Липримар ST 40мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин кальция 43,40 мг эквивалентно аторвастатину  40 мг,

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, 30 % эмульсия симетикона (симетикон - 32,00 %, стеарат эмульгированный - 6,8 %, загуститель - 2,6 %, кислота бензойная - 0,2 %, кислота сорбиновая - 0,1% в воде, кислота серная - 0.04 %).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые.  HMG-CoA -редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код АТХ С10АА05

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Липримар ST – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией Липримар ST снижает содержание в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-1. Липримар ST снижает уровни общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина B, триглицерилов и не-ХС-ЛПВП и повышает уровни ХС-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар ST подавляет выработку холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Липримар ST снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышая количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени для активизации поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар ST также подавляет выработку ЛПНП и снижает количество частиц ЛПНП. Липримар ST снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) в популяции, которая редко дает ответ на другие лекарственные средства, снижающие уровни липидов.

Фармакодинамические эффекты

Фармакологически активными являются сам Липримар ST и некоторые его метаболиты. Основным местом действия является печень, которая также является главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП связано скорее с дозировкой препарата, чем с системной концентрацией препарата. Индивидуальный подбор дозировки препарата должен быть основан на терапевтическом ответе

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В «Англо-скандинавском исследовании исходов заболеваний сердца» (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — ASCOT) влияние препарата Липримар ST на летальный и нелетальный исход коронарной болезни сердца оценивали у 10 305 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 40–80 лет (средний возраст 63 года), которые ранее не переносили инфаркт миокарда и имели уровни ОХ (общего холестерина) ≤ 251 мг/дл (6,5 ммоль/л). Кроме того, у всех пациентов имелись по меньшей мере 3 из следующих факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания: мужской пол (81,1 %), возраст > 55 лет (84,5 %), курение (33,2 %), сахарный диабет (24,3 %), наличие КБС в анамнезе у родственника первой степени родства (26 %), соотношение ОХ: ЛПВП > 6 (14,3 %), болезнь периферических сосудов (5,1 %), гипертрофия левого желудочка (14,4 %), нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (9,8 %), специфическое отклонение от нормы на ЭКГ (14,3 %), протеинурия/альбуминурия (62,4 %). В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали антигипертензивную терапию (целевые значения АД: < 140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета, < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с диабетом) и были распределены для приема либо препарата Липримар ST в дозе 10 мг в сутки (n = 5168), либо плацебо (n = 5137) с помощью ковариантного адаптивного метода, в котором учитывалось распределение 9 характеристик исходного уровня среди уже включенных в исследование пациентов и минимизировался дисбаланс данных характеристик в группах. Медианная продолжительность курса у пациентов составила 3,3 года.

Воздействие препарата Липримар ST в дозе 10 мг/сут. на уровни липидов было аналогично зафиксированному в предыдущих клинических исследованиях.

Липримар ST значительно снизил частоту коронарных событий (как коронарной болезни сердца с летальным исходом (46 случаев в группе плацебо и 40 случаев в группе препарата Липримар ST), так и ИМ с нелетальным исходом (108 случаев в группе плацебо и 60 случаев в группе препарата Липримар ST)), снизив относительный риск на 36 % ((на основании частоты возникновения 1,9 % в группе препарата Липримар ST и 3,0 % в группе плацебо), p = 0,0005). Снижение риска было последовательным независимо от возраста, курения, ожирения или наличия дисфункции почек. Эффект препарата Липримар ST не зависел от исходного уровня ЛПНП. Вследствие небольшого числа явлений результаты у женщин не позволяли сделать окончательный вывод.

Липримар ST также существенно снижал относительный риск процедур реваскуляризации на 42 % (частота возникновения случаев: 1,4 % для препарата Липримар ST, 2,5 % для плацебо). Хотя снижение частоты инсульта с летальным и нелетальным исходом не достигло заранее заданного уровня значимости (p = 0,01), наблюдалась благоприятная тенденция со снижением относительного риска на 26 % (частота возникновения 1,7 % в группе препарата Липримар ST и 2,3 % в группе плацебо). Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности вследствие сердечно-сосудистых (p = 0,51) или других причин (p = 0,17).

В совместном исследовании применения аторвастатина при сахарном диабете (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study — CARDS) влияние препарата Липримар ST на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оценивали по конечным точкам у 2838 пациентов (94 % европеоидной расы, 68 % мужского пола) в возрасте 40–75 лет с сахарным диабетом 2-го типа (по критериям ВОЗ), без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с уровнями ЛПНП £ 160 мг/дл и ТГ £ 600 мг/дл. Помимо сахарного диабета, у пациентов имелся по меньшей мере 1 из следующих факторов риска: курение во время проведения исследования (23 %), артериальная гипертензия (80 %), ретинопатия (30 %), микроальбуминурия (9 %) или макроальбуминурия (3 %). Пациенты на гемодиализе включены в исследование не были. В ходе данного многоцентрового, плацебо-контролируемого, двойного слепого клинического исследования пациентов случайным образом распределили для получения препарата Липримар ST в дозе 10 мг в сутки (1429) или плацебо (1411) в соотношении 1 : 1 и проводили наблюдение в течение медианного периода 3,9 года. Первичной конечной точкой было возникновение любого основного сердечно-сосудистого события: инфаркта миокарда, острой КБС с летальным исходом, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта. Первичный анализ проводился на момент первого наступления первичной конечной точки.

Характеристики исходного уровня пациентов были следующими: средний возраст — 62 года; средний уровень HbA1c — 7,7 %; медианный уровень Х-ЛПНП — 120 мг/дл; медианный уровень ОХ — 207 мг/дл; медианный уровень ТГ — 151 мг/дл; медианный уровень Х-ЛПВП — 52 мг/дл.

Воздействие препарата Липримар ST в дозе 10 мг/сут. на уровни липидов было аналогично зафиксированному в предыдущих клинических исследованиях.

Липримар ST значительно снизил частоту основных сердечно-сосудистых событий (явлений первичной конечной точки) (83 явления в группе препарата Липримар ST и 127 явлений в группе плацебо), снизив относительный риск на 37 %, ОР 0,63, 95%-ный ДИ (0,48, 0,83) (p = 0,001) (см. рисунок 2). Эффект препарата Липримар ST не зависел от возраста, пола или исходного уровня липидов.

Липримар ST значительно снизил риск инсульта — на 48 % (21 явление в группе препарата Липримар ST и 39 явлений в группе плацебо), ОР 0,52, 95%-ный ДИ (0,31, 0,89) (p = 0,016) и риск ИМ — на 42 % (38 явлений в группе препарата Липримар ST и 64 явления в группе плацебо), ОР 0,58, 95,1%-ный ДИ (0,39, 0,86) (p = 0,007). Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности от стенокардии, процедур реваскуляризации и острой КБС.

В группе препарата Липримар ST был зарегистрирован 61 случай летального исхода, а в группе плацебо — 82 (ОР 0,73, p = 0,059).

Рисунок 2. Влияние препарата Липримар ST в дозе 10 мг/сут. на время до возникновения основного сердечно-сосудистого события (инфаркта миокарда, острой КБС с летальным исходом, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта) в исследовании CARDS

В исследовании лечения с воздействием на новые мишени (Treating to New Targets Study — TNT) сравнивали влияние препарата Липримар ST в дозе 80 мг/сут. и препарата Липримар ST в дозе 10 мг/сут. на снижение частоты сердечно-сосудистых событий у 10 001 пациента (94 % европеоидной расы, 81 % мужского пола, 38 % в возрасте ≥ 65 лет) с клинически подтвержденной коронарной болезнью сердца, достигшего целевого уровня Х-ЛПНП < 130 мг/дл после завершения 8-недельного открытого подготовительного периода приема препарата Липримар ST в дозе 10 мг/сут. Пациентов случайным образом распределили для получения либо 10 мг/сут., либо 80 мг/сут. препарата Липримар ST и проводили наблюдение в течение медианного периода 4,9 года. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения любого из основных сердечно-сосудистых событий (ОССС): летальный исход вследствие КБС, инфаркт миокарда с нелетальным исходом, реанимированная остановка сердца и инсульт с летальным и нелетальным исходом. Средние уровни Х-ЛПНП, ОХ, ТГ, холестерина не-ЛПВП и ЛПВП через 12 недель составляли 73, 145, 128, 98 и 47 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар ST в дозе 80 мг и 99, 177, 152, 129 и 48 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар ST в дозе 10 мг.

Терапия препаратом Липримар ST в дозе 80 мг/сут. существенно снижала частоту ОССС (434 события в группе с дозой 80 мг/сут. в сравнении с 548 событиями в группе с дозой 10 мг/сут.) при снижении относительного риска на 22 %, ОР 0,78, 95%-ный ДИ (0,69, 0,89), p = 0,0002 (см. рисунок 3 и таблицу приведенные ниже). Общее снижение риска было последовательным независимо от возраста (< 65, ≥ 65) или пола.

Для событий, включающих в себя первичную конечную точку оценки эффективности, лечение препаратом Липримар ST в дозе 80 мг/сут. значительно снизило частоту не связанного с процедурами ИМ с нелетальным исходом и инсульта с летальным исходом и без него; однако частота летальных исходов при КБС и реанимированной остановке сердца не изменилась (таблица «Обзор результатов оценки эффективности в TNT»). Для предопределенных вторичных конечных точек лечение препаратом Липримар ST в дозе 80 мг/сут. значительно снизило частоту коронарной реваскуляризации, стенокардии и госпитализации при сердечной недостаточности; однако частота заболевания периферических сосудов не изменилась. Снижение частоты ЗСН с госпитализацией было зарегистрировано только у 8 % пациентов с ЗСН в анамнезе.

Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности по любой причине (таблица «Обзор результатов оценки эффективности в TNT»). Доли пациентов, умерших от сердечно-сосудистого события, включая КБС и инсульт с летальным исходом, были численно ниже в группе препарата Липримар ST 80 мг, чем в группе лечения препаратом Липримар ST 10 мг. Доли пациентов, умерших не от сердечно-сосудистого события, были численно выше в группе препарата Липримар ST 80 мг, чем в группе лечения препаратом Липримар ST 10 мг.

В исследовании постепенного снижения частоты конечных точек с помощью агрессивного снижения уровня липидов (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study — IDEAL) лечение препаратом Липримар ST в дозе 80 мг/сут. сравнивали с лечением симвастатином в дозах 20–40 мг/сут. у 8888 пациентов в возрасте до 80 лет с КБС в анамнезе с целью оценки возможности снижения риска сердечно-сосудистых событий. Пациенты в основном были мужского пола (81 %), европеоидной расы (99 %), их средний возраст составлял 61,7 года, а средняя концентрация Х-ЛПНП на момент рандомизации — 121,5 мг/дл; 76 % получало терапию статинами. В этом проспективном, рандомизированном, открытом, со слепой оценкой конечных точек исследовании (prospective, randomized, open-label, blinded endpoint — PROBE) без подготовительного периода за пациентами осуществляли наблюдение в течение медианного периода 4,8 года. Средние уровни Х-ЛПНП, ОХ, ТГ, холестерина ЛПВП и не-ЛПВП на неделе 12 составляли 78, 145, 115, 45 и 100 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар ST в дозе 80 мг и 105, 179, 142, 47 и 132 мг/дл в течение лечения симвастатином в дозах 20–40 мг.

Не наблюдалось существенных различий между группами лечения для первичной конечной точки, частоты первого основного коронарного события (КБС с летальным исходом, ИМ с нелетальным исходом и реанимированной остановки сердца): 411 (9,3 %) в группе препарата Липримар ST в дозе 80 мг/сут. по сравнению с 463 (10,4 %) в группе симвастатина в дозах 20–40 мг/сут., ОР 0,89, 95 %-ный ДИ (0,78; 1,01), p = 0,07.

Не наблюдалось значимых различий между группами лечения по показателям смертности по любой причине: 366 (8,2 %) в группе препарата Липримар ST в дозе 80 мг/сут. по сравнению с 374 (8,4 %) в группе симвастатина в дозах 20–40 мг/сут. Доли пациентов, умерших от сердечно-сосудистого события или по причинам, отличным от сердечно-сосудистого события, в группах препарата Липримар ST в дозе 80 мг/сут. и симвастатина в дозах 20–40 мг/сут. были аналогичными.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Липримар ST снижает уровни ОХ, Х-ЛПНП, Х-ЛПОНП, апоB и ТГ и повышает уровни Х-ЛПВП у пациентов с гиперлипидемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). Терапевтический ответ проявляется в течение 2 недель, а максимальный ответ обычно достигается в течение 4 недель и поддерживается в рамках длительной терапии.

Липримар ST доказал свою эффективность у различных популяций пациентов с гиперлипидемией, с гипертриглицеридемией и без нее, у мужчин и женщин, а также у пожилых пациентов.

В двух многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях зависимости ответа от дозы у пациентов с гиперлипидемией Липримар ST, принимаемый в виде однократной дозы в течение 6 недель, значительно снизил ОХ, Х-ЛПНП, апоB и ТГ. (Объединенные результаты приведены в таблице ниже.)

Таблица. Зависимость ответа от дозы у пациентов с первичной гиперлипидемией (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня в %)а

а Объединены результаты 2 исследований зависимости ответа от дозы.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типов IIa и IIb по классификации Фредриксона (объединенные данные 24 контролируемых исследований) медианное (25-й и 75-й процентили) процентное изменение относительно исходного уровня концентраций Х-ЛПВП при приеме препарата Липримар ST в дозах 10, 20, 40 и 80 мг составило 6,4 (–1,4, 14), 8,7 (0, 17), 7,8 (0, 16) и 5,1 (–2,7, 15) соответственно. Кроме того, анализ объединенных данных продемонстрировал последовательное и существенное снижение уровней ОХ, Х-ЛПНП, ТГ, ОХ/Х-ЛПВП и Х-ЛПНП/Х-ЛПВП.

В трех многоцентровых, двойных слепых исследованиях на пациентах с гиперлипидемией Липримар ST сравнивался с другими статинами. После рандомизации пациенты в течение 16 недель получали Липримар ST в дозе 10 мг в сутки или фиксированную дозу препарата сравнения (таблица ниже).

Таблица. Среднее процентное изменение относительно исходного уровня в конечной точке (двойные слепые, рандомизированные исследования с активным контролем)

1 Отрицательное значение для 95%-ного ДИ в качестве различия схем лечения говорит в пользу препарата Липримар ST по всем параметрам, кроме Х-ЛПВП, для которого в пользу препарата Липримар ST говорит положительное значение. Если диапазон не включает 0, это означает, что различие статистически значимо.

а Значимые различия с ловастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

б Значимые различия с правастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

в Значимые различия с симвастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

Влияние различий в изменении уровней липидов при схемах лечения, представленных в таблице 6, на клинические исходы неизвестно. В таблице 6 не содержится данных, сравнивающих эффект препарата Липримар ST 10 мг и более высоких доз ловастатина, правастатина и симвастатина. Взаимозаменяемость препаратов, сравниваемых в исследованиях, обобщенных в таблице, не доказана.

Гипертриглицеридемия

Ответ на Липримар ST у 64 пациентов с изолированной гипертриглицеридемией (тип IV по классификации Фредриксона), лечение которых велось в рамках нескольких клинических исследований, отражен в таблице ниже. У пациентов, получавших Липримар ST, медианный (мин., макс.) исходный уровень ТГ составлял 565 (267–1502).

Таблица. Обобщенные данные по пациентам с изолированными повышенными уровнями ТГ: медианные (мин., макс.) процентные изменения относительно исходного уровня

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

В исследовании без сопутствующей контрольной группы 29 пациентов в возрасте 6–37 лет с ГоНГ получали максимальные суточные дозы 20–80 мг препарата Липримар ST. Среднее снижение уровня Х-ЛПНП в этом исследовании составило 18 %. У 25 пациентов со снижением уровня Х-ЛПНП средний ответ составил 20 % (диапазон от 7 % до 53 %, медианное значение 24 %); у оставшихся 4 пациентов зарегистрировано повышение уровня Х-ЛПНП в диапазоне от 7 % до 24 %. У 5 из 29 пациентов наблюдалось нарушение функции ЛПНП-рецептора. У 2 из этих пациентов также был установлен портокавальный шунт и не наблюдалось значимого снижения уровня Х-ЛПНП. У 3 оставшихся пациентов с нарушенной функцией рецептора среднее снижение уровня Х-ЛПНП составило 22 %.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (ГеНГ) или тяжелой гиперхолестеринемией рандомизировали для получения препарата Липримар ST (n = 140) или плацебо (n = 47) в течение 26 недель, а затем все они получали Липримар ST в течение 26 недель. Критериями включения в исследование были: 1) концентрация Х-ЛПНП на исходном уровне ³ 190 мг/дл или 2) концентрация Х-ЛПНП на исходном уровне ³ 160 мг/дл и наличие в семейном анамнезе НГ или документально зарегистрированных случаев раннего возникновения сердечно-сосудистого заболевания у родственников первой или второй степени родства. Среднее значение Х-ЛПНП на исходном уровне составляло 218,6 мг/дл (диапазон: 138,5–385,0 мг/дл) в группе препарата Липримар ST, а в группе плацебо — 230,0 мг/дл (диапазон: 160,0–324,5 мг/дл). Доза препарата Липримар ST, (один раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 недель, а затем проводилось постепенное увеличение дозы до 20 мг, если уровень Х-ЛПНП был > 130 мг/дл. Количество пациентов, получавших Липримар ST, которым потребовалось постепенное увеличение дозы до 20 мг после недели 4, составило во время двойной слепой фазы 78 человек (55,7 %).

Табоица. Липримар ST существенно снижал уровни в плазме ОХ, Х-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B в течение 26-недельной двойной слепой фазы (см. таблицу ниже).

Изменение уровней липидов под действием препарата Липримар ST у мальчиков и девочек подросткового возраста с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение относительно исходного уровня в конечной точке в выборке «Пациенты, которым назначено лечение»)

Среднее значение достигнутой концентрации Х-ЛПНП составило 130,7 мг/дл (диапазон: 70,0–242,0 мг/дл) в группе препарата Липримар ST по сравнению с 228,5 мг/дл (диапазон: 152,0–385,0 мг/дл) в группе плацебо во время 26-недельной двойной слепой фазы.

Аторвастатин также изучался в ходе 3-летнего открытого, неконтролируемого исследования, в котором участвовали 163 пациента с ГеНГ, которым было от 10 лет до 15 лет (82 мальчика и 81 девочка). У всех пациентов был клинический диагноз ГеНГ, подтвержденный генетическим анализом (если до этого не был подтвержден семейным анамнезом). Примерно 98 % были представителями европеоидной расы и менее 1 % — представители негроидной и монголоидной рас. Среднее значение Х-ЛПНП на исходном уровне составляло 232 мг/дл. Начальная доза аторвастатина составляла 10 мг один раз в сутки, дозы корректировали для достижения целевого значения < 130 мг/дл Х-ЛПНП. Снижение показателя Х-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем, как правило, было сопоставимо в возрастных группах в ходе исследования, а также с предыдущими клиническими исследованиями с участием взрослых и плацебо-контролируемыми исследованиями с участием детей.

Долговременная эффективность терапии препаратом Липримар ST в детском возрасте с точки зрения снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень.

Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Биотрансформация

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Элиминация

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов.  Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Пациенты детского возраста

Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ

Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина значительно повышается. У пациентов с заболеваниями класса A по классификации Чайлд - Пью показатели Cmax и AUC повышены в 4 раза. У пациентов с заболеваниями класса B по классификации Чайлд -Пью показатели Cmax и AUC повышены приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.

ПОКАЗАНИЯ

Препарат Липримар ST™ показан:

·           Для снижения риска:

o               Инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, процедур реваскуляризации и стенокардии у взрослых пациентов с множественными факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), но без клинически выраженной ИБС.

o               Инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с множественными факторами риска развития ИБС, но без клинически выраженной ИБС.

o               Инфаркта миокарда с нелетальным исходом, инсульта с летальным и нелетальным исходом, процедур реваскуляризации, госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и стенокардии у взрослых пациентов с клинически выраженной ИБС.

·           В качестве дополнения к диете для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у следующих категорий пациентов:

o               Взрослые пациенты с первичной гиперлипидемией.

o               Взрослые пациенты и дети в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС).

·           В качестве дополнения к другим методам лечения, снижающим уровень ХС ЛПНП, или отдельно, если такие методы лечения недоступны, для снижения уровня ХС ЛПНП у взрослых пациентов и детей в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС).

·           В качестве дополнения к диете для лечения взрослых пациентов со следующей патологией:

o               Первичная дисбеталипопротеинемия.

o               Гипертриглицеридемия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

·           Острая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.

·           Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия и рабдомиолиз

Препарат Липримар ST™ может вызывать миопатию (мышечную боль, болезненность или слабость с уровнем креатинкиназы (КК), превышающим верхний предел нормы в десять раз) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, или без нее). Сообщалось о редких случаях с летальным исходом в результате развития рабдомиолиза на фоне приема статинов, в том числе препарата Липримар ST™.

Факторы риска миопатии

Факторы риска миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, почечную недостаточность, одновременный прием с некоторыми другими лекарственными препаратами и применение более высоких доз препарата Липримар ST™.

Шаги по предотвращению или снижению риска миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция препарата Липримар ST™ может быть увеличена за счет лекарственного взаимодействия из-за ингибирования изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и / или транспортеров (например, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), полипептида, переносчика органических анионов (OATP1B1/OATP1B3) и гликопротеина P (P- gp), что приводит к увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременный прием циклоспорина, гемфиброзила, типранавира плюс ритонавира или глекапревира плюс пибрентасвира с препаратом Липримар ST™. Коррекцию дозы препарата Липримар ST™ рекомендуется проводить у пациентов, принимающих определенные противовирусные, азольные противогрибковые или макролидные антибиотики. Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном назначении аторвастатина с ниацином, фибратами, колхицином и ледипасвиром плюс софосбувиром в дозах, модифицирующих уровни липидов (> 1 г/сутки). Необходимо тщательно оценить, перевешивает ли потенциальная польза от использования этих лекарственных препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Пациентам, принимающим препарат Липримар ST™, не рекомендуется чрезмерное одновременное употребление грейпфрутового сока, более 1,2 литра в день.

При существенном повышении уровней КФК, диагностировании миопатии или подозрении на миопатию следует прекратить терапию препаратом Липримар ST™.

Мышечные проявления и повышение уровня КФК могут исчезнуть после отмены препарата Липримар ST™.

Терапию препаратом Липримар ST™ следует временно прекратить у пациентов с острым серьезным состоянием с факторами риска, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, у пациентов с сепсисом, шоком, тяжелой гиповолемией, перенесших обширное хирургическое вмешательство, с травмой, тяжелым нарушением обмена веществ, эндокринным нарушением или нарушением водно-электролитного баланса, а также с неконтролируемой эпилепсией).

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале терапии или при увеличении дозы препарата Липримар ST™. Следует рекомендовать пациентам немедленно сообщать о возникших по невыясненной причине мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. 

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, в связи с применением статинов. ИОНМ характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статинами; образованием положительных антител против HMG-CoA-редуктазы; результатами биопсии мышц, показывающими некротизирующую миопатию; улучшением состояния при применении иммунодепрессантов. Могут потребоваться дополнительные нервно-мышечные и серологические исследования и назначение лечения иммунодепрессантами. Перед назначением других статинов, необходимо тщательно оценить риск развития ИОНМ. Если терапия инициирована с применением других статинов, необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов ИОНМ.

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения ранее существовавшей миастении гравис или глазной формы миастении (см. описание нежелательных реакций). В случае ухудшения симптомов, применение препарата Липримар ST™ следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени

Статины, как и некоторые другие средства гиполипидемической терапии, вызывали отклонения от нормы биохимических показателей функции печени.

У одного пациента развилась желтуха. Повышение биохимических показателей функции печени (БПФП) у других пациентов не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями или симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к уровням до начала лечения или приближались к ним без остаточных последствий.

Перед началом терапии препаратом Липримар ST™, а затем при наличии клинических показаний рекомендуется выполнять анализы печеночных ферментов. У пациентов, принимавших статины, в том числе аторвастатин, в течение пострегистрационного периода были зарегистрированы редкие случаи печеночной недостаточности с летальным и нелетальным исходом. Если при лечении препаратом Липримар ST™ возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией либо желтухой, немедленно прервите терапию. Если не удастся установить альтернативную этиологию, не возобновляйте терапию препаратом Липримар ST™.

Следует с осторожностью применять Липримар ST™ у пациентов, потребляющих значительные количества алкоголя и/или имеющих заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или необъяснимое устойчивое повышение уровней трансаминаз являются противопоказаниями к применению препарата Липримар ST™.

Функция эндокринной системы

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая Липримар ST™, сопряжено с повышением уровня HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке натощак.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут подавлять выработку стероидов надпочечников и/или половых стероидов. Липримар ST™ не снижает концентрацию кортизола в плазме на исходном уровне и не уменьшает резерв надпочечников. Влияние статинов на репродуктивную функцию у мужчин не изучено на достаточном количестве пациентов. Влияние, если таковое имеется, на гипофизарно-гонадную систему у женщин в периоде предменопаузы не изучено. Если статин принимается одновременно с препаратами, способными понижать уровни активности эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин, следует проявлять осторожность.

Применение у пациентов, недавно перенесших инсульт или ТИА

При ретроспективном анализе результатов исследования профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина, в котором пациенты без КБС, перенесшие инсульт или ТИА в предшествующие 6 месяцев, получали Липримар ST™ в дозе 80 мг или плацебо, частота возникновения геморрагического инсульта в группе препарата Липримар ST™ 80 мг была выше, чем в группе плацебо. Частота возникновения геморрагического инсульта с летальным исходом была схожей в обеих группах лечения. Частота случаев геморрагического инсульта с нелетальным исходом была существенно выше в группе аторвастатина, чем в группе плацебо. Некоторые характеристики исходного уровня, включая геморрагический и лакунарный инсульт при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой возникновения геморрагического инсульта в группе аторвастатина.

Применение у пациентов пожилого возраста

Никаких различий в безопасности и эффективности в целом между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, не отмечалось различий в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами; тем не менее всегда следует учитывать повышенную предрасположенность к нежелательным явлениям у некоторых пожилых пациентов. Так как пожилой возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Липримар ST™ следует назначать пожилым пациентам с осторожностью.

Липримар ST™ содержит лактозу

Препарат Липримар ST™ содержат лактозу, поэтому препарат противопоказан у пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные взаимодействия препарата Липримар ST™, которые могут повышать риск миопатии и рабдомиолиза

Препарат Липримар ST™ является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровень препарата Липримар ST™ в плазме крови может быть значительно увеличен при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Таблица 1 включает перечень лекарственных препаратов, которые при одновременном применении могут повышать воздействие препарата Липримар ST™ и риск развития миопатии и рабдомиолиза, а также инструкции по их предотвращению или лечению.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Важная информация о дозировке

·           Принимать препарат Липримар ST™ перорально один раз в день в любое время суток, независимо от приема пищи.

·           Если это целесообразно с клинической точки зрения, оценить уровень ХС ЛПНП уже через 4 недели после начала приема препарата Липримар ST™ и при необходимости откорректировать дозировку.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар ST™ составляет от 10 до 20 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 80 мг один раз в день. Пациентам, которым требуется снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 45 %, можно начинать прием с дозы 40 мг один раз в день.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар ST™ составляет 10 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 20 мг один раз в день.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар ST™ составляет от 10 до 20 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 80 мг один раз в день.

Одновременное применение препарата Липримар ST™ со следующими лекарственными средствами требует коррекции дозы препарата Липримар ST™ (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Противовирусные препараты

·           У пациентов, принимающих саквинавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, фосампренавир плюс ритонавир, элбасвир плюс гразопревир или летермовир, доза препарата Липримар ST™ не должна превышать 20 мг один раз в день.

·           У пациентов, принимающих нелфинавир, доза препарата Липримар ST™ не должна превышать 40 мг один раз в день.

Отдельные азольные противогрибковые препараты или макролидные антибиотики

·           У пациентов, принимающих кларитромицин или итраконазол, доза препарата Липримар ST™ не должна превышать 20 мг один раз в день.

Дополнительные рекомендации относительно одновременного применения препарата Липримар ST™ с другими противовирусными препаратами, азольными противогрибковыми препаратами или макролидными антибиотиками приведены в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфический антидот для лечения передозировки препарата Липримар ST™ отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и принимать при необходимости поддерживающие меры. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, существенное увеличение клиренса препарата Липримар ST™ при гемодиализе маловероятно.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если Вы забыли принять дозу препарата Липримар ST™, примите ее, как только вспомните. Запрещается принимать Липримар ST™, если с момента пропуска предыдущей дозы прошло более 12 часов. Подождите и примите следующую дозу в обычное время. Запрещается принимать 2 дозы препарата Липримар ST™ в одно и то же время.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Липримар ST™ может вызывать серьезные побочные эффекты. Эти побочные эффекты проявлялись только у небольшого количества людей. Лечащий врач может отслеживать их у Вас. Эти побочные эффекты обычно проходят при снижении дозы или при прекращении приема препарата Липримар ST™.

При применении препарата Липримар ST™ зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (от ≤1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Часто

-  головная боль

-  назофарингит

-  гипергликемия

-  боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

-  диспепсия, тошнота, запор, метеоризм, диарея

-  артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, миалгия, опухание суставов, боль в спине

-  отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, повышенный уровень креатинкиназы в крови

-  аллергические реакции

Нечасто

-  гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

-  кошмарные сны, бессонница

-  головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

-  затуманенное зрение

-  шум в ушах

-  рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит 

-  гепатит

-  крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

-  боль в шее, мышечная утомляемость

-  недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, пирексия

-  появление лейкоцитов в моче

Редко

-  тромбоцитопения

-  периферическая нейропатия

-  нарушение зрения

-  холестаз

-  ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

-  миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

Очень редко

-  анафилаксия

-  потеря слуха

-  печеночная недостаточность с летальными и нелетальными исходами

-  гинекомастия

-  забывчивость, потеря памяти, амнезия, спутанность сознания

Неизвестно

-  иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

-  миастения

-  глазная миастения

Следующие побочные эффекты были выявлены у пациентов детского возраста:

Часто

-  головная боль

-  боль в животе

-  повышение уровней аланинаминотрансферазы и сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)

Исходя из доступных данных, у детей ожидаются те же частота, виды и степени тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Самыми частыми нежелательными реакциями у детей были инфекции. В настоящее время доступная информация о безопасности при длительной терапии у пациентов детского возраста ограничена.

В отношении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

-  половая дисфункция

-  депрессия

-  исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии

-  сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Пфайзер Фармасьютикалс ЭлЭлСи

Роуд 689, Км 1.9 Вега Байя

Пуэрто Рико 00693

тел.: +1 787 965 3018

электронная почта: elvira.alvarezdalama@viatris.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ИП «Имиров Н.Ж.»

Республика Казахстан, 050057, г. Алматы, ул. Бухар Жырау, 75, кв. 7

тел.: +7 727 972 27 97, моб: +7 708 972 27 97

электронная почта: infosafety.cis@viatris.com