Кворекс 75мг №20 таб

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество - клопидогрела бисульфат (гидросульфата), 99.18 мг (в пересчете на клопидогрел (75.00 мг)),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, коповидон (Коллидон VA 64), кросповидон ХL-10, тальк, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), триацетин, масло вазелиновое.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Клопидогрел.

Код АТХ B01AC04

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех пациентов степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

При ежедневном приеме клопидогреля в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность применения и эффективность клопидогрела оценивали в ходе пяти исследований методом двойного слепого опыта с участием 88000 пациентов: исследования CAPRIE, сравнивающее клопидогрел с АСК, исследованиий CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивающих клопидогрел с плацебо, оба продукта принимаемые в комбинации с АСК, а также с сопутствующим другим стандартным лечением.

Инфаркт миокарда (анг. MI – Myocardial Infarction) с давностью менее 7 дней, ишемический инсульт или диагностированное заболевание периферических артерий

Исследование CAPRIE провели с участием 19185 пациентов с тромбозом в течение симптоматического атеросклероза, проявившем себя как инфаркт миокарда (<35 дней), после перенесенного ишемического инсульта (от 7 дней до не менее чем 6 месяцев) или с диагностированным заболеванием периферических артерий (анг. PAD Peripheral Arterial Disease). Пациентов рандомизировали для приема клопидогрела в дозе 75 мг/сутки или АСК в дозе 325 мг/сутки и наблюдали в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе после перенесенного инфаркта миокарда большинство пациентов принимали АСК в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда.

Клопидогрел в сопоставлении с АСК значительно уменьшал частоту новых ишемических инцидентов (равноценная конечная точка эффективности: инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть в результате нарушений сосудистой системы). Проводя анализ в соответствии с запланированным лечением [анализ ITT анг.], отметили 939 инцидентов в группе, принимавшей клопидогрел, и 1020 инцидентов в группе с АСК (относительное уменьшение риска (анг. RRR – Relative Risk Reduction) 8,7%, [95% CI: от 0,2 до 16,4]; p = 0,045), что означает на каждую 1000 пациентов, подвергаемых терапии в течение 2 лет, защиту до 10 [CI: от 0 до 20] пациентов дополнительно до возникновения нового ишемического инцидента. Анализ общей смертности, как вторичного конечного пункта, не показал значительных различий между клопидогрелом (5,8%) и АСК (6,0%).

По результатам анализа подгрупп, выделенных на основании состояний, квалифицирующих для включения в исследование (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и PAD т.е. заболевание периферических артерий), польза может быть самой большой (достигая статистической значимости при р=0,003) у пациентов, включенных в исследование из-за PAD (особенно тех, которые в анамнезе указывали на перенесенный инфаркт миокарда) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 до 36,2) и меньшей (не отличающейся значимо от АСК) у пациентов после инсульта (RRR = 7,3%; CI: -5,7 до 18,7 [р=0,258]). У пациентов, которых включили в исследование лишь на основании инфаркта миокарда с давностью менее 7 дней, клопидогрел по числовым показателям был хуже, но статистически не отличался от АСК (RRR = 4,0%; CI: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, на основании анализа подгрупп по возрастным показателям следовало полагать, что польза от приема клопидогрела пациентами старше 75 лет была меньшей, чем это отметили у пациентов ≤ 75 лет.

Так как исследование CAPRIE не давало возможности сформулировать оценку в индивидуальных подгруппах, следовательно неясно, являются ли разницы между разными состояниями в относительном снижении риска фактическими или они имеют случайный характер.

Острый коронарный синдром

Исследованиями CURE охватили 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение 24 часов был отмечен эпизод боли в грудной клетке или симптомы, указывающие на ишемию. У пациентов должны были констатировать изменения в ЭКГ, указывающие на ишемию, либо повышенный уровень сердечных ферментов или тропонин I или Т, как минимум в 2 раза превышающий верхний предел нормы. Пациентов рандомизировали для приема клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, а затем 75 мг/сутки, N=6259) или для плацебо (N=6303), оба принимаемые в комбинации с АСК (75-325 мг раз в сутки) и другими стандартными способами лечения. Курс лечения продолжался до одного года. В CURE 823 (6,6%) пациентов подвергли одновременному лечению антагонистами рецептора GPIIb/IIIa. Гепарины принимали более 90% пациентов, причем одновременный прием гепаринов не влиял значительно на частоту кровотечения при сравнении клопидогрела и плацебо.

Число пациентов, у которых отметили первичную конечную точку [смерть в результате кардиоваскулярных причин (анг. CV – Cardiovascular), инфаркт миокарда (анг. MI Myocardial Infraction) или инсульт], составило 582 (9,3%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 719 (11,4%) в группе, принимавшей плацебо; относительное снижение риска для группы, принимавшей клопидогрел: 20% (95% CI: 10% до 28%; р =0,00009) (относительное снижение риска: 17% в случае, если пациенты проходили консервативное лечение, 29% в случае, если пациентов подвергали чрезкожной ангиопластике коронарных сосудов (анг. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) с или без стентирования и 10% пациентов, подвергнутых операции коронарного шунтирования (анг. CABG – Coronary Artery Bypass Graft). Лечение предотвратило новые кардиоваскулярные случаи (первичная конечная точка) при относительном снижении риска на 22% (CI: 8,6  33,4), 32% (CI: 12,8  46,4), 4% (CI: -26,9  26,7), 6% (CI: -33,5  34,3) и 14% (CI: -31,6  44,2), соответственно в диапазонах исследования между месяцами 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12. Следовательно, польза после проведения более 3-месячного курса лечения, наблюдаемая в группе клопидогрел + АСК не продолжала расти при сохраняющемся риске кровотечения.

Применение клопидогрела в исследованиях CURE было связано с уменьшенной потребностью внедрения тромболитического лечения (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) и ингибиторов GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Число пациентов, у которых отметили одинаковую первичную конечную точку эффективности (смерть в результате кардиоваскулярных причин CV, MI, инсульт или резистентная к терапии ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 1187 (18,8%) в группе, принимавшей плацебо; относительное снижение риска для группы, получавшей клопидогрел: 14% (95% CI: 6% до 21%, р=0,0005). Данная польза была, в основном, вызвана статистически значимым уменьшением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе, принимавшей клопидогрел, и 363 (5,8%) в группе, принимавшей плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации в результате нестабильной стенокардии не наблюдали.

Результаты, полученные в популяциях с разными характеристиками (напр. нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q, уровни риска от низкого до высокого, диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), соответствовали результатам первичного анализа. Особенно, анализ post hoc, которому подвергли 2172 пациентов (17% участников исследования CURE), у которых было проведено стентирование (исследование Stent-CURE), показал значения RRR на 26,2 % в пользу клопидогрела в сопоставлении с плацебо, относительно одинаковой первичной конечной точки, означающей смерть в результате сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт. Отметили также значимое снижение относительного риска на 23,9% относительно второй одинаковой первичной точки (смерть в результате сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или резистентная к лечению ишемия). Кроме того, профиль безопасности терапии клопидогрелом в этой группе пациентов не вызывал особых возражений. Результаты, полученные в этой особой группе пациентов, соответствовали наблюдаемым в ходе всего исследования.

Польза от приема клопидогрела была независимой от сопутствующего краткосрочного и длительного лечения сердечно-сосудистой системы (гепарин или низкомолекулярный гепарин (анг. LMWH), антагонисты GPIIb/IIIa, лекарственные продукты понижающее концентрацию липидов, бета-адренолитические и ингибиторы ацетилхолинэстеразы - АХЭ). Эффективность клопидогрела наблюдали в независимости от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в двух рандомизированных, контролируемых исследованиях с плацебо, проводимых методом двойного слепого опыта, CLARITY и COMMIT.

В исследовании CLARITY участие приняли 3491 пациент, которые в течение последних 12 часов перенесли инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, квалифицированные для тромболитического лечения. Пациентам давали клопидогрел (нагрузочную дозу 300 мг, а затем 75 мг в сутки, n=1752) или плацебо (n=1739) в комбинации с АСК (150 мг до 325 мг как нагрузочную дозу, а затем 75 до 162 мг в сутки), с фибринолитическим препаратом, и – если было показано – с гепарином. Пациенты были под наблюдением в течение 30 дней. В качестве первичной конечной точки исследования приняли одновременно состоявшиеся: закрытие аорты, связанное с инфарктом в ангиограмме до выписки из больницы либо смерть или повторный инфаркт миокарда до ангиографии коронарных сосудов. У пациентов, которым не провели ангиографии, первичной конечной точкой был летальный исход или повторный инфаркт миокарда с давностью не более 8 дней, либо после выписки из больницы. Испытуемая популяция включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов ≥ 65 года жизни. В общей сложности 99,7% пациентов принимали фибринолитические препараты (специфические для фибрина: 68,7%, неспецифические для фибрина: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-адренолитические препараты, 54,7% ингибиторы АХЭ и 63% статины.

Первичной конечной точки исследования достигли 15% пациентов, принимавших клопидогрел, и 21,7% принимавших плацебо, что является абсолютным снижением на 6,7% и снижением на 36% шансов достижения конечной точки в пользу клопидогрела (95% CI: 24, 47%; р < 0,001), связанным в основном с уменьшением числа случаев закрытия артерий, связанных с инфарктом. Данная польза была отмечена во всех раньше указанных подгруппах, включающих возраст и пол пациентов, локализацию инфаркта, а также тип применяемого фибринолитика или гепарина.

В исследовании COMMIT с факторной моделью 2х2 группы приняли участие 45852 пациента, у которых за последние 24 часа возникали симптомы, указывающие на инфаркт миокарда с подтверждением в ЭКГ (т.е. подъемом сегмента ST или блокадой левой ножки пучка Гиса). Пациенты принимали клопидогрел (75 мг в сутки, n=22961) или плацебо (n=22981) в комбинации с АСК (162 мг в сутки) в течение 28 дней или до момента выписки из больницы. В качестве равноценных первичных конечных точек приняли летальный исход по любой из причин, а также первый случай повторного инфаркта, геморрагического инсульта или летального исхода. Испытуемая популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.

Клопидогрел значительным образом снизил относительный риск летального исхода по любой из причин на 7% (р=0,029), а также совместно относительный риск повторного инфаркта, геморрагического инсульта и летального исхода на 9% (р=0,002), что является абсолютным снижением соответственно на 0,5% и 0,9%. Данная польза была отмечена в независимости от возраста, пола, а также применения либо неприменения фибринолитических препаратов и наблюдалась уже в течение 24 часов.

Деэскалация ингибиторов P2Y12 при ОКС

В двух рандомизированных, спонсируемых исследователем исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS изучали переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого коронарного синдрома –– с данными клинического исхода.

Клиническая польза, полученная более мощными ингибиторами рецепторов P2Y12, тикагрелором и прасугрелом, в их базовых исследованиях, связана со значительным снижением повтора ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента (ТС), инфаркт миокарда (ИМ) и экстренную реваскуляризацию). Несмотря на то, что ишемическая польза была стабильной на протяжении первого года, более сильное снижение ишемического рецидива после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. И наоборот, ретроспективные анализы продемонстрировали статистически значимые увеличения риска кровотечения при применении более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были предназначены для изучения способа уменьшения кровотечений при сохранении эффективности.

TOPIC (Хронометраж ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома)

В данном рандомизированном открытом клиническом испытании принимали участие пациенты с ОСК, которым требовалось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный ингибитор рецепторов P2Y12, и без нежелательного явления через месяц были переведены на терапию фиксированной комбинацией аспирина и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)) или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизмененная ДАТ).

Всего проанализировали 645 пациентов из 646 с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST или инфарктом миокарда без повышения ST-сегмента или нестабильной стенокардией (деэскалация ДАТ (n=322); неизмененная ДАТ (n=323)). Контрольное наблюдение в течение одного года велось за 316 пациентами (98.1%) в группе деэскалации ДАТ и 318 пациентами (98.5%) в группе неизмененной ДАТ. Медиана наблюдения в обеих группах составила 359 дней. Характеристика изучаемой когорты была схожей в 2 группах.

Первичный комбинированный исход – сердечно-сосудистая смерть, инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечение ≥2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через год после перенесённого ОКС, зарегистрирован у 43 пациентов (13.4%) в группе деэскалации ДАТ и у 85 пациентов (26.3%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Это статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения без зарегистрированной разницы в ишемических конечных точках (p=0.36), при этом в группе деэскалации ДАТ кровотечение ≥2 по шкале BARC происходило реже (4.0%) по сравнению с 14.9% в группе неизмененной ДАТ (p<0.01). Кровотечения, определенные как все типы по шкале BARC, имели место у 30 пациентов (9.3%) в группе деэскалации ДАТ и у 76 пациентов (23.5%) в группе неизмененной ДАТ (p<0.01).

TROPICAL-ACS (Тестирование реактивности к ингибированию тромбоцитов во время антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах)

В настоящее рандомизированное открытое испытание было включено 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом теста на биомаркеры, после успешного ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группу для получения прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-14) (n=1309) или прасугрела 5 или 10 мг/д (дни 0-7), а затем клопидогрела 75 мг/д (дни 8-14) (n=1309) в комбинации с АСК (<100 мг/сут). Через 14 дней провели тест на тромбоцитарную функцию (ТТФ). Пациенты, получавшие только прасугрел, продолжили получать прасугрел в течение 11.5 месяцев.

У пациентов из группы замены (деэскалации) был проведен тест на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ≥46 единиц, пациентов снова переводили на прасугрел 5 или 10 мг/д в течение 11.5 месяцев; если ВРТ<46 единиц, пациенты продолжали получать клопидогрел 75 мг/д в течение 11.5 месяцев. Следовательно, в группе управляемой деэскалации пациенты получали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжили получать аспирин и находились на контроле в течение года.

Первичная комбинированная конечная точка (частота СС смерти, ИМ, инсульт и класс кровотечения ≥2 по шкале BARC через 12 месяцев) была достигнута с не меньшей эффективностью. У девяноста пяти пациентов (7%) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p не меньшей эффективности=0.0004) имело место нежелательное явление. Управляемая деэскалация не привела к повышению комбинированного риска развития ишемических событий (2,5% в группе деэскалации и 3,2% в контрольной группе; p не меньшей эффективности=0.0115), а также частоты кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC ((5%) в группе деэскалации и 6% в контрольной группе (p=0.23)). Кумулятивная частота всех кровотечений (класс от 1 до 5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе управляемой деэскалации и 11% (137 событий) в контрольной группе (p=0.14).

Фибрилляция предсердий

ACTIVE-W и ACTIVE-A, составляющие отдельные исследования в рамках клинической программы ACTIVE, охватывали пациентов с фибрилляцией предсердий с как минимум одним фатором риска сосудистых осложнений. На основании критериев включения в исследование ACTIVE-W, врачи отбирали пациентов – кандидатов для применения антагонистов витамина К (напр. варфарин). В исследовании ACTIVE-A участвовали пациенты, у которых применение антагонистов витамина К не было возможно или, которые не дали согласия на их прием.

В исследовании ACTIVE-W отметили, что применение антикоагулянтов в форме антагонистов витамина К более эффективно, чем прием клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

В рамках мультицентрового исследования ACTIVE-А (N=7554), проводимого методом двойного слепого опыта с рандомизацией и контрольной группой, получавшей плацебо, сравнивали применение АСК в комбинации с клопидогрелом в дозе 75 мг в сутки (N=3722) и плацебо (N=3782). Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты составила от 75 до 100 мг в сутки. Лечение продолжали в течение 5 лет.

В рамках программы ACTIVE в группы испытуемых определили по случайной выборке пациентов, у которых констатировали документально подтвержденную фибрилляцию предсердий в постоянной форме или, по крайней мере, 2 эпизода фибрилляции в период последних 6 месяцев, а также наличие как минимум одного из следующих факторов риска: возраст 75 лет или возраст 55-74 года у лиц с диабетом, подвергаемых фармакологической терапии, после документально подтвержденного инфаркта миокарда или с коронарной болезнью; применяющие фармакотерапию из-за артериальной гипертензии; после инсульта, транзиторной ишемической атаки (TIA) или с эмболией с другой локализацией, чем в области центральной нервной системы; с недостаточностью левого желудочка сердца с фракцией выброса левого желудочка <45%; документально подтвержденными заболеваниями периферических сосудов. Среднее значение показателя CHAD составило 2,0 (диапазон 0-6).

К основным критериям, по которым исключали пациентов из исследования, отнесли язвенную болезнь, диагностированную в течение последних 6 месяцев; эпизод внутримозгового кровотечения; значительную тромбоцитопению (число тромбоцитов < 50 x 109/л); необходимость приема клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (анг. ОАС – Oral Anticoagulants); или же непереносимость какого-либо действующего вещества.

Из числа пациентов, отобранных для исследования ACTIVE-А, 73% не могли принимать антагонистов витамина К из-за медицинских противопоказаний, отсутствия возможности мониторинга INR [ПТИ – протромбиновый индекс], склонности к падениям и травмам головы, значительного риска кровотечения: у 26% участников исследования причиной решения о неприменении антагонистов витамина К было отсутствие согласия пациентов на такую форму лечения.

Процент женщин в группе, включенной в исследование, составил 41,8%. Средний возраст – 71 год, у 41,6% пациентов ≥ 75 лет. Общий процент пациентов, принимавших противоаритмические, бета-адренолитические препараты, ингибиторы АСЕ и статины составил соответственно 23,0%, 52,1%, 54,6% и 25,4%.

Число пациентов, у которых констатировали первичную конечную точку исследования (время до первого эпизода инсульта, инфаркта миокарда, эмболии вне OUN или смерти в результате недостаточности сосудистой системы), составило 832 (22,1%) в группе, принимавшей клопидогрел с ацетисалициловой кислотой, и 924 (24,4%) в группе плацебо с ацетилсалициловой кислотой (относительное снижение риска 11,1%; 95% CI 2,4% до 19,1%; р=0,013), в основном вследствие значительного снижения частоты геморрагических инсультов. Инсульт отметили у 296 (7,8%) пациентов, принимавших клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и у 408 (10,8%) после применения плацебо с ацетилсалициловой кислотой (относительное снижение риска 28,4%; 95% CI 16,8% до 38,3%; р=0,00001).

Дети

В исследовании с увеличением дозы, включающем 86 новорожденных или грудных детей в возрасте до 24 месяцев из группы высокого риска тромбоза (PICOLO), клопидогрел оценивали в очередных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг массы тела у новорожденных и грудных детей и в дозе 0,15 мг/кг массы тела исключительно у грудных детей. Доза 0,2 мг/кг массы тела вызывала самое высокое процентное торможение на уровне 49,3% (агрегации тромбоцитов, индуцированной 5 мкМ AДФ), что сопоставимо с данными, полученными у взрослых, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки.

В рандомизированном исследовании, проведенном методом двойного слепого опыта, в группах параллельных исследованию (CLARINET), 906 детей (новорожденных и грудных) с врожденным цианотическим пороком сердца, у которых в рамках палиативного лечения применили системно-легочный анастомоз, определили рандомизированным способом в группу, получавшую клопидогрел в дозе 0,2 мг/кг (n=467) или в группу, принимавшую плацебо (n=439), одновременно с основной терапией до момента проведения операции второй степени. Среднее время с момента проведения анастомоза до первого приема испытуемого лекарственного препарата составило 20 дней. Около 88% пациентов получали одновременно ацетилсалициловую кислоту (в дозе от 1 до 23 мг/кг массы тела в сутки). Значимой разницы между группами, учитывая первичную конечную точку (летальный исход, тромбоз, анастомоз либо кардиологическое вмешательство) до 120-го дня жизни после случая тромбозного характера (89 [19,1%] в группе клопидогрела и 90 [20,5%] в группе плацебо), не наблюдали. Самым часто отмечаемым нежелательным реакциям как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо было кровотечение; однако значимой разницы между группами по частоте кровотечений, не констатировали. При длительном наблюдении безопасности в фазе продления этого исследования, 26 пациентов с анастомозом, сохраненным до завершения одного года жизни, получали клопидогрел в течение 18 месяцев жизни. В ходе настолько длительного наблюдения не отметили каких-либо новых угроз для безопасности.

Исследования CLARINET и PICOLO проводились с применением приготовленного перед приемом раствора клопидогрела. В исследовании биологической доступности у взрослых после приема раствора клопидогрела констатировали сходную степень и немного более высокую скорость всасывания главного циркулирующего (неактивного) метаболита в сравнении с зарегистрированной таблеткой.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема в дозе 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. Судя по выделяемым с мочой метаболитам клопидогрела, всасывание не менее чем 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь in vitro с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание in vitro является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Активный метаболит образуется в основном ферментом CYP2C19 при участии нескольких других CYP ферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. In vitro активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Элиминация

После приема клопидогрела, меченого-14С, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом, встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из 4-х CYP2C19 групп метаболизаторов (ультрабыстрые, быстрые, средние и медленные) был оценен фармакокинетический и антитромбоцитарный эффект с приемом 300 мг с последующим 75 мг в сутки и 600 мг с последующим 150 мг в сутки клопидогрела, каждая в течении 5 дней (равновесное состояние).  Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдалось. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом была ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг антитромбоцитарная ответная реакция была пониженной у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составило 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) -  средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы были на режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом была больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составила 32% (24 часа) и 61% (день 5), что было больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находившимся на режиме 300 мг/75 мг.  Соответствующий дозовый режим для этой популяции пациентов не был установлен.

Экспозиция активным метаболитом была снижена на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна. 

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), было ниже (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, которое наблюдалось у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, было аналогичным, наблюдавшемуся у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах тоже было аналогичным.

Расовая принадлежность

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.

ПОКАЗАНИЯ

Вторичная профилактика атеротромботических событий

- взрослые пациенты, страдающие инфарктом миокарда (от нескольких дней до менее 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до менее 6 месяцев), или пациенты с диагностированным заболеванием периферических артерий

- взрослые пациенты, страдающие острым коронарным синдромом:

·  острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациентам, подвергающимся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

·  острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов на медикаментозном лечении, пригодных для проведения тромболитической терапии;

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

- взрослые пациенты с мерцательной аритмией, у которых имеется хотя бы один фактор риска сосудистых событий, пациенты с непереносимостью антагонистов витамина К (АВК) и риск кровотечения у которых низкий, для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт головного мозга, в комбинации с АСК.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- тяжёлое нарушение функции печени

- острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или  внутричерепное кровоизлияние

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

- детсий и подростковый возраст до 18 лет

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2 или  селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными препаратами, имеющими отношение к риску кровотечения, такими как пентоксифиллин. Следует тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения.

Если пациенту предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата пациенты должны предупреждать врачей и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с патологическими поражениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Пациентов следует проинформировать, что при приёме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет необычное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном  увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует отменить.

Острый ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных клопидогрел не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: В случае пациентам, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19,  при рекомендованных дозах у клопидогрела образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у пациентов генотипа CYP2С19.

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19.

CYP2C8 субстраты

При одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность.

Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности среди тиенопиридинов, пациентов необходимо обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, празугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения.  Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов  могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Опыт лечения клопидогрелем пациентов с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких пациентов клопидогрел следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата пациентами с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции клопидогрел должен применяться с осторожностью.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные средства, повышающие  риск кровотечения: существует повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, должен осуществляться с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не изменял фармакокинетику S-варфарина и международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно принимавших терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. 

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначались совместно вплоть до одного года.

Гепарин: в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев клопидогрел не повлек за собой необходимости в изменении дозы или изменения эффекта гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияло на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами была исследована на пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): в клинических исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличило скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений, их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку  клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия не ясна. В целях предосторожности не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19  ингибиторов.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, можно ожидать, что применение препаратов, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля.  Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к увеличению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может увеличить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных индукторов CYP2C19.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП): Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принимавшийся  либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снизил экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принимавшийся одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита.

Противоречивые данные о клиническом значении этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия, выражаемого в важных кардиоваскулярных событиях, были представлены как в наблюдательных, так и в клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол. Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдались в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты означают, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как  блокаторы Н2-рецепторов  или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности  клопидогрела, нет.

Усиленная антиретровирусная терапия (АРТ): У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобицистатом, было продемонстрировано достоверное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогреля и снижение подавления агрегации тромбоцитов.

Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную АРТ, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений при применении нагрузочной дозы клопидогреля. Действие клопидогреля и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной АРТ.

Другие лекарственные препараты: был проведен ряд других клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического (ФК) взаимодействия. Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел применялся совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими  веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказало существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменилась при одновременном применении клопидогрела. Антацидные средства не изменили степень абсорбции клопидогрела.

Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.

CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования доказали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств, предварительно очищенных CYP2C8 метаболизмом (репаглинид,  паклитаксел), должно осуществляться с осторожностью.  

Помимо препаратов, о которых шла речь выше, исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента (ингибиторы АКФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное введение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Рассмотрите возможность применения парентерального антиагреганта у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Вспомогательные вещества

Кворекс® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, с дефицитом лактазы Лаппа и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, этот препарат принимать не следует.

Во время беременности или лактации

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Доклинические исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования  показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Кворекс® не следует продолжать кормление грудью.

В доклинических исследованиях  не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Кворекс® не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослые и пожилые пациенты

Клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг.

У пациентов,  страдающих синдромом острой коронарной недостаточности:

- синдром острой коронарной недостаточности без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Так как более высокие дозы АСК были сопряжены с повышенным риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинического исследования служат основанием для применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдается после 3 месяцев лечения.

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел следует принимать в однократной суточной дозе 75 мг, начиная с нагрузочной дозы  300 мг, в комбинации с АСК и другими тромболитическими средствами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелем следует начинать без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать, по крайней мере, в течение 4-х недель. Положительный эффект лечения комбинацией клопидогрела с АСК  свыше 4-х недель при данной ситуации не изучался.

Пациентам с мерцательной аритмией клопидогрел следует назначать в  однократной суточной дозе, равной 75 мг. Следует начать прием АСК (75-100 мг в сутки) и продолжить её применение в комбинации с клопидогрелем.

Особые группы пациентов

Дети

Клопидогрел нельзя назначать детям ввиду сомнений, касающихся его эффективности.

Пациенты с нарушениями функции почек

Опыт лечения пациентов с нарушением почечной функции ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени

Опыт лечения пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, ограничен.

Метод и путь введения

Для приема внутрь, независимо от приема пищи.

Длительность лечения

Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий.

Лечение

Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата 

Если доза пропущена:

- прошло меньше 12 часов после обычного запланированного времени приёма лекарства: пациентам следует принять дозу немедленно и после этого следующую дозу принять во время обычного запланированного приёма лекарства

- прошло больше 12 часов: пациентам следует принять следующую дозу во время   обычного запланированного приёма лекарства, но нельзя принимать двойную дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не применимо

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Часто

- гематома

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение

- диарея

- боль в животе

- диспепсия

- образование кровоподтеков

- кровотечение в месте инъекции

Нечасто

- тромбоцитопения

- лейкопения

- эозинофилия

- внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом)

- головная боль

- парестезии

- головокружение

- кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальный, окулярный, ретинальный)

- язва желудка и двенадцатиперстной кишки

- гастрит

- рвота

- тошнота

- запор

- метеоризм

- сыпь

- зуд

- внутрикожные кровоизлияния (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения

- снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов

Редко

- нейтропения, включая тяжелую нейтропению

- вертиго

- ретроперитонеальное кровоизлияние

- гинекомастия

Очень редко

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

- апластическая анемия

- панцитопения

- агранулоцитоз

- тяжелая тромбоцитопения

- гранулоцитопения

- анемия

- приобретенная гемофилия А

- галлюцинации

- спутанность сознания

- изменение вкуса, потеря вкуса

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия

- кровотечения в респираторных путях (кровохарканье, легочное кровотечение)

- бронхоспазм

- интерстициальный пневмонит

- эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом

- панкреатит

- колит (в частности язвенный или лимфоцитарный)

- стоматит

- острая печеночная недостаточность

- гепатит

- аномальные результаты показателей функции печени

- буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП))

- ангионевротический отек

- макулопапулезная

- эритематозная или эксфолиативная сыпь

- крапивница

- медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

- экзема

- красный плоский лишай

- костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз)

- артрит

- артралгия

- миалгия

- гломерулонефрит

- повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел

- cывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), аутоиммунный синдром инсулина, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще встречается у японцев).

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше  25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610151)

Номер автоответчика +7 7252 (561342)

Адрес электронной почты complaints@santo.kz

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

АО «Химфарм», Республика Казахстан, г. Шымкент, ул. Рашидова, 81

Номер телефона +7 7252 (610150)

Адрес электронной почты phv@santo.kz