Липримар 20мг №30 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество – аторвастатин кальция 23,40 мг эквивалентно аторвастатину  20 мг,

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171), тальк, 30 % эмульсия симетикона (симетикон - 32,00 %, стеарат эмульгированный - 6,8 %, загуститель - 2,6 %, кислота бензойная - 0,2 %, кислота сорбиновая - 0,1% в воде, кислота серная - 0.04 %).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые.  HMG-CoA -редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код АТХ С10АА05

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Липримар – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией Липримар снижает содержание в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-1. Липримар снижает уровни общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина B, триглицерилов и не-ХС-ЛПВП и повышает уровни ХС-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар подавляет выработку холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.

Липримар снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышая количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени для активизации поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар также подавляет выработку ЛПНП и снижает количество частиц ЛПНП. Липримар снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) в популяции, которая редко дает ответ на другие лекарственные средства, снижающие уровни липидов.

Фармакодинамические эффекты

Фармакологически активными являются сам Липримар и некоторые его метаболиты. Основным местом действия является печень, которая также является главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП связано скорее с дозировкой препарата, чем с системной концентрацией препарата. Индивидуальный подбор дозировки препарата должен быть основан на терапевтическом ответе

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В «Англо-скандинавском исследовании исходов заболеваний сердца» (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — ASCOT) влияние препарата Липримар на летальный и нелетальный исход коронарной болезни сердца оценивали у 10 305 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 40–80 лет (средний возраст 63 года), которые ранее не переносили инфаркт миокарда и имели уровни ОХ (общего холестерина) ≤ 251 мг/дл (6,5 ммоль/л). Кроме того, у всех пациентов имелись по меньшей мере 3 из следующих факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания: мужской пол (81,1 %), возраст > 55 лет (84,5 %), курение (33,2 %), сахарный диабет (24,3 %), наличие КБС в анамнезе у родственника первой степени родства (26 %), соотношение ОХ: ЛПВП > 6 (14,3 %), болезнь периферических сосудов (5,1 %), гипертрофия левого желудочка (14,4 %), нарушение мозгового кровообращения в анамнезе (9,8 %), специфическое отклонение от нормы на ЭКГ (14,3 %), протеинурия/альбуминурия (62,4 %). В этом двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациенты получали антигипертензивную терапию (целевые значения АД: < 140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета, < 130/80 мм рт. ст. для пациентов с диабетом) и были распределены для приема либо препарата Липримар в дозе 10 мг в сутки (n = 5168), либо плацебо (n = 5137) с помощью ковариантного адаптивного метода, в котором учитывалось распределение 9 характеристик исходного уровня среди уже включенных в исследование пациентов и минимизировался дисбаланс данных характеристик в группах. Медианная продолжительность курса у пациентов составила 3,3 года.

Воздействие препарата Липримар в дозе 10 мг/сут. на уровни липидов было аналогично зафиксированному в предыдущих клинических исследованиях.

Липримар значительно снизил частоту коронарных событий (как коронарной болезни сердца с летальным исходом (46 случаев в группе плацебо и 40 случаев в группе препарата Липримар), так и ИМ с нелетальным исходом (108 случаев в группе плацебо и 60 случаев в группе препарата Липримар)), снизив относительный риск на 36 % ((на основании частоты возникновения 1,9 % в группе препарата Липримар и 3,0 % в группе плацебо), p = 0,0005). Снижение риска было последовательным независимо от возраста, курения, ожирения или наличия дисфункции почек. Эффект препарата Липримар не зависел от исходного уровня ЛПНП. Вследствие небольшого числа явлений результаты у женщин не позволяли сделать окончательный вывод.

Липримар также существенно снижал относительный риск процедур реваскуляризации на 42 % (частота возникновения случаев: 1,4 % для препарата Липримар, 2,5 % для плацебо). Хотя снижение частоты инсульта с летальным и нелетальным исходом не достигло заранее заданного уровня значимости (p = 0,01), наблюдалась благоприятная тенденция со снижением относительного риска на 26 % (частота возникновения 1,7 % в группе препарата Липримар и 2,3 % в группе плацебо). Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности вследствие сердечно-сосудистых (p = 0,51) или других причин (p = 0,17).

В совместном исследовании применения аторвастатина при сахарном диабете (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study — CARDS) влияние препарата Липримар на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) оценивали по конечным точкам у 2838 пациентов (94 % европеоидной расы, 68 % мужского пола) в возрасте 40–75 лет с сахарным диабетом 2-го типа (по критериям ВОЗ), без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с уровнями ЛПНП £ 160 мг/дл и ТГ £ 600 мг/дл. Помимо сахарного диабета, у пациентов имелся по меньшей мере 1 из следующих факторов риска: курение во время проведения исследования (23 %), артериальная гипертензия (80 %), ретинопатия (30 %), микроальбуминурия (9 %) или макроальбуминурия (3 %). Пациенты на гемодиализе включены в исследование не были. В ходе данного многоцентрового, плацебо-контролируемого, двойного слепого клинического исследования пациентов случайным образом распределили для получения препарата Липримар ST в дозе 10 мг в сутки (1429) или плацебо (1411) в соотношении 1 : 1 и проводили наблюдение в течение медианного периода 3,9 года. Первичной конечной точкой было возникновение любого основного сердечно-сосудистого события: инфаркта миокарда, острой КБС с летальным исходом, нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта. Первичный анализ проводился на момент первого наступления первичной конечной точки.

Характеристики исходного уровня пациентов были следующими: средний возраст — 62 года; средний уровень HbA1c — 7,7 %; медианный уровень Х-ЛПНП — 120 мг/дл; медианный уровень ОХ — 207 мг/дл; медианный уровень ТГ — 151 мг/дл; медианный уровень Х-ЛПВП — 52 мг/дл.

Воздействие препарата Липримар в дозе 10 мг/сут. на уровни липидов было аналогично зафиксированному в предыдущих клинических исследованиях.

Липримар значительно снизил частоту основных сердечно-сосудистых событий (явлений первичной конечной точки) (83 явления в группе препарата Липримар и 127 явлений в группе плацебо), снизив относительный риск на 37 %, ОР 0,63, 95%-ный ДИ (0,48, 0,83) (p = 0,001) (см. рисунок 2). Эффект препарата Липримар не зависел от возраста, пола или исходного уровня липидов.

Липримар значительно снизил риск инсульта — на 48 % (21 явление в группе препарата Липримар и 39 явлений в группе плацебо), ОР 0,52, 95%-ный ДИ (0,31, 0,89) (p = 0,016) и риск ИМ — на 42 % (38 явлений в группе препарата Липримар и 64 явления в группе плацебо), ОР 0,58, 95,1%-ный ДИ (0,39, 0,86) (p = 0,007). Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности от стенокардии, процедур реваскуляризации и острой КБС.

В группе препарата Липримар был зарегистрирован 61 случай летального исхода, а в группе плацебо — 82 (ОР 0,73, p = 0,059).

В исследовании лечения с воздействием на новые мишени (Treating to New Targets Study — TNT) сравнивали влияние препарата Липримар ST в дозе 80 мг/сут. и препарата Липримар в дозе 10 мг/сут. на снижение частоты сердечно-сосудистых событий у 10 001 пациента (94 % европеоидной расы, 81 % мужского пола, 38 % в возрасте ≥ 65 лет) с клинически подтвержденной коронарной болезнью сердца, достигшего целевого уровня Х-ЛПНП < 130 мг/дл после завершения 8-недельного открытого подготовительного периода приема препарата Липримар в дозе 10 мг/сут. Пациентов случайным образом распределили для получения либо 10 мг/сут., либо 80 мг/сут. препарата Липримар и проводили наблюдение в течение медианного периода 4,9 года. Первичной конечной точкой было время до первого возникновения любого из основных сердечно-сосудистых событий (ОССС): летальный исход вследствие КБС, инфаркт миокарда с нелетальным исходом, реанимированная остановка сердца и инсульт с летальным и нелетальным исходом. Средние уровни Х-ЛПНП, ОХ, ТГ, холестерина не-ЛПВП и ЛПВП через 12 недель составляли 73, 145, 128, 98 и 47 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар в дозе 80 мг и 99, 177, 152, 129 и 48 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар в дозе 10 мг.

Терапия препаратом Липримар в дозе 80 мг/сут. существенно снижала частоту ОССС (434 события в группе с дозой 80 мг/сут. в сравнении с 548 событиями в группе с дозой 10 мг/сут.) при снижении относительного риска на 22 %, ОР 0,78, 95%-ный ДИ (0,69, 0,89), p = 0,0002 (см. рисунок 3 и таблицу приведенные ниже). Общее снижение риска было последовательным независимо от возраста (< 65, ≥ 65) или пола.

Для событий, включающих в себя первичную конечную точку оценки эффективности, лечение препаратом Липримар в дозе 80 мг/сут. значительно снизило частоту не связанного с процедурами ИМ с нелетальным исходом и инсульта с летальным исходом и без него; однако частота летальных исходов при КБС и реанимированной остановке сердца не изменилась (таблица «Обзор результатов оценки эффективности в TNT»). Для предопределенных вторичных конечных точек лечение препаратом Липримар в дозе 80 мг/сут. значительно снизило частоту коронарной реваскуляризации, стенокардии и госпитализации при сердечной недостаточности; однако частота заболевания периферических сосудов не изменилась. Снижение частоты ЗСН с госпитализацией было зарегистрировано только у 8 % пациентов с ЗСН в анамнезе.

Не наблюдалось значимого различия между группами лечения по показателям смертности по любой причине (таблица «Обзор результатов оценки эффективности в TNT»). Доли пациентов, умерших от сердечно-сосудистого события, включая КБС и инсульт с летальным исходом, были численно ниже в группе препарата Липримар 80 мг, чем в группе лечения препаратом Липримар 10 мг. Доли пациентов, умерших не от сердечно-сосудистого события, были численно выше в группе препарата Липримар 80 мг, чем в группе лечения препаратом Липримар 10 мг.

В исследовании постепенного снижения частоты конечных точек с помощью агрессивного снижения уровня липидов (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study — IDEAL) лечение препаратом Липримар в дозе 80 мг/сут. сравнивали с лечением симвастатином в дозах 20–40 мг/сут. у 8888 пациентов в возрасте до 80 лет с КБС в анамнезе с целью оценки возможности снижения риска сердечно-сосудистых событий. Пациенты в основном были мужского пола (81 %), европеоидной расы (99 %), их средний возраст составлял 61,7 года, а средняя концентрация Х-ЛПНП на момент рандомизации — 121,5 мг/дл; 76 % получало терапию статинами. В этом проспективном, рандомизированном, открытом, со слепой оценкой конечных точек исследовании (prospective, randomized, open-label, blinded endpoint — PROBE) без подготовительного периода за пациентами осуществляли наблюдение в течение медианного периода 4,8 года. Средние уровни Х-ЛПНП, ОХ, ТГ, холестерина ЛПВП и не-ЛПВП на неделе 12 составляли 78, 145, 115, 45 и 100 мг/дл в течение лечения препаратом Липримар в дозе 80 мг и 105, 179, 142, 47 и 132 мг/дл в течение лечения симвастатином в дозах 20–40 мг.

Не наблюдалось существенных различий между группами лечения для первичной конечной точки, частоты первого основного коронарного события (КБС с летальным исходом, ИМ с нелетальным исходом и реанимированной остановки сердца): 411 (9,3 %) в группе препарата Липримар в дозе 80 мг/сут. по сравнению с 463 (10,4 %) в группе симвастатина в дозах 20–40 мг/сут., ОР 0,89, 95 %-ный ДИ (0,78; 1,01), p = 0,07.

Не наблюдалось значимых различий между группами лечения по показателям смертности по любой причине: 366 (8,2 %) в группе препарата Липримар в дозе 80 мг/сут. по сравнению с 374 (8,4 %) в группе симвастатина в дозах 20–40 мг/сут. Доли пациентов, умерших от сердечно-сосудистого события или по причинам, отличным от сердечно-сосудистого события, в группах препарата Липримар в дозе 80 мг/сут. и симвастатина в дозах 20–40 мг/сут. были аналогичными.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Липримар снижает уровни ОХ, Х-ЛПНП, Х-ЛПОНП, апоB и ТГ и повышает уровни Х-ЛПВП у пациентов с гиперлипидемией (гетерозиготная наследственная и ненаследственная) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона). Терапевтический ответ проявляется в течение 2 недель, а максимальный ответ обычно достигается в течение 4 недель и поддерживается в рамках длительной терапии.

Липримар доказал свою эффективность у различных популяций пациентов с гиперлипидемией, с гипертриглицеридемией и без нее, у мужчин и женщин, а также у пожилых пациентов.

В двух многоцентровых, плацебо-контролируемых исследованиях зависимости ответа от дозы у пациентов с гиперлипидемией Липримар, принимаемый в виде однократной дозы в течение 6 недель, значительно снизил ОХ, Х-ЛПНП, апоB и ТГ. (Объединенные результаты приведены в таблице ниже.)

Таблица. Зависимость ответа от дозы у пациентов с первичной гиперлипидемией (скорректированное среднее изменение относительно исходного уровня в %)а

а Объединены результаты 2 исследований зависимости ответа от дозы.

У пациентов с гиперлипопротеинемией типов IIa и IIb по классификации Фредриксона (объединенные данные 24 контролируемых исследований) медианное (25-й и 75-й процентили) процентное изменение относительно исходного уровня концентраций Х-ЛПВП при приеме препарата Липримар в дозах 10, 20, 40 и 80 мг составило 6,4 (–1,4, 14), 8,7 (0, 17), 7,8 (0, 16) и 5,1 (–2,7, 15) соответственно. Кроме того, анализ объединенных данных продемонстрировал последовательное и существенное снижение уровней ОХ, Х-ЛПНП, ТГ, ОХ/Х-ЛПВП и Х-ЛПНП/Х-ЛПВП.

В трех многоцентровых, двойных слепых исследованиях на пациентах с гиперлипидемией Липримарсравнивался с другими статинами. После рандомизации пациенты в течение 16 недель получали Липримар в дозе 10 мг в сутки или фиксированную дозу препарата сравнения (таблица ниже).

Таблица. Среднее процентное изменение относительно исходного уровня в конечной точке (двойные слепые, рандомизированные исследования с активным контролем)

1 Отрицательное значение для 95%-ного ДИ в качестве различия схем лечения говорит в пользу препарата Липримар по всем параметрам, кроме Х-ЛПВП, для которого в пользу препарата Липримар говорит положительное значение. Если диапазон не включает 0, это означает, что различие статистически значимо.

а Значимые различия с ловастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

б Значимые различия с правастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

в Значимые различия с симвастатином, ANCOVA, p £ 0,05.

Влияние различий в изменении уровней липидов при схемах лечения, представленных в таблице 6, на клинические исходы неизвестно. В таблице 6 не содержится данных, сравнивающих эффект препарата Липримар ST 10 мг и более высоких доз ловастатина, правастатина и симвастатина. Взаимозаменяемость препаратов, сравниваемых в исследованиях, обобщенных в таблице, не доказана.

Гипертриглицеридемия

Ответ на Липримар у 64 пациентов с изолированной гипертриглицеридемией (тип IV по классификации Фредриксона), лечение которых велось в рамках нескольких клинических исследований, отражен в таблице ниже. У пациентов, получавших Липримар, медианный (мин., макс.) исходный уровень ТГ составлял 565 (267–1502).

Таблица. Обобщенные данные по пациентам с изолированными повышенными уровнями ТГ: медианные (мин., макс.) процентные изменения относительно исходного уровня

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

В исследовании без сопутствующей контрольной группы 29 пациентов в возрасте 6–37 лет с ГоНГ получали максимальные суточные дозы 20–80 мг препарата Липримар. Среднее снижение уровня Х-ЛПНП в этом исследовании составило 18 %. У 25 пациентов со снижением уровня Х-ЛПНП средний ответ составил 20 % (диапазон от 7 % до 53 %, медианное значение 24 %); у оставшихся 4 пациентов зарегистрировано повышение уровня Х-ЛПНП в диапазоне от 7 % до 24 %. У 5 из 29 пациентов наблюдалось нарушение функции ЛПНП-рецептора. У 2 из этих пациентов также был установлен портокавальный шунт и не наблюдалось значимого снижения уровня Х-ЛПНП. У 3 оставшихся пациентов с нарушенной функцией рецептора среднее снижение уровня Х-ЛПНП составило 22 %.

Гетерозиготная наследственная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (ГеНГ) или тяжелой гиперхолестеринемией рандомизировали для получения препарата Липримар (n = 140) или плацебо (n = 47) в течение 26 недель, а затем все они получали Липримар в течение 26 недель. Критериями включения в исследование были: 1) концентрация Х-ЛПНП на исходном уровне ³ 190 мг/дл или 2) концентрация Х-ЛПНП на исходном уровне ³ 160 мг/дл и наличие в семейном анамнезе НГ или документально зарегистрированных случаев раннего возникновения сердечно-сосудистого заболевания у родственников первой или второй степени родства. Среднее значение Х-ЛПНП на исходном уровне составляло 218,6 мг/дл (диапазон: 138,5–385,0 мг/дл) в группе препарата Липримар, а в группе плацебо — 230,0 мг/дл (диапазон: 160,0–324,5 мг/дл). Доза препарата Липримар, (один раз в сутки) составляла 10 мг в течение первых 4 недель, а затем проводилось постепенное увеличение дозы до 20 мг, если уровень Х-ЛПНП был > 130 мг/дл. Количество пациентов, получавших Липримар, которым потребовалось постепенное увеличение дозы до 20 мг после недели 4, составило во время двойной слепой фазы 78 человек (55,7 %).

Табоица. Липримар существенно снижал уровни в плазме ОХ, Х-ЛПНП, триглицеридов и аполипопротеина B в течение 26-недельной двойной слепой фазы (см. таблицу ниже).

Изменение уровней липидов под действием препарата Липримар ST у мальчиков и девочек подросткового возраста с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией (среднее процентное изменение относительно исходного уровня в конечной точке в выборке «Пациенты, которым назначено лечение»)

Среднее значение достигнутой концентрации Х-ЛПНП составило 130,7 мг/дл (диапазон: 70,0–242,0 мг/дл) в группе препарата Липримар по сравнению с 228,5 мг/дл (диапазон: 152,0–385,0 мг/дл) в группе плацебо во время 26-недельной двойной слепой фазы.

Аторвастатин также изучался в ходе 3-летнего открытого, неконтролируемого исследования, в котором участвовали 163 пациента с ГеНГ, которым было от 10 лет до 15 лет (82 мальчика и 81 девочка). У всех пациентов был клинический диагноз ГеНГ, подтвержденный генетическим анализом (если до этого не был подтвержден семейным анамнезом). Примерно 98 % были представителями европеоидной расы и менее 1 % — представители негроидной и монголоидной рас. Среднее значение Х-ЛПНП на исходном уровне составляло 232 мг/дл. Начальная доза аторвастатина составляла 10 мг один раз в сутки, дозы корректировали для достижения целевого значения < 130 мг/дл Х-ЛПНП. Снижение показателя Х-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем, как правило, было сопоставимо в возрастных группах в ходе исследования, а также с предыдущими клиническими исследованиями с участием взрослых и плацебо-контролируемыми исследованиями с участием детей.

Долговременная эффективность терапии препаратом Липримар ST в детском возрасте с точки зрения снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первом прохождении" через печень.

Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Биотрансформация

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.

Элиминация

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов.  Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.

Пациенты детского возраста

Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол

Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.

Гемодиализ

Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.

Нарушение функции печени

У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина значительно повышается. У пациентов с заболеваниями класса A по классификации Чайлд - Пью показатели Cmax и AUC повышены в 4 раза. У пациентов с заболеваниями класса B по классификации Чайлд -Пью показатели Cmax и AUC повышены приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.

ПОКАЗАНИЯ

Препарат Липримар показан:

·           Для снижения риска:

o               Инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, процедур реваскуляризации и стенокардии у взрослых пациентов с множественными факторами риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), но без клинически выраженной ИБС.

o               Инфаркта миокарда и инсульта у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа с множественными факторами риска развития ИБС, но без клинически выраженной ИБС.

o               Инфаркта миокарда с нелетальным исходом, инсульта с летальным и нелетальным исходом, процедур реваскуляризации, госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности и стенокардии у взрослых пациентов с клинически выраженной ИБС.

·           В качестве дополнения к диете для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) у следующих категорий пациентов:

o               Взрослые пациенты с первичной гиперлипидемией.

o               Взрослые пациенты и дети в возрасте 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГХС).

·           В качестве дополнения к другим методам лечения, снижающим уровень ХС ЛПНП, или отдельно, если такие методы лечения недоступны, для снижения уровня ХС ЛПНП у взрослых пациентов и детей в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС).

·           В качестве дополнения к диете для лечения взрослых пациентов со следующей патологией:

o               Первичная дисбеталипопротеинемия.

o               Гипертриглицеридемия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

·           Острая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени.

·           Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, полиморфную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия и рабдомиолиз

Препарат Липримар может вызывать миопатию (мышечную боль, болезненность или слабость с уровнем креатинкиназы (КК), превышающим верхний предел нормы в десять раз) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, или без нее). Сообщалось о редких случаях с летальным исходом в результате развития рабдомиолиза на фоне приема статинов, в том числе препарата Липримар.

Факторы риска миопатии

Факторы риска миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, почечную недостаточность, одновременный прием с некоторыми другими лекарственными препаратами и применение более высоких доз препарата Липримар.

Шаги по предотвращению или снижению риска миопатии и рабдомиолиза

Экспозиция препарата Липримар может быть увеличена за счет лекарственного взаимодействия из-за ингибирования изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и / или транспортеров (например, белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), полипептида, переносчика органических анионов (OATP1B1/OATP1B3) и гликопротеина P (P- gp), что приводит к увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременный прием циклоспорина, гемфиброзила, типранавира плюс ритонавира или глекапревира плюс пибрентасвира с препаратом Липримар. Коррекцию дозы препарата Липримар рекомендуется проводить у пациентов, принимающих определенные противовирусные, азольные противогрибковые или макролидные антибиотики. Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном назначении аторвастатина с ниацином, фибратами, колхицином и ледипасвиром плюс софосбувиром в дозах, модифицирующих уровни липидов (> 1 г/сутки). Необходимо тщательно оценить, перевешивает ли потенциальная польза от использования этих лекарственных препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Пациентам, принимающим препарат Липримар, не рекомендуется чрезмерное одновременное употребление грейпфрутового сока, более 1,2 литра в день.

При существенном повышении уровней КФК, диагностировании миопатии или подозрении на миопатию следует прекратить терапию препаратом Липримар.

Мышечные проявления и повышение уровня КФК могут исчезнуть после отмены препарата Липримар.

Терапию препаратом Липримар следует временно прекратить у пациентов с острым серьезным состоянием с факторами риска, предрасполагающими к развитию почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, у пациентов с сепсисом, шоком, тяжелой гиповолемией, перенесших обширное хирургическое вмешательство, с травмой, тяжелым нарушением обмена веществ, эндокринным нарушением или нарушением водно-электролитного баланса, а также с неконтролируемой эпилепсией).

Следует сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале терапии или при увеличении дозы препарата Липримар. Следует рекомендовать пациентам немедленно сообщать о возникших по невыясненной причине мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. 

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, в связи с применением статинов. ИОНМ характеризуется проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статинами; образованием положительных антител против HMG-CoA-редуктазы; результатами биопсии мышц, показывающими некротизирующую миопатию; улучшением состояния при применении иммунодепрессантов. Могут потребоваться дополнительные нервно-мышечные и серологические исследования и назначение лечения иммунодепрессантами. Перед назначением других статинов, необходимо тщательно оценить риск развития ИОНМ. Если терапия инициирована с применением других статинов, необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов ИОНМ.

Сообщалось о нескольких случаях дебюта миастении гравис, спровоцированной применением статинов или обострения ранее существовавшей миастении гравис или глазной формы миастении (см. описание нежелательных реакций). В случае ухудшения симптомов, применение препарата Липримар следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того же или другого статина.

Нарушение функции печени

Статины, как и некоторые другие средства гиполипидемической терапии, вызывали отклонения от нормы биохимических показателей функции печени.

У одного пациента развилась желтуха. Повышение биохимических показателей функции печени (БПФП) у других пациентов не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями или симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к уровням до начала лечения или приближались к ним без остаточных последствий.

Перед началом терапии препаратом Липримар, а затем при наличии клинических показаний рекомендуется выполнять анализы печеночных ферментов. У пациентов, принимавших статины, в том числе аторвастатин, в течение пострегистрационного периода были зарегистрированы редкие случаи печеночной недостаточности с летальным и нелетальным исходом. Если при лечении препаратом Липримар возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией либо желтухой, немедленно прервите терапию. Если не удастся установить альтернативную этиологию, не возобновляйте терапию препаратом Липримар.

Следует с осторожностью применять Липримар у пациентов, потребляющих значительные количества алкоголя и/или имеющих заболевание печени в анамнезе. Активное заболевание печени или необъяснимое устойчивое повышение уровней трансаминаз являются противопоказаниями к применению препарата Липримар.

Функция эндокринной системы

Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая Липримар, сопряжено с повышением уровня HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке натощак.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут подавлять выработку стероидов надпочечников и/или половых стероидов. Липримар не снижает концентрацию кортизола в плазме на исходном уровне и не уменьшает резерв надпочечников. Влияние статинов на репродуктивную функцию у мужчин не изучено на достаточном количестве пациентов. Влияние, если таковое имеется, на гипофизарно-гонадную систему у женщин в периоде предменопаузы не изучено. Если статин принимается одновременно с препаратами, способными понижать уровни активности эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин, следует проявлять осторожность.

Применение у пациентов, недавно перенесших инсульт или ТИА

При ретроспективном анализе результатов исследования профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина, в котором пациенты без КБС, перенесшие инсульт или ТИА в предшествующие 6 месяцев, получали Липримар в дозе 80 мг или плацебо, частота возникновения геморрагического инсульта в группе препарата Липримар 80 мг была выше, чем в группе плацебо. Частота возникновения геморрагического инсульта с летальным исходом была схожей в обеих группах лечения. Частота случаев геморрагического инсульта с нелетальным исходом была существенно выше в группе аторвастатина, чем в группе плацебо. Некоторые характеристики исходного уровня, включая геморрагический и лакунарный инсульт при включении в исследование, были связаны с более высокой частотой возникновения геморрагического инсульта в группе аторвастатина.

Применение у пациентов пожилого возраста

Никаких различий в безопасности и эффективности в целом между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, не отмечалось различий в ответе на лечение между пожилыми и более молодыми пациентами; тем не менее всегда следует учитывать повышенную предрасположенность к нежелательным явлениям у некоторых пожилых пациентов. Так как пожилой возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Липримар следует назначать пожилым пациентам с осторожностью.

Липримар содержит лактозу

Препарат Липримар содержат лактозу, поэтому препарат противопоказан у пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарственные взаимодействия препарата Липримар, которые могут повышать риск миопатии и рабдомиолиза

Препарат Липримар  является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровень препарата Липримар  в плазме крови может быть значительно увеличен при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. 

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Важная информация о дозировке

·           Принимать препарат Липримар перорально один раз в день в любое время суток, независимо от приема пищи.

·           Если это целесообразно с клинической точки зрения, оценить уровень ХС ЛПНП уже через 4 недели после начала приема препарата Липримар и при необходимости откорректировать дозировку.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар составляет от 10 до 20 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 80 мг один раз в день. Пациентам, которым требуется снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 45 %, можно начинать прием с дозы 40 мг один раз в день.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар составляет 10 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 20 мг один раз в день.

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар составляет от 10 до 20 мг один раз в день. Диапазон доз составляет от 10 до 80 мг один раз в день.

Одновременное применение препарата Липримар со следующими лекарственными средствами требует коррекции дозы препарата Липримар.

Противовирусные препараты

·           У пациентов, принимающих саквинавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, фосампренавир плюс ритонавир, элбасвир плюс гразопревир или летермовир, доза препарата Липримар не должна превышать 20 мг один раз в день.

·           У пациентов, принимающих нелфинавир, доза препарата Липримар не должна превышать 40 мг один раз в день.

Отдельные азольные противогрибковые препараты или макролидные антибиотики

·           У пациентов, принимающих кларитромицин или итраконазол, доза препарата Липримар не должна превышать 20 мг один раз в день.

Дополнительные рекомендации относительно одновременного применения препарата Липримар с другими противовирусными препаратами, азольными противогрибковыми препаратами или макролидными антибиотиками приведены в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Специфический антидот для лечения передозировки препарата Липримар отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и принимать при необходимости поддерживающие меры. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, существенное увеличение клиренса препарата Липримар при гемодиализе маловероятно.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если Вы забыли принять дозу препарата Липримар, примите ее, как только вспомните. Запрещается принимать Липримар, если с момента пропуска предыдущей дозы прошло более 12 часов. Подождите и примите следующую дозу в обычное время. Запрещается принимать 2 дозы препарата Липримар в одно и то же время.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Липримар может вызывать серьезные побочные эффекты. Эти побочные эффекты проявлялись только у небольшого количества людей. Лечащий врач может отслеживать их у Вас. Эти побочные эффекты обычно проходят при снижении дозы или при прекращении приема препарата Липримар ST™.

При применении препарата Липримар зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (от ≤1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Часто

-  головная боль

-  назофарингит

-  гипергликемия

-  боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

-  диспепсия, тошнота, запор, метеоризм, диарея

-  артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, миалгия, опухание суставов, боль в спине

-  отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, повышенный уровень креатинкиназы в крови

-  аллергические реакции

Нечасто

-  гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия

-  кошмарные сны, бессонница

-  головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия

-  затуманенное зрение

-  шум в ушах

-  рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит 

-  гепатит

-  крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция

-  боль в шее, мышечная утомляемость

-  недомогание, астения, боль в грудной клетке, периферический отек, повышенная утомляемость, пирексия

-  появление лейкоцитов в моче

Редко

-  тромбоцитопения

-  периферическая нейропатия

-  нарушение зрения

-  холестаз

-  ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая полиморфную эритему, синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

-  миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия, иногда осложненная разрывом

Очень редко

-  анафилаксия

-  потеря слуха

-  печеночная недостаточность с летальными и нелетальными исходами

-  гинекомастия

-  забывчивость, потеря памяти, амнезия, спутанность сознания

Неизвестно

-  иммуноопосредованная некротизирующая миопатия

-  миастения

-  глазная миастения

Следующие побочные эффекты были выявлены у пациентов детского возраста:

Часто

-  головная боль

-  боль в животе

-  повышение уровней аланинаминотрансферазы и сывороточной креатинфосфокиназы (КФК)

Исходя из доступных данных, у детей ожидаются те же частота, виды и степени тяжести нежелательных реакций, что и у взрослых. Самыми частыми нежелательными реакциями у детей были инфекции. В настоящее время доступная информация о безопасности при длительной терапии у пациентов детского возраста ограничена.

В отношении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

-  половая дисфункция

-  депрессия

-  исключительно редкие случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии

-  сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Пфайзер Фармасьютикалс ЭлЭлСи

Роуд 689, Км 1.9 Вега Байя

Пуэрто Рико 00693

тел.: +1 787 965 3018

электронная почта: elvira.alvarezdalama@viatris.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ИП «Имиров Н.Ж.»

Республика Казахстан, 050057, г. Алматы, ул. Бухар Жырау, 75, кв. 7

тел.: +7 727 972 27 97, моб: +7 708 972 27 97

электронная почта: infosafety.cis@viatris.com