных ситуациях отсутствует.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или же люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтное действие ривароксабана оценивается как низкое. Впрочем, точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Если необходимо удалить эпидуральный катетер, то с учетом общих ФК характеристик необходимо, чтобы после последнего введения ривароксабана прошло время, соответствующее, по крайней мере, двум периодам полувыведения, то есть по меньшей мере 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

При необходимости проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Ассубекс 15 мг/20 мг следует по возможности прекратить по крайней мере за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку врача. Если процедуру невозможно отложить, следует провести оценивание повышенного риска кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ассубекс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом.

Дерматологические реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией, связанные с приемом ривароксабана. Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии: в большинстве случаев начало реакции возникает в течение первых недель лечения.

Прием ривароксабана следует прекратить при первом появлении сильной кожной сыпи (например, такой, которая характеризуется распространением, высокой интенсивностью и/или образованием пузырьков) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки.

Информация о вспомогательных веществах

Таблетки Ассубекс содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.

Во время беременности или лактации

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана для беременных женщин не установлены. Экспериментальные данные выявили репродуктивную токсичность.  Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечений и доказательств того, что Ассубекс проникает через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана не были установлены у кормящих женщин. Экспериментальные данные, показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. С учетом этих данных Ассубекс противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривароксабан оказывает минимальное влияние на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами. Сообщалось о случаях обморочного состояния (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто).

Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механическими устройствами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки; эта доза также является рекомендованной максимальной дозой.

Терапия с использованием препарата Ассубекс должна продолжаться в течение длительного времени при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск кровотечения.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять Ассубекс немедленно, и на следующий день продолжить лечение по одной таблетке в сутки, как и до пропуска дозы. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза для начального лечения острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых трех недель, затем 20 мг один раз в сутки для продолжения лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассматривать у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными основными факторами риска (такими как недавние обширные оперативные вмешательства или травма).

Более длительную терапию следует рассматривать у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с основными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты, у которых риск рецидива ТГВ или ТЭЛА считается высоким, например, с осложненными сопутствующими заболеваниями или рецидивом ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ассубекс в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы препарата Ассубекс 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и дозу следует подбирать индивидуально, после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Для поддержки перехода с дозы 15 на 20 мг через 21 день доступна упаковка препарата Ассубекс для начального периода подбора дозы на первые 4 недели для лечения ТГВ/ТЭЛА.

Если прием очередной дозы пропущен на этапе приема дозы 15 мг два раза в сутки (1−21 день), пациент должен немедленно принять Ассубекс, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг препарата Ассубекс. В этом случае можно принять одновременно две таблетки 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг два раза в сутки в соответствии с рекомендациями.

В случае пропуска дозы на этапе приема препарата один раз в сутки пациент должен немедленно принять Ассубекс и на следующий день продолжить прием один раз в сутки в соответствии с рекомендациями. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ассубекс

Для пациентов, проходящих лечение в целях профилактики инсульта и системной эмболии, лечение с применением антагонистов витамина К следует прекратить и начать терапию препаратом Ассубекс, когда международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤3,0.

Пациенты, получающие терапию с целью лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов, прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤2,5 следует начать прием Ассубекс При переходе пациентов с АВК на Ассубекс после приема Ассубекс значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ассубекс и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с препарата Ассубекс на антагонисты витамина К (АВК)

При переходе с препарата Ассубекс на АВК существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта. Непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект должен быть обеспечен при любом переходе на альтернативный антикоагулянт.  Следует отметить, что Ассубекс может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ассубекс на АВК следует принимать АВК одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании исследований МНО.

Во время одновременного приема Ассубекс и АВК МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но перед приемом следующей дозы Ассубекс.  После прекращения приема Ассубекс достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы (см. разделы 4.5 и 5.2). 

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ассубекс

Для пациентов, которые в настоящее время получают парентеральный антикоагулянт, последний следует отменить и начать принимать Ассубекс за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального средства (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ассубекс на парентеральные антикоагулянты

Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ассубекс.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Ограниченные клинические данные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) демонстрируют, что концентрации ривароксабана в плазме крови таких пациентов значительно повышены. Следовательно, у этих пациентов необходимо применять Ассубекс с осторожностью. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин применение Ассубекс не рекомендовано.

У пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) следует придерживаться следующих рекомендаций по дозировке:

-                      Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

-                      Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА: пациентам следует назначать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель.

Затем рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки, следует рассматривать снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не была изучена в данных клинических условиях.

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг один раз в сутки коррекция дозы не требуется.

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50−80 мл/мин).

Пациенты с печеночойя недостаточностью

Применение препарата Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлда-Пью.

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Масса тела

Коррекция дозы не требуется.

Пол

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому препарат Ассубекс не рекомендован к применению детям до 18 лет.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Прием препарата Ассубекс можно начинать или продолжать у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. Для кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (TEE) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Ассубекс следует начинать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию. Для всех пациентов необходимо до проведения кардиоверсии получить подтверждение того, что пациент принял Ассубекс в соответствии с предписаниями. Решения о начале и продолжительности лечения должно приниматься с учетом установленных руководств по антикоагулянтной терапии у пациентов, перенесших кардиоверсию.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) с установкой стента

Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы 15 мг ривароксабана один раз в сутки (или 10 мг ривароксабана один раз в сутки для пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30−49 мл/мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым необходима терапия пероральными антикоагулянтами и которым планируется ЧКВ с размещением стента.

Метод и путь введения

Препарат Ассубекс предназначен для приема внутрь.

Таблетки следует принимать с пищей.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, Ассубекс можно размельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема измельченных таблеток Ассубекс,   15 мг или 20 мг, следует немедленно употребить пищу.

Размельченную таблетку Ассубекс можно вводить через желудочный зонд после подтверждения правильного положения желудочного зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После приема измельченных таблеток Ассубекс , 15 мг или 20 мг, следует немедленно употребить пищу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг, при этом осложнения в виде кровотечений или другие побочные реакции отсутствовали. Вследствие ограниченной абсорбции эффект насыщения без дальнейшего увеличения среднего содержания вещества в плазме крови ожидается при супратерапевтических дозах ривароксабана 50 мг или выше.

Лечение: Существует специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое блокирует фармакодинамическое действие ривароксабана (см. Краткую характеристику лекарственного средства андексанет альфа).

Можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции в случае передозировки ривароксабана.

Контроль кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникает геморрагическое осложнение, следующее введение ривароксабана нужно отложить или прекратить лечение, в зависимости от конкретного случая. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов. Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. В случае необходимости применяется симптоматическое лечение, например, механическое сжатие (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоциты.

Если перечисленные выше меры не приводят к остановке кровотечения, может быть назначен либо прием нейтрализующего средства ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), противодействующего фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения этих препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, крайне ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных доклинических данных. Повторное введение рекомбинантного фактора VIIa следует рассматривать и титровать в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от наличия местных ресурсов, в случае массивного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у лиц, получающих ривароксабан. У лиц, получающих ривароксабан, отсутствуют научные обоснования опыта применения системного гемостатического десмопрессина. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое  и желудочно-кишечное кровотечение.

Резюме побочных реакций

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10),

- анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели)

- головокружение, головная боль

- кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

- гипотензия, гематома

- носовое кровотечение, кровохарканье

- кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

- повышение уровня трансаминаз

- зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), cыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностяхА

- кровотечения, связанные с мочеполовыми путями (в том числе гематурия и меноррагияB), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, мочевины в крови)

- лихорадкаA, периферические отеки, снижение физической силы и вялость (включая общую слабость и астению)

- постпроцедурное кровотечение (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневая секрецияА

Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100),

- тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

- аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек

- внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг, синкопальное состояние

- тахикардия

- сухость во рту

- печеночная недостаточность, повышенный уровень билирубина, повышенный уровень щелочной фосфатазы кровиA, повышенный уровень ГГТА

- крапивница

- гемартроз

- плохое самочувствие (включая недомогание)

- повышение уровня ЛДГА, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА

Редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000),

-желтуха, повышенный коньюгированный билирубин (с или без сопутстсвующего повышения АЛТ), холестаз, гепатит (в т.ч. гепотоцеллюлярное поражение)

- мышечное кровоизлияние

- местные отекиA

- сосудистая псевдо-аневризмаC

Очень редко (< 1/10000),

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром Стивенса- Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- синдром сдавливания на фоне кровотечения

- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность на фоне кровотечения, достаточного, чтобы вызвать гипоперфузию

A: наблюдались у взрослых пациентов в случае проведения профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного сустава

B: наблюдались как очень частые при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА, а также профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет.

C: наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* Все побочные реакции, зарегистрированные у пациентов в III фазе исследования или в пострегистрационном периоде

Применялся предварительно заданный избирательный подход к сбору данных по нежелательным явлениям. Поскольку частота возникновения нежелательных реакций не увеличилась, а новых нежелательных реакций выявлено не было, данные из исследования COMPASS не были включены для расчета частоты выше.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ФарОС МТ Лтд

HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia

BBG3000  (Мальта)      

Тел.: +356 20331000

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Претензии потребителей направлять по адресу:

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41 

e-mail: egis@egis.kz