Аторвастатин-Санто 10мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество - аторвастатина кальция 10мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид (E171), полиэтиленгликоль/макрогол

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин

Код АТХ С10AA05

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

АТОРВАСТАТИН-САНТО - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту – предшественник стероидов, включая холестерин.

Триглицериды и холестерин печени включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с имеющими высокий аффинитет к ЛПНП рецепторами.

АТОРВАСТАТИН-САНТО снижает уровень холестерина в плазме и липопротеинов в сыворотке крови путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и дальнейшего биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм Хс-ЛПНП.

АТОРВАСТАТИН-САНТО снижает концентрацию и количество частиц ЛПНП. АТОРВАСТАТИН-САНТО вызывает выраженное и стойкое повышение активности рецепторов ЛПНП в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. АТОРВАСТАТИН-САНТО эффективно снижает уровень Хс - ЛПНП у больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (до 20 %), резистентной к терапии другими гиполипидемическими средствами.

АТОРВАСТАТИН-САНТО снижает концентрации общего холестерина на 30-46%, холестерина ЛПНП на 41-61%, аполипопротеина В на 34-50%, триглицеридов на 14-33% и ЛПОНП у пациентов с гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственными формами гиперхолестеринемии, смешанной гиперлипидемией, а также у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и риск летального исхода.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В многоцентровое, 8-ми недельное открытое исследование, проводимое с использованием процедуры "сострадательного лечения» (compassionate use) с возможной дополнительной фазой переменной продолжительности, включено 335 пациентов, из которых 89 пациентов квалифицировано в группу с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. У 89 пациентов среднее процентное уменьшение уровня холестерина ЛПНП составляло приблизительно 20%. Аторвастатин вводили в дозах до 80 мг/сутки.

Атеросклероз

В исследовании REVERSAL (анг. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) влияние интенсивного гиполипидемического лечения аторвастатином в дозе 80 мг по сравнению со стандартным гиполипидемическим лечением правастатином в дозе 40 мг на динамику коронарного атеросклероза оценивали при помощи внутрисосудистого УЗИ у пациентов с коронарной болезнью во время проведения ангиографии. В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании внутрисосудистое УЗИ выполняли исходно и через 18 месяцев лечения у 502 пациентов. В группе леченных аторвастатином (n=253) не отмечено прогресса атеросклеротического поражения.

Медиана процентного изменения объема атеромы по отношению к исходному значению (основная конечная точка исследования) составляла 0,4% (p=0,98) в группе леченных аторвастатином и 2,7% (p=0,001) в ходе применения правастатина (n=249). Когда эффективность аторвастатина сопоставили с действием правастатина, то различие оказалось статистически значимым (p=0,02). В данном исследовании не анализировали влияния интенсивного гиполипидемического лечения на конечные точки (такие как проведение реваскуляризации, нефатальный инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть).

В группе леченных аторвастатином концентрация холестерина ЛПНП снизилась с исходных значений, составляющих в среднем 3,89 ± 0,7 ммоль/л (150 ± 28 мг/дл) до среднего значения 2,04 ± 0,8 ммоль/л (78,9 ± 30 мг/дл, а в группе леченных правастатином – с исходных значений, составляющих 3,89 ± 0,7 ммоль/л (150 ± 26 мг/дл) до значений в среднем 2,85 ± 0,7 ммоль/л (110 ± 26 мг/дл) (p<0,0001). Аторвастатин приводил также к статистически значимому снижению концентрации общего холестерина на 34,1% (правастатин на 18,4%, р <0,0001), средней концентрации триглицеридов на 20% (правастатин на 6,8%, р <0,0009) и средней концентрации аполипопротеина В на 39,1% (правастатин на 22,0%, p <0,0001). На фоне приема аторвастатина увеличивался средний уровень холестерина ЛПВП на 2,9% (правастатин повышал на 5,6%, достоверность различий оказалась низкодостоверной). В группе леченных аторвастатином отмечено снижение уровня С-реактивного белка на 36,4%, а на фоне приема правастатина уменьшение было в среднем на 5,2% (p <0,0001).

Поскольку описанные результаты получены после лечения дозой 80 мг, нельзя их экстраполировать на меньшие дозы.

Профиль безопасности и переносимости обоих препаратов был сравнимым.

В данном исследовании не анализировали влияния интенсивного гиполипидемического лечения на первичные конечные точки. Потому и клиническое значение этих результатов с учетом первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий неизвестным.

Острый коронарный синдром

В исследовании MIRACL изучали эффективность аторвастатина в дозе 80 мг у 3086 пациентов (аторвастатин: n=1538; плацебо: n=1548) с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия). Лечение начинали в острой фазе после приема в больницу и наблюдали за пациентами в течение 16 недель. Введение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки продлевало время на достижение суммарной конечной точки (смерть (независимо от причины), нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с успешными реанимационными мероприятиями или стенокардия с сопутствующей ишемией миокарда, требующая госпитализации), что указывало на уменьшение риска на 16% (р=0,048). Этому действию способствовало снижение на 26% частоты повторных госпитализаций по поводу стенокардии с сопутствующей ишемией миокарда (p=0,018). В случае всех вторичных конечных точек не достигнуто статистически значимого уровня (всего – плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).

Профиль безопасности применения аторвастатина в исследовании MIRACL был подобным, описанному в разделе 4.8.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Влияние аторвастатина на фатальный и нефатальный инсульт оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с двойной слепой пробой ASCOT-LLA (англ. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). В исследовании принимали участие пациенты с артериальной гипертонией в возрасте 40-79 лет без анамнеза инфаркта миокарда и лечения стенокардии с концентрацией общего холестерина ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). У всех пациентов отмечено не менее 3 сердечно-сосудистых факторов риска: мужской пол, возраст 55 лет и старше, курение, семейный анамнез коронарных заболеваний у родственников первой степени, отношение общего ХС к ЛПВП > 6, заболевания периферических артерий, гипертрофия левого желудочка, инсульт в анамнезе, характерные изменения на ЭКГ, протеинурия или микроальбуминурия. Не у всех пациентов, включенных в исследование, риск первого сердечно-сосудистого события оценивали высоким.

Пациенты получали антигипертензивные прапараты (по схеме, основанной на амлодипине или на атенололе) и аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=5168) или плацебо (n=5137).

Степень снижения абсолютного и относительного риска на фоне применения аторвастатина представлена следующим образом:

 1 Основываясь на различии частоты событий за период наблюдения, медиана времени которого составляла 3,3 года.

ИБС-ишемическая сердца, ИМ-инфаркт миокарда

Общая смертность и сердечно-сосудистая смертность существенно не уменьшились (общая смертность: 185 летальных исходов в группе леченных аторвастатином и 212 в группе плацебо, p=0,17; сердечно-сосудистая смертность: 74 летальные исходы в группе леченных аторвастатином и 82 в группе плацебо, p=0,51). Отмечен в подгруппах в зависимости от пола (81% мужчин, 19% женщин) положительный эффект аторвастатина у мужчин, но не у женщин – вероятно, в связи с низкой частотой событий в подгруппе женщин. Хотя общая смертность и сердечно-сосудистая смертность по количественным данным была выше у женщин (общая смертность: 38 летальных исходов в группе леченных аторвастатином и 30 в группе плацебо; сердечно-сосудистая смертность : 17 летальных исходов в группе леченных аторвастатином и 12 в группе плацебо) различия не были статистически значимыми. Отмечена существенная зависимость эффективности лечения и применяемого антигипертензивного препарата. Снижение риска первичной конечной точки (фатальная ИБС и нефатальный ИМ) наступило в результате применения аторвастатина у пациентов, получавших терапию амлодипином [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], что не наблюдалось в случае пациентов, леченных атенололом [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Влияние аторвастатина на фатальное и нефатальное сердечно-сосудистое заболевание изучали также в исследовании CARDS англ. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) которое было рандомизованным многоцентровым, плацебо-контролируемом исследованием с применением двойной слепой пробы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, в возрасте 40-75 лет, без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с уровнем холестерина ЛПНП ≤ 4,14 ммоль/л (≤ 160 мг/дл) и концентрацией триглицеридов ≤ 6,78 ммоль/л (≤ 600 мг/дл). У всех пациентов был по крайней мере один фактор риска: артериальная гипертония, табакокурение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.

Пациенты получали аторвастатин в дозе 10 мг в сутки (n=1428), или плацебо (n=1410) в течение периода наблюдения, медиана времени которого составила 3,9 года.

Степень снижения абсолютного и относительного риска на фоне применения аторвастатина представлена следующим образом:

1 Основываясь на различии частоты событий за период наблюдения, медиана времени которого составляла 3,9 года.

CABG = аорто-коронарное шунтирование, PTCA = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Не отмечено различий в эффективности лечения в зависимости от пола, возраста и исходного уровня ХС ЛПНП. Положительная тенденция наблюдалась при учете показателя смертности (82 летальные исходы в группе плацебо и 61 летальный исход в группе леченных аторвастатином, p=0,0592).

Повторный инсульт

В исследовании Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) оценивали влияния аторвастатина в дозе 80 мг в сутки или плацебо на развитие инсульта у 4731 пациента с недавно перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой (TIA) в предыдущие 6 месяцев и не страдающего ИБС. В 60% пациенты были мужского пола, в возрасте 21-92 года (средний возраст: 63 года). Средний исходный уровень ЛПНП составлял 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень ХС ЛПНП составил 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) на фоне лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в период применения плацебо. Медиана периода наблюдения составляла 4,9 года.

Прием аторвастатина в дозе 80 мг привел к снижению риска основной конечной точки (фатальный или нефатальный инсульт) на 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 после корректировки, учитывая исходные факторы) по сравнению с плацебо. Смертность (по всем причинам) составила 9,1% (216/2365) на фоне лечения аторвастатином по сравнению с 8,9% (211/2366) в группе плацебо.

Post hoc анализ показал, что применение аторвастатина в дозе 80 мг вызвало уменьшение частоты ишемических инсультов (218/2365, 9,2% сравнительно 274/2366, 11,6%, p=0,01) и увеличение частоты геморрагических инсультов (55/2365, 2,3% сравнительно 33/2366, 1,4%, p=0,02) по сравнению с плацебо.

- Отмечено повышение риска геморрагического инсульта среди пациентов с перенесенным инсультом в моменте включения в исследование (7/45 на фоне лечения аторвастатином по отношению к 2/48 в группе плацебо; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), при чем в обеих группах наблюдался подобный риск ишемического инсульта (3/45 для группы аторвастатина по сравнению с 2/48 для группы плацебо; HR 1,64; 95% CI, 0,27‑9,82).

- Отмечено повышение риска геморрагического инсульта среди пациентов с перенесенным инсультом в моменте включения в исследование (20/708 на фоне лечения аторвастатином по отношению к 4/701 в группе плацебо; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), также у этих лиц наблюдали снижение риска ишемического инсульта (79/708 для группы аторвастатина по сравнению с 102/701 для группы плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57‑-1,02). Возможно, что у пациентов с лакунарным инсультом на фоне применения аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, отмечается увеличение риска инсульта "нетто".

В подгруппе пациентов с перенесенным геморрагическим инсультом общая смертность составила 15,6% (7/45) в группе леченных аторвастатином по сравнению 10,4% (5/48) в группе плацебо. В подгруппе пациентов с перенесенным лакунарным инсультом смертность по всем причинам составила 10,9% (77/708) в группе леченных аторвастатином по сравнению 9,1% (64/701) в группе плацебо.

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет

Открытое 8-недельное исследование фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также безопасности и переносимости аторвастатина проводилось с участием детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и концентрацией Хс-ЛПНП ≥ 4 ммоль/л на исходном уровне. В общей сложности в исследовании принимали участие 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. В группу А вошли 15 детей в возрасте от 6 до 12 лет (стадия 1 по Таннеру). Группа В была сформирована из 24 детей в возрасте от 10 до 17 (стадия ≥ 2 по Таннеру).

В группе А начальная суточная доза аторвастатина в форме жевательной таблетки составила 5 мг, а в группе В - 10 мг (в форме таблетки). Условиями исследования допускалось удвоение дозы в случае хорошей переносимости аторвастатина, если в отметке времени «Неделя 4» не достигался целевой показатель уровня Хс-ЛПНП <3,35 ммоль/л. К отметке времени «Неделя 2» у всех субъектов исследования отмечалось снижение средних показателей Хс-ЛПНП, общего Хс и аполипопротеина В. У пациентов, получавших удвоенную дозу, дополнительное снижение наблюдалось уже через 2 недели при проведении первой оценки после увеличения дозы. Средние снижения показателей липидов в процентах были сходными в обеих группах независимо от того, продолжали ли они получать начальную дозу или получали удвоенную дозу. В отметке времени Неделя 8 изменения уровней Хс-ЛПНП и общего Хс от исходных значений составили 40 % и 30 %, соответственно, независимо от дозы.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с последующей открытой фазой проводилось с участием 187 детей (мальчиков и девочек, у которых уже была первая менструация) в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14,1 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или с тяжелой гиперхолестеринемией. После рандомизации 140 субъектов исследования получали аторвастатин, а 47 - плацебо на протяжении 26 недель, после чего в течение следующих 26 недель все субъекты исследования получали аторвастатин. Суточная доза аторвастатина (за один прием) составляла 10 мг в течение первых 4 недель. После этого, если уровень Хс-ЛПНП превышал 3,36 ммоль/л, доза титровалась до 20 мг. На протяжении 26-недельной двойной слепой фазы исследования при применении аторвастатина отмечалось существенное снижение уровней общего Хс, Хс-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме. Средний уровень Хс-ЛПНП составил 3,38 ммоль/л (диапазон: 1,81 - 6,26 ммоль/л) в группе аторвастатина и 5,91 ммоль/л (диапазон: 3,93 - 9,96 ммоль/л) в группе плацебо в течение 26-недельной двойной слепой фазы. В дополнительном исследовании с участием пациентов детского возраста (10 -18 лет) с гиперхолестеринемией терапия аторвастатином сравнивалась с терапией колестиполом. В отметке времени «Неделя 26» в группе аторвастатина (N = 25) отмечалось значительное снижение концентрации Хс- ЛПНП (значение р <0,05) по сравнению с результатами, полученными в группе колестипола (N - 31).

Исследование применения аторвастатина так же проводилось с участием пациентов детского возраста с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию), 46 детей получали аторвастатин, доза которого титровалась в соответствии с ответом на терапию (некоторые испытуемые получали 80 мг аторвастатина в день). Исследование проводилось на протяжении 3 лет: уровень Хс-Л11НП был снижен на 36 %. Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином,, проводившейся в детстве, в плане снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не была определена.

Европейское агентство лекарственных средств не требует предоставления результатов исследований применения аторвастатина в лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии у детей в возрасте от 0 до <6 лет и для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у детей в возрасте от 0 до <18 лет.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме (Сmax) достигается в течение 1–2 часов. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе.

После приема внутрь, АТОРВАСТАТИН-САНТО, таблетки, покрытые оболочкой, обладают 95% - 99% биодоступностью по сравнению с пероральным раствором.

Абсолютная биодоступность аторвастатина - низкая (около 14 %), а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы– приблизительно 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень. Пища несколько снижает скорость и степень всасывания препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), но снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП) приближено к таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Существует линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Связь аторвастатина с белками плазмы составляет не менее 98%.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета- окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым АТОРВАСТАТИН-САНТО. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА- редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Элиминация

Аторвастатин в основном выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у человека составляет приблизительно 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА - редуктазы составляет приблизительно 20–30 часов вследствие действия активных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2% аторвастатина.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме выше у здоровых пациентов в возрасте 65 лет и старше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у молодых пациентов, при этом гиполипидемической эффект терапии был сопоставим с таковым, наблюдаемым у популяции пациентов молодого возраста.

Дети

В открытом 8-недельном исследовании (стадии 1 (N = 15) и  ≥  2 (N = 24) по Таннеру) дети (возраст 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уровнем Хс-ЛПНП на исходном уровне  ≥ 4 ммоль/л получали аторвастатин 5 мг или 10 мг в форме жевательных таблеток, либо 10 мг или 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, один раз в день, соответственно. Масса тела была единственно независимой переменной в фармакокинетической модели популяции аторвастатина. Кажущийся клиренс при пероральном приеме аторвастатина у субъектов исследования детского возраста был схож с аналогичным показателем у взрослых при условии аллометрического пересчета по массе тела. Устойчивое снижение уровней Хс-ЛПНП и общего Хс наблюдались по всем диапазонам воздействия аторвастатина и о- гидроксиоаторвастатина.

Пол

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличается (Cmax приблизительно на 20% выше, а AUC приблизительно на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме и эффективность действия на липидный обмен.

Печеночная недостаточность

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме значительно величена (Cmax примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).

Гемодиализ

Маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Полиморфизм SLCO1B1

В захвате печенью всех ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, включая аторвастатин, принимает участие транспортер OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 наступает риск высокой экспозиции аторвастатина, что может привести к повышенному риску развития рабдомиолиза (смотри раздел 4.4). Полиморфизм в кодирующем гене OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) связан с 2,4 раза выше экспозицией аторвастатина (AUC), чем у лиц не являющихся носителями данного варианта генотипа (c.521TT). У таких пациентов возможно наличие генетически нарушенного захвата аторвастатина печенью. Влияние на эффективность препарата остается неизвестным.

ПОКАЗАНИЯ

- дополнение к диете для снижения  повышенного уровня общего холестерина (ОХс), холестерина липопротеиды низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет и с первичной гиперхолестеринемией, в том числе наследственной (гетерозиготной) гиперхолестеринемией или комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), когда диета и другие немедикаментозные меры не оказывают достаточного эффекта.

- для снижения уровня общего холестерина (ОХс) и холестерина ЛПНП (Хс-ЛПНП) у взрослых с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в дополнение к другим методам лечения (например, ЛПНП аферез), или в тех случаях, когда применения других методов невозможно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов, у которых имеется высокий риск первого сердечно-сосудистого события, в качестве дополнительной меры на фоне коррекции других факторов риска.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- активное заболевание печени или повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза

- беременность и период лактации, а также женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Действие на печень

До начала лечения и периодически во время лечения необходимо контролировать показатели функции печени. При развитии у пациентов любых проявлений или симптомов, свидетельствующих о нарушении следует провести у них определение биохимических показателей ее функции. При повышении активности трансаминаз их уровень следует контролировать вплоть до нормализации. Если активность трансаминаз, более чем в три раза превышающая верхнюю границу нормы (ВГН), сохраняется, рекомендуется снизить дозу или отменить прием АТОРВАСТАТИН-САНТО®.

Следует с осторожностью применять АТОРВАСТАТИН-САНТО® у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Профилактика инсультов путем агрессивного снижения уровня холестерина (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels – SPARCL).

Для пациентов, перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт, соотношение риска и пользы аторвастатина в дозе 80 мг неизвестно, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск возникновения геморрагического инсульта.

Влияние на скелетную мускулатуру

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА - редуктазы, аторвастатина в редких случаях может оказывать влияние на скелетные мышцы и вызывать развитие миалгии, миозита и миопатии, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза (потенциально опасного для жизни состояния), который характеризуется выраженным повышением уровня креатининкиназы (КК) (в > 10 раз выше ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности.

Имеются очень редкие сообщения иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальной мускулатуры и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статинами.

При наличии у вас миастении или случаев миастении в анамнезе (заболеваний с общей мышечной слабостью, включая, в некоторых случаях, дыхательные мышцы) или глазной миастении (слабость глазных мышц), прием статинов иногда может ухудшить состояние или привести к возникновению миастении (см. раздел Описание нежелательных реакций).

До начала лечения

Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать АТОРВАСТАТИН-САНТО®.

АТОРВАСТАТИН-САНТО® следует с осторожностью назначать пациентам с предрасполагающими факторами развития рабдомиолиза. Уровень креатинфосфокиназы (КФК) следует измерять до начала лечения статинами в следующих ситуациях:

- нарушение функции почек

- гипотиреоз

- наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе

- случай мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом в анамнезе

- заболевание печени в анамнезе и/или употребление алкогольных напитков в значительном количестве

- у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость данных измерений следует рассматривать с учетом наличия других предрасполагающих факторов развития рабдомиолиза, следует рассмотреть вопрос о необходимости определения уровня КК

- ситуации, при которых возможно увеличение уровня тех или иных веществ плазмы крови, например, при взаимодействии лекарственных средств, а также у особых групп пациентов, включая лиц с наследственными заболеваниями

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, и рекомендуется проводить клинический мониторинг.

Если на начальном этапе уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), не следует начинать лечение препаратом.

Определение уровня креатинкиназы

Не следует измерять уровень креатинкиназы (КК) после интенсивной физической нагрузки или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КК, так как это усложняет интерпретацию значений. Если уровни КК значительно превышают исходный уровень (более чем в 5 раз выше ВГН), для подтверждения результата следует провести повторное определение уровней КК через 5 – 7 дней.

Информация для пациентов

-       Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать о возникновении мышечной боли, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- Если такие симптомы возникают в период лечения пациента аторвастатином, следует определение уровень КК. Если окажется, что он значительно повышен (в>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить.

- Если симптомы со стороны мышечной ткани носят тяжелый характер и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, даже если уровень КК <5 раз превышает ВГН.

- Если симптомы исчезли и нормализовался уровень КК, то можно рассмотреть вопрос о повторном применении аторвастатина или другого препарата из этой группы в самой низкой дозировке при тщательном мониторинге.

- Прием аторвастатина должен быть прекращен, если будет выявлено клинически значимое повышение уровня КК (более чем в 10 раз выше ВГН), или если будет диагностирован рабдомиолиз либо подозрение на данное заболевание.

Сопутствующее лечение другими лекарственными средствами

Риск рабдомиолиза возрастает при приеме аторвастатина одновременно с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, например, с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками (такими как циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы ВИЧ-протеазы, в т. ч. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир,саквинавир, фосампренавир и т.д.). Кроме того, может возрасти риск миопатии при одновременном использовании гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина и эзетимиба, телапревира или комбинации типранавира/ритонавира. Вместо данных препаратов по возможности следует рассмотреть возможность назначения альтернативных (не взаимодействующих) лекарственных средств.

Если совместный прием данных препаратов с аторвастатином необходим, следует внимательно изучить пользу и риски сопутствующей терапии. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме, рекомендуется назначать более низкую максимальную дозу аторвастатина. В случае применения сильных ингибиторов CYP3A4 необходимо назначать более низкую начальную дозу аторвастатина, а также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг данных пациентов.

Препарат АТОРВАСТАТИН-САНТО® нельзя назначать совместно с системными лекарственными формами фузидовой кислоты или в пределах 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение системного препарата фузидовой кислоты признано необходимым, лечение статином должно быть прекращено на период лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе нескольких случаев со смертельным исходом) у пациентов, получающих комбинированное лечение фузидовой кислотой и статинами. Пациенту следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или болезненности.

Терапию статином можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например - для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО® и фузидовой кислоты необходимо оценивать только на индивидуальной основе и при тщательном медицинском наблюдении.

Применение у детей

Не наблюдалось клинически значимого влияния на рост и половое созревание в ходе трехлетнего исследования на основании оценки общего созревания и развития, оценки по шкале Таннера и измерения роста и массы тела.

Интерстициальная болезнь легких

Были зарегистрированы исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких при особенно длительном приеме некоторых статинов. Наблюдались следующие симптомы: одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря веса и лихорадочное состояние). Если есть подозрения на то, что у пациента интерстициальная болезнь легких, терапию статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс препаратов повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета гипергликемия может достигнуть степени, при которой целесообразно назначение формального лечения диабета. Однако данный риск нивелируется снижением риска развития сосудистых заболеваний с помощью статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Мониторинг пациентов, относящихся к группе риска (с уровнем глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м, повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией), должен проводиться как клиническими, так и биохимическими методами контроля в соответствии с национальными рекомендациями.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные взаимодействия препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО®, которые могут повышать риск миопатии и рабдомиолиза

Препарат АТОРВАСТАТИН-САНТО® является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровень АТОРВАСТАТИН-САНТО® в плазме может быть значительно повышен при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. Таблица 1 включает перечень препаратов, которые при одновременном применении могут повышать воздействие препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО® и риск развития миопатии и рабдомиолиза, а также рекомендации по их предотвращению или лечению (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

Таблица 1. Лекарственные взаимодействия, которые могут повышать риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении АТОРВАСТАТИН-САНТО®

Циклоспорин или Гемфиброзил

Противовирусные препараты

Селективные азольные противогрибковые препараты или макролидные антибиотики.

Ниацин

Фибраты (кроме гемфиброзила)

Колхицин

Грейпфрутовый сок

Лекарственные взаимодействия, которые могут снизить воздействие АТОРВАСТАТИН-САНТО®

В таблице 2 представлены лекарственные взаимодействия, которые могут снизить воздействие АТОРВАСТАТИН-САНТО®, рекомендации по их предотвращению или контролированию.

Таблица 2. Лекарственные взаимодействия, которые могут снизить воздействие АТОРВАСТАТИН-САНТО®

Рифампин

Влияние АТОРВАСТАТИН-САНТО® на другие лекарственные средства

В Таблице 3 представлено влияние АТОРВАСТАТИН-САНТО® на другие лекарственные препараты и рекомендации по их предотвращению или контролированию.

Таблица 3: Влияние АТОРВАСТАТИН-САНТО® на другие препараты

Оральные контрацептивы

Дигоксин

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Вспомогательные вещества

АТОРВАСТАТИН-САНТО® содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Во время беременности или лактации

АТОРВАСТАТИН-САНТО® противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста должны применять надлежащие противозачаточные меры во время лечения АТОРВАСТАТИН-САНТО®. 

Лечение матери аторвастатином может уменьшить у плода концентрацию мевалоната, который является предшественником биосинтеза холестерина.

Так как атеросклероз является хроническим процессом, отмена гиполипидемической терапии в период беременности имеет незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. Поэтому АТОРВАСТАТИН-САНТО® не следует принимать беременным женщинам, женщинам, которые планируют беременность или подозревают, что они беременны. Лечение АТОРВАСТАТИН-САНТО® необходимо отменить на время беременности, или пока не будет точно установлено, что женщина не беременна.

Данные о том, выводится ли аторвастатин с человеческим молоком, отсутствуют. АТОРВАСТАТИН-САНТО® противопоказан в период кормления грудью.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Перед началом применения препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО® пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.

Дозу препарата необходимо подбирать индивидуально с учетом исходного уровня Хс-ЛПВП, цели терапии и ответа пациента на проводимое лечение.

Стандартная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.  Максимальная доза препарата составляет 80 мг один раз в сутки.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

У большинства пациентов удается добиться контроля состояния при применении препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО® в дозе 10 мг препарата один раз в сутки. Терапевтический эффект проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через четыре недели. Достигнутый эффект сохраняется при проведении длительной терапии.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемии

Начальная доза препарата АТОРВАСТАТИН-САНТО® составляет 10 мг один раз в сутки. Доза препарата должна подбираться индивидуально. Коррекцию дозы необходимо производить каждые 4 недели до достижения дозы 40 мг в сутки. После чего дозу препарата можно увеличить до максимальной дозы - 80 мг или назначить комбинированное лечение секвестрантами желчных кислот и аторвастатином в дозе 40 мг один раз в сутки.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Данные по применению ограничены.

Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. У этих пациентов аторвастатин следует применять в качестве вспомогательного средства в комбинации с другими гиполипидемическими методами лечения (например, ЛПНП-аферезом) или когда использование этих методов невозможно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В основных исследованиях по профилактике применялась доза препарата 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП), отвечающих требованиям современных руководств, может понадобиться применение более высоких доз препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Следует с осторожность применять АТОРВАСТАТИН-САНТО®   у пациентов с нарушением функции печени. Применение АТОРВАСТАТИН-САНТО®    противопоказано у пациентов с заболеваниями печени в активной фазе.

Пациенты пожилого возраста

При приеме препарата в рекомендуемых дозах его эффективность и безопасность у пациентов в возрасте старше 70 лет не отличается от таковых в общей популяции.

Дети

Гиперхолестеринемия:

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения гиперлипидемий у детей. Для достижения эффекта необходимо регулярно проводить повторное обследование пациентов.

Рекомендуемая начальная доза аторвастатина для пациентов в возрасте 10 лет и старше составляет 10 мг в сутки. Дозу можно увеличить до 80 мг ежедневно с учетом индивидуальной реакции на лечение и переносимости. Дозы должны быть индивидуализированы в соответствии с рекомендованной целью терапии. Корректировки следует делать с интервалами в 4 недели или больше. Тетрация дозы до 80 мг ежедневно поддерживается данными исследований, проведенных с участием взрослых пациентов, и ограниченными клиническими данными исследований, проведенных с участием детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности, полученные в ходе открытых исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестиринемией в возрасте от 6 до 10 лет. Аторвастатин не показан для лечения пациентов младше 10 лет. У пациентов данной категории может быть более целесообразным применение других лекарственных форм/дозировок.

Метод и путь введения

Для приема внутрь

Всю суточную дозу АТОРВАСТАТИН-САНТО® следует принимать в один прием в любое время дня, независимо от приема пищи.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы:

Усиление побочных эффектов.

Лечение:

Специального антидота не имеется. Если произошла передозировка АТОРВАСТАТИН-САНТО®, лечение пациента должно быть симптоматическим, также следует провести функциональные печеночные тесты и контролировать уровни КК в сыворотке. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ малоэффективен.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата 

Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не применимо

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Часто:

- назофарингит

- аллергические реакции

- гипергликемия

- головная боль

- фаринголарингеальная боль, эпистаксис

- запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея

- миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине

- нарушение функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови

Нечасто:

- гипогликемия, увеличение веса, анорексия

- ночные кошмары, бессонница

- головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

- затуманенное зрение

- шум в ушах

- рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит

- гепатит

- крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

- боль в шее, мышечная усталость

- недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия

- тест на лейкоциты в моче положительный

Редко:

- тромбоцитопения

- периферическая нейропатия

- нарушение зрения

- холестаз

- ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

- миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

Очень редко:

- анафилаксия

- потеря слуха

- печеночная недостаточность

- волчаночноподобный синдром

- гинекомастия

Неизвестно:

- иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

- миастения гравис (заболевание, вызывающее общую мышечную слабость, в некоторых случаях дыхательных мышц).*

- глазная форма миастении (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц).*

Педиатрическая популяция

Исходя из имеющихся данных, частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей аналогичны взрослым.

При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных реакциях:

- Сексуальная дисфункция

- Депрессия

- Исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»)

- Сахарный диабет: Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе)

* Необходимо обратиться к врачу, если вы испытываете слабость в руках или ногах, которая усиливается после периода активности, двоение в глазах или опущение век, затруднение при глотании или одышка.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в оригинальной упаковке, в сухом месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz; infomed@santo.kz