Ко-Плавикс 75мг/100мг №28 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активные вещества: клопидогрела гидросульфат форма II, 97.875 мг (эквивалентно клопидогрелу основанию 75 мг), кислота ацетисалициловая, гранулированная с крахмалом, 111.111 мг (эквивалентно кислоте ацетилсалициловой 100 мг),

вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкг), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, кислота стеариновая, кремния диоксид безводный коллоидный,

состав пленочной оболочки: Опадри® розовый 32К24375 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин и железа оксид красный), воск карнаубский.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Комбинации.

Код АТХ В01АС30

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобожденной АДФ.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи ферментов CYP450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы клопидогрела по 75 мг в сутки уже с первого дня обеспечивали значительное подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ; этот эффект прогрессивно усиливался и достигал стадии равновесного состояния между 3 и 7 днями. В стадии равновесного состояния средняя степень ингибирования, наблюдавшаяся при дозе 75 мг в сутки, составляла от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, как правило, через 5 дней после прекращения лечения.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счёт необратимого подавления простагландиновой циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ибупрофен при одновременном применении может подавлять действие низкодозового аспирина на агрегацию тромбоцитов. В одном исследовании при приеме однократной дозы ибупрофена 400 мг в течение 8 часов до или через 30 минут после приема аспирина с быстрым высвобождением (81 мг) сообщалось о снижении эффекта АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограниченность этих данных и неопределенность в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию подразумевают отсутствие достоверных выводов о регулярном приеме ибупрофена, причем нерегулярный прием ибупрофена, по всей вероятности, не вызывает клинически значимого эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогрела +АСК изучали в трёх двойных слепых исследованиях, с участием более 61900 пациентов: исследования CURE, CLARITY и COMMIT, где сравнивали клопидогрел + АСК с монотерапией АСК, оба лечения осуществлялись в комбинации с другим стандартным лечением.

В исследование CURE были включены 12562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 ч наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. Требовалось наличие у пациентов либо изменений на ЭКГ, свидетельствующих о новой ишемии, либо повышения уровня сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхним пределом нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) плюс АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) или АСК в монотерапии (n=6303), (75–325 мг 1 раз в сутки) и других стандартных терапий. Пациенты получали лечение один год. В исследовании CURE 823 (6.6%) пациента получали сопутствующую терапию антагонистами GPIIb/IIIa рецепторов. Более 90% пациентов получали гепарин. Эта сопутствующая гепариновая терапия существенно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелом + АСК и АСК в монотерапии.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая (СС) смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрел + АСК и 719 (11,4%) в группе АСК. Снижение относительного риска (СОР) составило 20% (95% ДИ 10–28%; p=0,00009) для группы клопидогрел + АСК [снижение относительного риска на 17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования) (АКШ)]. Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с СОР, которое составило 22% (ДИ: 8,6–33,4), 32% (ДИ: 12,8–46,4), 4% (ДИ: -26,9–26,7), 6% (ДИ: -33,5–34,3) и 14% (ДИ: -31,6–44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 мес исследования, соответственно. Таким образом, спустя более чем 3 мес лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, больше не повышался, а риск возникновения кровотечения оставался.

Применение клопидогрела в исследовании CURE уменьшало потребность в тромболитической терапии (СОР=43,3%; ДИ: 24,3–57,5%) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa (СОР=18,2%; ДИ: 6,5–28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрел + АСК и 1187 (18,8%) в группе АСК. Снижение относительного риска составило 14% (95% ДИ 6–21%, p=0,0005) в группе клопидогрела + АСК. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4,6%) в группе клопидогрела + АСК и 363 (5,8%) в группе АСК]. Изменение частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей популяции CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелом по сравнению с плацебо наблюдается достоверное СОР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт), а также достоверное СОР (23,9%) по вторичной комбинированной первичной конечной точке (СС смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывал никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с общими результатами исследования.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в 2 рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 ч произошел инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сут, n=1752) плюс АСК или АСК в монотерапии (n=1739), (нагрузочная доза 150–325 мг с последующим применением по 75–162 мг/сут), фибринолитическим препаратом и в случае необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней.

Первичной комбинированной конечной точкой были окклюзия инфарктзависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив инфаркта миокарда перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 сут или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические - 68,7%, фибринонеспецифические - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - блокаторы β-адренорецепторов, 54,7% - ингибиторы АКФ и 63% - статины.

Первичной конечной точки достигли пятнадцать процентов (15.0%) пациентов из группы, получавшей клопидогрел + АСК, и 21,7% из группы, получавшей АСК в монотерапии. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогрела (95% ДИ: 24–47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением количества случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

В двухфакторное исследование COMМIT было включено 45852 пациента, у которых в течение последних 24 ч наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить инфаркт миокарда, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел     (75 мг/сут, n=22 961) плюс АСК (162 мг/сут), или АСК в монотерапии (162 мг/сут) (n=22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥60 лет (26% ≥70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.

Клопидогрел + АСК достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (p=0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p=0,002), при этом абсолютное снижение составило 0,5 и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 ч.

Деэскалация блокаторов P2Y12 рецепторов при ОКС:

Перевод пациентов с более мощного блокатора P2Y12 рецепторов на клопидогрел с аспирином после завершения острой фазы острого коронарного синдрома (ОКС) оценивался в рамках двух рандомизированных спонсируемых исследователями исследований: TOPIC и TROPICAL-ACS – в результате которых были получены клинические данные.

Клиническая польза, получаемая при применении более мощных блокаторов P2Y12 рецепторов - тикагрелора и прасугрела в базовых исследованиях связана с достоверным снижением частоты повторного развития ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и срочную реваскуляризацию). Несмотря на то, что польза, связанная с ишемическими нарушениями, была постоянна в течение первого года, более выраженное снижение частоты повторных ишемических нарушений после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. В противовес этому результаты дополнительного анализа показали статистически значимое повышение риска развития кровотечений при применении более мощных блокаторов P2Y12 рецепторов, которое наблюдалось главным образом во время поддерживающей терапии по прошествии первого месяца после ОКС. В рамках исследований TOPIC и TROPICAL-ACS проводилась оценка возможностей снижения риска развития кровотечений с сохранением эффективности.

TOPIC (Время ингибирования тромбоцитов после развития острого коронарного синдрома)

В этом рандомизированном открытом исследовании принимали участие пациенты с ОКС, которым требовалось чрескожное вмешательство на коронарных сосудах (ЧКВ). Пациентов, принимавших аспирин и более мощный блокатор P2Y12 рецепторов, у которых не наблюдались нежелательные явления в течение одного месяца, переводили на прием аспирина с клопидогрелом в фикисрованной дозе (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ) или продолжали начатую ранее терапию (неизмененная ДАТТ).

Изучались 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или с нестабильной стенокардией (деэскалационная ДАТТ (n=322); неизмененная ДАТТ (n=323)). В течение года велось наблюдение за 316 пациентами (98,1 %) в группе деэскалационной ДАТТ и 318 пациентами (98,5%) в группе неизмененной ДАТТ. В среднем наблюдение за пациентами в обеих группах велось в течение 359 дней. Характеристики пациентов данной когорты были аналогичны в обеих группах.

Основной конечной точки, которая включала в себя СС смерть, инсульт, срочную реваскуляризацию и кровотечение согласно классификации BARC (Академический исследовательский консорциум по кровотечениям) ≥2 в течение 1 года после ОКС, достигли 43 пациента (13,4%) в группе деэскалационной ДАТТ и 85 пациентов (26,3%) в группе неизмененной ДАТТ

(p<0.01). Данная статистически значимая разница объясняется главным образом снижением количества кровотечений, с отсутствием разницы по конечным точкам, ишемических событий  (p=0.36), при этом кровотечения по классификации BARC ≥2развивались реже в группе деэскалационной ДАТТ (4,0%) в сравнении с 14,9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01). Кровотечения, соответствующие классификации BARC, возникли у 30 пациентов (9,3%) в группе деэскалационной ДАТТ и у 76 пациентов (23,5%) в группе неизмененной ДАТТ (p<0.01).

TROPICAL-ACS (Анализ восприимчивости пациентов с острым коронарным синдромом к длительной терапии, направленной на ингибирование агрегации тромбоцитов)

В этом рандомизированном открытом исследовании принимали участие 2 610 пациентов с положительными биомаркерами ОКС, которым было успешно проведено ЧКВ. Пациентов рандомизировали на группы, в которых они принимали прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день (дни 0-14) (n=1306) или прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день (дни 0-7), а затем переходили на деэскалационную терапию с применением клопидогрелаа в дозе 75 мг в день (дни 8-14) (n=1304) в комбинации с АСК ASA (<100мг в день). На 14 день проводилось оценка тромбоцитарной функции (ОТФ). Пациенты, которые принимали только прасугрел, продолжали лечение в течение 11,5 месяцев.

Пациенты, получавшие деэскалационную терапию, проходили оценку реактивности тромбоцитов (ОРТ). Если реактивность составляла ≥46 единиц, пациентов возвращали на прасугрел в дозе 5 или 10 мг в день на 11,5 месяцев; если реактивность составляла <46 единиц, пациенты продолжали принимать клопидогрел в дозе 75 мг в день в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе деэскалационной терапии были пациенты, принимавшие прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать аспирин и наблюдались в течение одного года.

Первичная конечная точка (комбинация, включающая в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и кровотечение по классификации BARC ≥2 на 12 месяце) была достигнута без значимых различий. У 95 пациентов (7%) в группе деэскалационной терапии и у 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p отсутствие превосходства = 0,0004) наблюдались соответствующие события. В группе деэскалационной терапии не наблюдалось повышение комбинированного риска ишемических событий (2,5% в группе деэскалационной терапии в сравнении с 3,2% в контрольной группе, (p отсутствие превосходства = 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке, которая предусматривала развитие кровотечений по классификации BARC ≥2 ((5%) в группе деэскалационной терапии в сравнении с 6% в контрольной группе. (p=0.23)). Совокупная частота всех кровотечений (классификация BARC от 1 до 5) составила 9% (114 случаев) в группе деэскалационной терапии в сравнении с 11% в (137 случаев) в контрольной группе (p=0.14).

Дети

Европейское Медицинское Агентство отложило обязательство по предоставлению результатов исследований с Ко-Плавиксом во всех подгруппах пациентов детского возраста в лечении коронарного атеросклероза.

Фармакокинетика

Клопидогрел

Абсорбция

После однократной и многократных пероральных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывался. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) достигались приблизительно через 45 минут после приема препарата. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела абсорбция составляет не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно). Эта связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), другой опосредован множественными изоферментами цитохрома Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела, тиолового производного клопидогрела.

Активный метаболит образуется в основном ферментом CYP2C19 при участии нескольких других CYP ферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который изолируется in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в два раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается приблизительно в период от 30 до 60 минут после приема.

Элиминация

После приема внутрь 14С меченого клопидогрела приблизительно 50% выводится с мочой, около 46% с калом в течение 120 часов после приема. После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогрела составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2C19 вовлечен в образование обоих активных метаболитов и промежуточного метаболита          2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом, встречаются менее часто и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных 75 мг доз клопидогрела в сутки больным с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин), подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, было ниже  (25%), чем наблюдалось у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в сутки на протяжении 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ (аденозиндифосфат), было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых субъектов. Удлинение среднего времени кровотечения в обеих группах было тоже аналогичным.

Раса

Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Абсорбция

После всасывания АСК, содержащаяся в Ко-Плавиксе, гидролизуется до салициловой кислоты, при этом пиковые концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются в пределах 1 часа после введения, так что через 1,5-3 часа после приема АСК в плазме практически не определяется.

Распределение

АСК плохо связывается с плазменными протеинами, объём распределения невелик       (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, очень хорошо связывается с плазменными протеинами, но эта связь зависит от концентрации (нелинейная). При низких концентрациях (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч. в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода.

Биотрансформация и элиминация

АСК в составе Ко-Плавикса быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов, а также ряда других второстепенных метаболитов. Плазменный период полувыведения салициловой кислоты в Ко-Плавиксе составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилуровую кислоту и фенольный глюкуронид. После приема токсических доз АСК (10-20 г) возможно увеличение плазменного периода полувыведения до 20 часов. При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения неизменна по отношению к плазменной концентрации) с периодом полувыведения от 6 часов и больше. Выведение почками неизменного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН мочи выше 6,5 почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После терапевтических доз приблизительно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% - в виде салицилмочевой кислоты, 10% - фенольной и 5% - ацетилглюкуронидов салициловой кислоты.

На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.

ПОКАЗАНИЯ

Вторичная профилактика атеротромботических событий у взрослых пациентов, уже получающих и клопидогрел, и ацетилсалициловую кислоту (АСК).

Ко-Плавикс является комбинированным лекарственным препаратом с фиксированными дозами входящих в него активных веществ для продолжения лечения:

- острого коронарного синдрома без подъёма  сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, подвергающихся стентированию в ходе чрескожного коронарного вмешательства

-  у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, находящихся на медикаментозном лечении и подходящих для проведения тромболитической терапии

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

В связи с присутствием обоих компонентов лекарственного препарата Ко-ПлавиксÒ противопоказан в следующих случаях:

- гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ

- тяжёлое нарушение печеночной функции

- активное патологическое кровотечение, например, из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Кроме того, в связи с присутствием АСК препарат противопоказан в следующих случаях:

- повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС) и синдром астмы, ринита и носовые полипы

- уже существующий мастоцитоз, когда применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами, гипотензию, тахикардию и рвоту)

- тяжёлое нарушение почечной функции (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- третий триместр беременности

- детский и подростковый возраст до 18 лет

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Кровотечения и гематологические нарушения 

В связи с риском кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, необходимо безотлагательно сделать анализ крови и/или другие соответствующие анализы. Ко-ПлавиксÒ как двойное антитромбоцитарное средство, следует применять с осторожностью у больных, подверженных риску усиленного кровотечения после травмы, хирургической операции или при других патологических состояниях, а также у больных, которым проводится лечение другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), сильные индукторы CYP2C19, тромболитики или другие лекарственные препараты, связанные с риском кровотечения, такие как пентоксифиллин. Необходимо тщательно наблюдать за больными на предмет любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение Ко-Плавикса с оральными антикоагулянтами, так как это может усилить интенсивность кровотечения.

Перед любой запланированной хирургической операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больным следует предупредить врачей и стоматологов о том, что они принимают Ко-ПлавиксÒ. Если рассматривается вопрос об элективной операции, следует пересмотреть необходимость двойной антитромбоцитарной терапии и рассмотреть применение одного антитромбоцитарного агента. Если больному нужно временно прекратить антитромбоцитарную терапию, приём Ко-Плавикса следует прекратить за 7 дней до операции.

Ко-ПлавиксÒ удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечения (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Пациенты также должны быть проинформированы, что для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что им следует сообщить своему лечащему врачу о любом необычном (по локализации или продолжительности) кровотечении.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения клопидогрела, а иногда после непродолжительной экспозиции, были зарегистрированы случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, которые сопровождаются или неврологическими расстройствами, дисфункцией почек, или же лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим незамедлительного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с кровотечением или без него следует исключить приобретенную гемофилию. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, а прием клопидогрела следует прекратить.

Недавний преходящий ишемический приступ или инсульт

Было показано, что у больных с недавно перенесённым преходящим ишемическим приступом или инсультом с повышенным риском повторных ишемических событий комбинация АСК и клопидогрела увеличивает развитие сильных кровотечений. Следовательно, применять такую комбинацию нужно с осторожностью, за исключением клинических состояний, при которых был доказан благотворный эффект комбинации.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: у пациентов с CYP2C19 медленными метаболизаторами, при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и уменьшается эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента.

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведет, как ожидается, к сниженным уровням активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности не следует одобрять одновременное применение сильных или умеренных CYP2C19 ингибиторов (перечень CYP2C19 ингибиторов).

Ожидается, что использование лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP2C19.

CYP2C8 субстраты: при одновременном приеме клопидогрела с субстратом CYP2C8 необходимо соблюдать осторожность.

Перекрестные реакции среди тиенопиридинов

В связи с сообщениями о развитии перекрестной реактивности на тиенопиридины, пациентов необходимо оценивать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к тиенопиридинам (например, клопидогрел, тиклопидин, прасугрел). Тиенопиридины могут стать причиной развития аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, таких как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции как тромбоцитопения и нейтропения.  Пациенты, у которых в анамнезе проявлялась аллергическая реакция и/или гематологическая реакция к одному из тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции к другим тиенопиридинам. У пациентов с известной аллергической реакцией к тиенопиридинам рекомендуется вести мониторинг признаков повышенной чувствительности.

Соблюдение осторожности требуется вследствие наличия АСК

- у пациентов с астмой или аллергическими заболеваниями в анамнезе, в связи с тем, что у них имеется повышенный риск развития гиперчувствительности

- у пациентов, страдающих подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уреатов

- у детей младше 18 лет возможна связь между АСК и синдромом Рейе. Синдром Рейе – это очень редкое заболевание, которое может приводить к летальному исходу.

- препарат должен приниматься под строгим наблюдением врача у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогенезы (Г6ФД) из-за риска гемолиза.

- алкоголь может увеличить риск желудочно-кишечных нарушений и кровотечений, когда принимается вместе с АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и рвоте при одновременном приеме клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты с алкоголем, особенно если употребление алкоголя хроническое или чрезмерное. 

Желудочно-кишечные (ЖК) нарушения

Ко-ПлавиксÒ следует назначать с осторожностью у больных с пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением, или же с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ в анамнезе, так как они могут быть обусловлены изъязвлением слизистой оболочки желудка, которое может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные желудочно-кишечные реакции, в том числе боль в желудке, изжога, тошнота, рвота и ЖК кровотечение. Незначительные симптомы со стороны ЖКТ, такие как диспепсия, встречаются часто и могут возникнуть в любой момент терапии. Даже в случае отсутствия в анамнезе ЖК симптомов, лечащим врачам следует проявлять бдительность в отношении признаков ЖК язв и кровотечения. Следует рассказать больным о признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и о действиях, которые следует предпринять в случае их возникновения.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилcалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения.

Вспомогательные вещества

Ко-ПлавиксÒ содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Ко-ПлавиксÒ содержит также гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные средства, повышающие риск кровотечения: имеет место повышенный риск возникновения кровотечения из-за потенциального аддитивного эффекта. Одновременный прием лекарственных средств, соотносимых с риском кровотечения, должен осуществляться с осторожностью.

Пероральные антикоагулянты: совместное применение Ко-Плавикса с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение.  Несмотря на то, что прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина или МНО (международное нормализованное отношение) у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, одновременный прием клопидогрела с варфарином повышает риск кровотечения из-за самостоятельных эффектов на гемостаз обоих препаратов. 

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: Ко-ПлавиксÒ следует применять с осторожностью у пациентов, получающих одновременно ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Гепарин: Между Ко-Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, ведущее к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность одновременного назначения клопидогрела, фибрин специфических или фибрин неспецифических тромболитических средств и гепаринов была оценена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при совместном применении тромболитических средств и гепарина с АСК.  Безопасность приёма Ко-ПлавиксÒ одновременно с другими тромболитическими средствами официально не установлена, поэтому необходимо проявлять осторожность.

НПВС (нестероидные противовоспалительные средства): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Следовательно, одновременный прием НПВС, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, не рекомендуется.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять эффект низкой дозы аспирина, оказываемый на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Тем не менее, ограниченность этих данных и неопределённость в отношении экстраполяции данных ex vivo на клиническую ситуацию означают, что нельзя сделать достоверных выводов в отношении регулярного применения ибупрофена, поэтому эпизодическое применение ибупрофена считается клинически не значимым.

Метамизол: при одновременном приеме метамизол может снижать действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, комбинация должна применяться с осторожностью у пациентов, принимающих небольшую дозу АСК для кардиопротекции.

СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина): поскольку СИОЗ влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений их совместное назначение с клопидогрелом требует осторожности.

Другая одновременная с клопидогрелем терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита отчасти благодаря CYP2C19, применение лекарственных препаратов, которые подавляют активность этого фермента, приведёт, как ожидается, к повышению концентрациям активного метаболита клопидогрела.

Рифампицин является мощным индуктором CYP2C19 и вызывает повышение уровня активного метаболита клопидогрела и ингибирование агрегации тромбоцитов, что может повышать риск развития кровотечений. В качестве меры предосторожности одновременный прием индукторов CYP2C19 не рекомендован.

Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита в том числе с помощью CYP2C19, применение лекарственных препаратов, ингибирующих активность этого фермента, может привести к снижению содержания активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость этого взаимодействия точно неизвестна. В целях предосторожности не следует одновременно применять сильные или умеренные CYP2C19 ингибиторы.

К лекарственным препаратам, которые являются сильными или умеренными CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протоновой помпы: назначение 80 мг омепразола один раз в сутки в одно и тоже время с клопидогрелем или с 12-часовым промежутком между назначением двух лекарственных средств снизило продолжительность действия активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение было связано с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) снижением подавления агрегации тромбоцитов. Вероятно, эзомепразол даст такое же взаимодействие с клопидогрелем. Как в наблюдательных, так и клинических исследованиях сообщались противоречивые данные по клиническим результатам этого фармакокинетического / фармакодинамического взаимодействия в отношении значительных кардиоваскулярных событий.  В целях предосторожности следует избегать одновременного приема омепразола или эзомепразола.

Менее выраженное снижение длительности действия метаболита наблюдалось с пантопразолом или лансопразолом.

Плазменные концентрации активного метаболита были снижены на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения раз в сутки пантопразолом 80 мг. Это было связано со снижением подавления среднего значения агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел может быть назначен с пантопразолом.

Нет доказательств того, что другие лекарственные препараты, которые уменьшают содержание желудочной кислоты, такие как Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Антиретровирусная терапия (АРТ):

ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие усиленную антиретровирусную терапию (АРТ), имеют повышенный риск сосудистых событий.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих усиленную ритонавиром или кобицистатом АРТ, было продемонстрировано достоверное снижение подавления агрегации тромбоцитов. Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, в полученных спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие усиленную АРТ ритонавиром, у которых наблюдались случаи повторной окклюзии после реканализации или тромботические явления на фоне приема нагрузочных доз клопидогреля. Средний уровень ингибирования тромбоцитов может быть снижен при одновременном применении клопидогреля с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной АРТ.

Другие лекарственные средства: значимых фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось, когда клопидогрел назначался одновременно с атенололом, нифедипином или в их комбинации. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогрела не оказывало значительного влияния одновременное применение фенобарбитала или эстрогена. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелем. Антациды не изменили степень абсорбции клопидогрела. Согласно данным из исследования CAPRIE, фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2C9, можно безопасно применять с клопидогрелем.

CYP2C8 субстрат лекарственных средств: доказано, что клопидогрел увеличивает воздействие репаглинида у здоровых добровольцев. In vitro исследования показали, что увеличение воздействия репаглинида имеет место благодаря ингибированию CYP2C8 глюкуронидом метаболита клопидогрела. Из-за риска увеличения концентрации в плазме, одновременный прием клопидогрела и лекарственных средств преимущественно проходящих метаболизм через CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) должен осуществляться с осторожностью.  

Другая сопутствующая терапия с АСК: сообщалось о взаимодействиях АСК со следующими лекарственными препаратами:

Урикозурические средства (бензбромарон, пробеницид, сульфинпиразон): необходимо соблюдать осторожность, потому что АСК может подавлять эффект урикозурических средств путём конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат: из-за наличия АСК метотрексат, применяемый в дозах выше 20 мг/неделю, следует использовать с осторожностью при приёме Ко-Плавикса, так как последний может снижать почечный клиренс метотрексата, что может привести к токсическому воздействию на костный мозг.

Тенофовир: одновременный прием тенофовира дизопроксил фумарат и НПВС может увеличить риск почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота: одновременный прием салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания белка с вальпроевой кислотой и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящим к увеличенным уровням общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке.

Вакцина против ветряной оспы: пациентам не рекомендуется принимать салицилаты в течение 6 недель после получения вакцины против ветряной оспы. Известны случаи возникновения синдрома Рейе после приема салицилатов во время инфекции ветряной оспы.

Диакарб (Ацетазоламид): при одновременном приеме салицилатов с ацетазоламидом рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. повышается риск метаболического ацидоза.

Никорандил: у пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилcалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения.

Другие взаимодействия с АСК: были также зарегистрированы взаимодействия со следующими лекарственными препаратами в случае высоких (противовоспалительных) доз АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АКФ), фенитоин, β-блокаторы, мочегонные и оральные гипогликемические средства.

Алкоголь: алкоголь может увеличивать риск желудочно-кишечных нарушений при приеме АСК. Пациентам следует проконсультироваться с врачом о риске желудочно-кишечных нарушений и кровотечений при одновременном приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота с алкоголем, особенно если злоупотребление алкоголем хроническое или злостное.

Другие взаимодействия с клопидрогелем и АСК: более 30 000 пациентов принимали участие в клинических исследованиях клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг и получали множество сопутствующих лекарственных препаратов, включая диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АКФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, клинически значимых нежелательных взаимодействий обнаружено не было.

Кроме специальной информации о лекарственных взаимодействиях, приведённой выше, исследований по изучению взаимодействий Ко-Плавикса с некоторыми лекарственными средствами, часто назначаемыми больным с атеротромботическим заболеванием, не проводились.

Как и в случае с другими ингибиторами P2Y12 для перорального применения, одновременный прием опиоидных агонистов может замедлять и снизить абсорбцию клопидогрела, предположительно по причине замедленной эвакуации из желудка. Клиническая значимость не установлена. Для лечения пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременный прием морфина или других опиоидных агонистов, следует рассмотреть вопрос применения антитромбоцитарных средств для парентерального введения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Ко-ПлавиксÒ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Этой популяции не рекомендуется принимать препарат Ко-ПлавиксÒ.

Во время беременности или лактации

Беременность

Клинических данных о воздействии препарата Ко-ПлавиксÒ во время беременности нет. Не следует применять Ко-ПлавиксÒ в первые два триместра беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом/АСК.

Вследствие наличия АСК в составе препарата, Ко-ПлавиксÒ противопоказан в третьем триместре беременности.

Клопидогрел

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не принимать клопидогрел в период беременности.

В доклинических исследованиях не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

АСК

Низкие дозы (до 100 мг/сут)

В ходе клинических исследований было установлено, что дозы до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, являются безопасными.

Дозы 100-500 мг/сут

Клинический опыт применения доз от 100 мг/сут до 500 мг/сут ограничен. Таким образом, приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг / сут и выше применимы также и для этого диапазона доз.

Дозы 500 мг/сут и выше

Подавление синтеза простагландинов может негативно влиять на беременность и/или на развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышение риска выкидышей, развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития кардиоваскулярных пороков увеличивался с менее 1% до приблизительно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Доклинические исследования показали, что назначение ингибиторов синтеза простагландина приводило к репродуктивной токсичности. Ацетилсалициловую кислоту не следует принимать до 24 недели аменореи (5-й месяц беременности) без крайней необходимости. Женщине, планирующей беременность, или на сроке до 24 недель аменореи (5-й месяц беременности) следует назначать ацетилсалициловую кислоту в максимально низкой дозировке на максимально краткий период лечения.

С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут привести к следующим побочным эффектам

у плода:

- сердечно-легочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия);

- почечная дисфункция, которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидроамниозом;

к концу беременности у матери и новорожденного:

- возможное увеличение времени кровотечения, т.к. антиагрегантный эффект может наблюдаться даже при малых дозах;

- ингибирование сократительной деятельности матки, что может приводить к запоздалым или затяжным родам.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко у человека. Данные доклинических исследований свидетельствуют о выделении клопидогрела в грудное молоко. Известно, что АСК выводится в грудное молоко в ограниченных количествах. Во время лечения Ко-Плавиксом следует прекратить грудное вскармливание.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ко-ПлавиксÒ не влияет или же оказывает несущественное влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослые и лица пожилого возраста

Ко-ПлавиксÒ следует принимать в виде однократной суточной дозы 75 мг/100 мг.

Комбинация фиксированных доз Ко-ПлавиксÒ используется после начала лечения клопидогрелом и АСК, принимавшимися по отдельности, и заменяет отдельные препараты клопидогрела и АСК.

Метод и путь введения

Для приёма внутрь.

Ко-ПлавиксÒ можно принимать в независимости от приема пищи.

Длительность лечения

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинического исследования свидетельствуют в пользу использования его до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца. Если применение Ко-Плавикса прекращено, для больных может быть полезно продолжение лечения антитромбоцитарным лекарственным препаратом.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

После появления симптомов терапию следует начинать как можно раньше и продолжать не менее четырёх недель. Положительный эффект комбинации клопидогрела с АСК после четырёх недель лечения при данном заболевании не изучался. Если прием Ко-Плавикса прекращен, пациенты могут успешно продолжить лечение одним из антитромбоцитарных лекарственных средcтв.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы

Клопидогрел: передозировка после приёма клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде кровотечения. Если происходит кровотечение, требуется соответствующее лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела не найден. Если необходима быстрая коррекция удлинённого времени кровотечения, действие клопидогрела может быть прекращено с помощью переливания тромбоцитов.

АСК: данные симптомы ассоциированы с умеренной интоксикацией: головокружение, головные боли, звон в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в животе).

При тяжёлой интоксикации бывают серьёзные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Начальная гипервентиляция ведёт к респираторному алкалозу. В последующем имеет место респираторный ацидоз, как результат подавления дыхательного центра. Метаболический ацидоз также встречается вследствие наличия салицилатов. Учитывая, что дети, младенцы и малолетние дети (2-3 лет) часто наблюдаются на поздних стадиях интоксикации, они, как правило уже достигают стадии ацидоза.

Кроме того, возможны также следующие симптомы: гипертермия и потоотделение, ведущие к обезвоживанию, двигательное беспокойство, конвульсии, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г. Плазменные концентрации салицилата выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствуют об интоксикации. При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой может возникнуть некардиогенный отек легких.

Передозировка фиксированной комбинацией АСК/клопидогрелом может быть сопряжена с увеличением кровотечения и последующим геморрагическим осложнением из-за фармакологической активности клопидогрела и АСК.   

Лечение

Если в организм поступила токсическая доза, необходима госпитализация. При умеренной интоксикации можно вызвать рвоту, а если это не удаётся, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (абсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия на протяжении 3 часов) при мониторинге рН мочи. Гемодиализ является предпочтительным лечением при тяжёлой степени интоксикации. Другие проявления интоксикации следует лечить симптоматически.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если пропущен приём одной дозы препарата и:

- если не прошло 12 часов с установленного графиком времени приема препарата, пациентам следует принять дозу препарата незамедлительно, а следующую дозу принять в соответствии с графиком.

- если прошло 12 часов с установленного графиком времени приема препарата, пациентам следует принять следующую дозу в соответствии с графиком; принимать двойную дозу не нужно.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не прекращайте лечение, если об этом не скажет врач. Обратитесь к врачу, прежде чем прекращать или возобновлять лечение.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ко-ПлавиксÒ у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Этой популяции не рекомендуется принимать данный препарат.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ко-ПлавиксÒ нельзя применять пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Терапевтический опыт у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, которые могут иметь геморрагический диатез, ограничен. Следовательно, у таких пациентов Ко-ПлавиксÒ должен применяться с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ко-ПлавиксÒ нельзя применять пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести. Терапевтический опыт у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степеней тяжести ограничен. Следовательно, у таких пациентов Ко-ПлавиксÒ должен применяться с осторожностью.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Часто

- гематома

- носовое кровотечение

- желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боли в животе, диспепсия

- кровоизлияние в кожу и подкожные ткани (кровоподтеки)

- кровотечение из места прокола

Нечасто

- тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

- внутричерепное кровотечение (в нескольких случаях сообщалось о летальном исходе, особенно у людей пожилого возраста), головная боль, парестезия, головокружение, внутриглазное кровоизлияние (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

- язва желудка и 12-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм

- сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

- гематурия

- удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение числа тромбоцитов

Редко

- нейтропения, включая тяжёлую нейтропению

- вертиго

- ретроперитонеальное кровотечение

- гинекомастия

Очень редко

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

- сывороточная болезнь

- анафилактоидные реакции

- галлюцинации, спутанность сознания

- нарушение вкусовых ощущений, агезия

- тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны

- снижение артериального давления (гипотензия)

- кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, лёгочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит

- эозинофильная пневмония

- желудочно-кишечное и ретроперитонеальное (забрюшинное) кровотечение с летальным исходом, панкреатит

- колит (включая язвенный или лимфоцитарный)

- стоматит

- острая печеночная недостаточность, отклонение от нормы функциональных проб печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, хронический гепатит

- буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), острый генерализированный экзантематозный пустулез (AGEP), ангионевротический отек, лекарственно-обусловленный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай

- скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгии, миалгии

- гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

- лихорадка, отек

Неизвестно (относится к АСК)

- некардиогенный отёк легких при длительном применении в контексте аллергической реакции из-за АСК

- колит (в т. ч. язвенный или лимфоцитарный)

- недостаточность костного мозга, бицитопения

- гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом (Г6ФД) глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

- синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия /аллергический инфаркт миокарда) в случае аллергической реакции из-за ацетисалициловой кислоты или клопидогреля**

- анафилактический шок

- усиление симптомов пищевой аллергии

- гипогликемия, подагра

- васкулит (включая болезнь Шенлейн-Геноха)

- потеря слуха или звон в ушах

- симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язвенный эзофагит, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит; гастродуоденальная язвенная болезнь/перфорация, гастралгия) гастродуоденальная язва/перфорация; симптомы поражения нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (язвы, колиты и перфорация тонкого кишечника (тонкой кишки и подвздошной кишки) и толстого кишечника (ободочной кишки и прямой кишки); такие реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом АСК, могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением  и возникать при любой дозировке ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, имеющих или не имеющих предупреждающие симптомы или серьезные явления со стороны ЖКТ в анамнезе

- острый панкреатит на фоне аллергической реакции из-за АСК

- некардиогенный отек легких при длительном применении и в условиях реакции повышенной чувствительности вследствие приема ацетилсалициловой кислоты

- поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное, гепатит, повышение ферментов печени, отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, хронический гепатит

- стойкие высыпания

- почечная недостаточность, острое нарушение почечной функции (особенно у больных с существующим нарушением функции почек, сердечная декомпенсация, нефритический синдром или сопутствующее лечение диуретиками)

Неизвестно (относится к клопидогрелу)

- перекрестная реакция лекарственной гиперчувствительности между тиенопиридинами (например, тиклопидин, празугрел), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 человеческого лейкоцитарного антигена (чаще встречается у японцев).

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25°С.  

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Санофи Винтроп Индустрия, Франция

1, рю де ля Вьерж, Амбарес-э-Лаграв, 33565 Карбон-Блан Седекс,

Тел.: +33 (0) 1 53 77 52 00

 info.fr@sanofi.com

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050013, г. Алматы, пр. Н. Назарбаева, 187 Б

Тел.: +7(727) 244-50-96

Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com, info.KZ@emailph4.aventis.com