Прадакса 150мг №60 капс

СОСТАВ

Одна капсула содержит

активное вещество – дабигатрана этексилата месилат, 172,95 мг, (эквивалентно дабигатрана этексилату свободному основанию 150 мг),

вспомогательные вещества - гуммиарабик, кислота винная, крупнозернистая; кислота винная, порошок; кислота винная, кристаллическая; гипромеллоза 2910, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза,

корпус: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), гипромеллоза, вода очищенная,

крышечка: каррагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), гипромеллоза, вода очищенная,

состав чернил черных: 0T0Tшеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, краситель железа оксид черный (Е172), вода очищенная, пропиленгликоль, спирт этиловый безводный, гидроксид калия, аммиака раствор концентрированный.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Дабигатран этексилат

Код ATХ В01АЕ07

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина, основного активного вещества в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) обеспечивает преобразование фибриногена в фибрин в процессе коагуляционного каскада, его ингибирование препятствует образованию тромба.

Дабигатран ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Как показали исследования II фазы, существует прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и экариновое время свёртывания (ЭВС).

Калиброванный тест количественного разведения ТВ (рТВ) позволяет произвести расчет концентрации дабигатрана в плазме крови, результат которого можно сравнить с ожидаемыми значениями плазменной концентрации дабигатрана. Если значение плазменной концентрации дабигатрана, рассчитанное с помощью калиброванного теста для определения рТВ, находится на уровне предела количественного определения или ниже этого предела, следует рассмотреть вопрос о проведении дополнительных лабораторных исследований крови на свертываемость, например, анализа на ТВ, ЭВС или АЧТВ.

Анализ на ЭВС позволяет напрямую измерять активность прямых ингибиторов тромбина.

Тест АЧТВ широко доступен и обеспечивает приблизительную оценку интенсивности антикоагуляционного эффекта дабигатрана. Тем не менее, тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, такие значения АЧТВ указывают, что у пациента достигнут антикоагулянтный эффект.

В целом, есть основания полагать, что эти показатели антикоагулянтной активности отражают концентрацию дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска кровотечения т.е  превышение 90го процентиля значений минимальной концентрации дабигатрана или полученных при его минимальной концентрации результатов анализа на свертываемость, например, на АЧТВ (пороговые значения АЧТВ см. в разделе 4.4, таблица 5), соответствуют повышенному риску кровотечений.

Среднее геометрическое значений пиковой плазменной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии, полученных приблизительно через 2 часа после приема 150 мг дабигатрана этексилата (эта доза принималась два раза в сутки), составило 175 нг/мл при диапазоне значений 117-275 нг/мл (25й-75й процентили). Среднее геометрическое значений минимальной концентрации дабигатрана, полученных на уровне минимальной концентрации в утреннее время, в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема вечерней дозы дабигатрана в 150 мг), составило в среднем 91,0 нг/мл, при диапазоне значений 61,0-143 нг/мл (25й–75й процентили).

У пациентов с НКФП, проходивших курс профилактики инсульта и СЭ, предполагавший прием 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки:

• 90й процентиль значений концентрации дабигатрана в плазме крови составил приблизительно 200 нг/мл при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы);

• ЭВС при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), приблизительно в 3 раза превышающее верхний предел нормы, соответствует наблюдаемому 90му процентилю значений продления ЭВС (103 секунды);

• отношение АЧТВ, более чем в 2 раза превышающее верхний предел нормы (продление АЧТВ приблизительно до 80 секунд), на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), соответствует 90му процентилю наблюдаемых значений.

У пациентов, получавших по поводу ТГВ и ТЭЛА терапию дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки, среднее геометрическое значений минимальной концентрации дабигатрана, полученных в течение 10-16 часов после приема дозы препарата, в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема вечерней дозы дабигатрана в 150 мг), составило 59,7 нг/мл, при диапазоне значений 38,6 - 94,5 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентиля). При лечении ТГВ и ТЭЛА дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки;

• 90-й процентиль значений концентрации дабигатрана в плазме крови составил приблизительно 146 нг/мл при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы);

• ЭВС при измерении на уровне минимальной концентрации (через 10-16 часов после приема предшествующей дозы), приблизительно в 2,3 раза превышающее исходное значение, соответствует наблюдаемому 90му процентилю продления ЭВС (74 секунды);

• 90й процентиль значений АЧТВ при минимальной концентрации препарата (через 10- 16 часов после приема предшествующей дозы) составил 62 секунды, что в 1,8 раза превышало исходный уровень.

Фармакокинетические данные для пациентов, получавших терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, отсутствуют.

Клиническая эффективность и безопасность

Этническая принадлежность

Связанных с этнической принадлежностью клинически значимых различий между пациентами европейского, афроамериканского, латиноамериканского происхождения, а также японцами и китайцами выявлено не было.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска

Клинические данные об эффективности дабигатрана этексилата были получены в рамках исследования RE-LY (рандомизированная оценка длительной антикоагулянтной терапии) — многоцентрового международного рандомизированного параллельного двойного слепого исследования доз дабигатрана этексилата (110 мг и 150 мг два раза в сутки) в сравнении с открытой дозировкой варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий с умеренным или высоким риском инсульта и системной эмболии. Основной целью данного исследования было определение того, является ли дабигатрана этексилат не менее эффективным по сравнению с варфарином в отношении снижения частоты комбинированной конечной точки инсульта и системной эмболии. Анализировалось также статистическое превосходство.

В рамках исследования RE-LY было рандомизировано в общей сложности 18 113 пациентов, чей средний возраст составил 71,5 года, а средний балл по шкале CHADS2 был равен 2,1. В популяции пациентов 64 % составляли мужчины, 70 % — лица кавказского происхождения и 16 % — лица азиатского происхождения. У пациентов, рандомизированных в группы, получавших варфарин, средняя процентная доля времени нахождения в пределах терапевтического диапазона (ВТД) (МНО 2-3) составила 64,4 % (при медианном ВТД 67 %).

Исследование RE-LY продемонстрировало, что дабигатрана этексилат в дозе по 110 мг два раза в сутки не уступает варфарину в качестве средства профилактики инсульта и системной эмболии у лиц с фибрилляцией предсердий, причем при его приеме снижаются риск ВЧК, общий риск кровотечений, а также риск больших кровотечений. Прием дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки обеспечивает значительно большее снижение риска ишемического и геморрагического инсульта, сосудистой смерти, ВЧК, а также общего риска кровотечений по сравнению с терапией варфарином. Показатели частоты серьезных кровотечений при этой дозе были сравнимы с таковыми для варфарина. Частота инфаркта миокарда при приеме дабигатрана этексилата 110 мг два раза в сутки и 150 мг два раза в сутки немного возросла по сравнению с показателем, зафиксированным для варфарина (отношение рисков 1,29; p=0,0929 и отношение рисков 1,27; p=0,1240, соответственно). При повышении качества мониторинга МНО наблюдаемые преимущества дабигатрана этексилата перед варфарином уменьшаются.

В таблицах 15-17 подробно представлены основные результаты для популяции в целом.

Таблица 14. Анализ первого случая инсульта или системной эмболии (первичной конечной точки) в ходе исследования RE-LY

Процентное значение отражает годовую частоту события.

Таблица 15. Анализ первого случая ишемического или геморрагического инсульта в ходе исследования RE-LY

Процентное значение отражает годовую частоту события.

Таблица 16. Анализ общей выживаемости (отсутствия смерти от любых причин) и сердечно-сосудистой выживаемости в ходе исследования RE-LY

Процентное значение отражает годовую частоту события.

В таблицах 17-18 представлены результаты в отношении первичной конечной точки эффективности и безопасности в соответствующих субпопуляциях.

Для первичной конечной точки, инсульта или системной эмболии, не было выявлено подгрупп (выделяемых по возрасту, массе тела, полу, состоянию функции почек, этническому происхождению и т.д.) с отношением рисков, отличным от такового для варфарина.

Таблица 17. Отношение рисков и 95% ДИ для инсульта/системной эмболии по подгруппам

Возраст (лет)

КК (мл/мин)

Применительно к первичной конечной точке безопасности (большое кровотечение) была выявлена взаимосвязь между терапевтическим эффектом и возрастом пациента. Относительный риск кровотечений для дабигатрана в сравнении с варфарином увеличивался с возрастом. Относительный риск был выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. При применении антиагрегантов, АСК или клопидогрела одновременно как с дабигатрана этексилатом, так и о с варфарином, частота больших кровотечений  возрастала приблизительно в два раза. Не наблюдалось значимой взаимосвязи терапевтического эффекта с разделением на подгруппы по состоянию функции почек, а также с баллом по шкале CHADS2.

Таблица 18. Отношение рисков и 95 % ДИ для крупных кровотечений по подгруппам

Возраст (лет)

КК (мл/мин)

RELY-ABLE (долгосрочное многоцентровое продолженное исследование лечения дабигатраном пациентов с фибрилляцией предсердий, завершивших участие в исследовании RE-LY)

Дополнительное исследование (RELY-ABLE) к RE-LY предоставило дополнительную информацию о безопасности препарата для группы пациентов, продолжавших принимать дабигатрана этексилат в дозе, назначенной им в рамках исследования RE-LY. Пациенты были допущены к участию в исследовании RELY-ABLE, если ко времени своего заключительного визита к врачу в рамках исследования RE-LY они не прекратили прием исследуемого препарата окончательно. Пациенты, включенные в исследование, продолжали получать двойные слепые рандомизированные дозы дабигатрана этексилата, назначенные им в рамках исследования RE-LY, на протяжении периода последующего наблюдения продолжительностью до 43 месяцев после исследования RE-LY (средняя суммарная продолжительность периода последующего наблюдения RE-LY + RELY-ABLE составила 4,5 года). В исследование было включено 5897, что составляло 49% от количества пациентов, которым был первоначально случайным образом назначен прием дабигатрана этексилата в рамках исследования RE-LY, и 86 % от числа пациентов, отвечавших критериям исследования RELY- ABLE.

В течение дополнительных 2,5 лет терапии в рамках исследования RELY-ABLE, при максимальной длительности воздействия препарата более 6 лет (совокупное воздействие в ходе исследований RELY + RELY-ABLE), был подтвержден долгосрочный профиль безопасности дабигатрана этексилата для обеих тестовых доз 110 мг два раза в день и 150 мг два раза в день. Не было получено никаких новых данных о безопасности препарата.

Показатели частоты таких исходов, как большое кровотечение и кровотечения других типов, соответствовали таковым в рамках исследования RE-LY.

Данные неинтервенционных исследований

В неинтервенционном исследовании (GLORIA-AF) проспективно собраны (на втором этапе) данные по безопасности и эффективности у пациентов с недавно диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в реальных условиях. В исследование было включено 4 859 пациентов, принимавших дабигатрана этексилат (55% принимали по 150 мг два раза в день, 43% принимали по 110 мг два раза в день, 2% принимали по 75 мг два раза в день). Пациенты находились под наблюдением в течение 2-х лет. Средний балл по шкале CHADS2 и HAS-BLED составил 1,9 и 1,2, соответственно. Среднее время наблюдения во время применения терапии составило 18,3 месяца. Сильное кровотечение произошло у 0,97 на 100 пациенто-лет. Опасное для жизни кровотечение зарегистрировано у 0,46 на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровоизлияние обнаружено у 0,17 на 100 пациенто-лет, а желудочно-кишечное кровотечение - у 0,60 на 100 пациенто-лет. Инсульт зафиксирован у 0,65 на 100 пациенто-лет.

Кроме того, в неинтервенционном исследовании [Graham DJ и соавт., Circulation. 2015; 131: 157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с НКФП в США (что составляет более 37 500 пациенто-лет за период наблюдения во время применения терапии) дабигатрана этексилат (84% пациентов принимали по 150 мг два раза в сутки, 16 % пациентов принимали по 75 мг два раза в день) был связан со снижением риска развития ишемического инсульта (отношение рисков: 0,80, доверительный интервал 95% [ДИ]: 0,67 - 0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков: 0,34, ДИ: 0,26 - 0,46), смертности (отношение рисков: 0,86, ДИ: 0,77 - 0,96) и повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений (отношение рисков: 1,28, ДИ: 1,14 - 1,44) по сравнению с варфарином. Различий в показателях сильных кровотечений (отношение рисков: 0,97, ДИ: 0,88 – 1,07) не обнаружено.

Данные наблюдений в реальных условиях согласуются с установленным профилем безопасности и эффективности для дабигатрана этексилата в исследовании RE-LY в отношении указанного показания к применению.

Пациенты, подвергаемые катетерной абляции при фибрилляции предсердий

Проведено проспективное рандомизированное открытое многоцентровое контролируемое слепое исследование с централизованной оценкой конечных показателей (RE-CIRCUIT) с участием 704 пациентов, стабильно принимавших антикоагулянты. В исследовании сравнивали непрерывный прием 150 мг дабигатрана этексилата два раза в день с непрерывным приемом варфарина с поправкой на МНО при катетерной абляции при пароксизмальной или стойкой фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов включенных в исследование, 317 была проведена абляция при фибрилляции предсердий на фоне непрерывного приема дабигатрана, а 318 пациентам была проведена абляция при фибрилляции предсердий на фоне непрерывного приема варфарина. Всем пациентам была выполнена чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ) до катетерной абляции.

Первичной конечной точкой было большое кровотечение, определенное в соответствии с Международным обществом специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH), которое произошло у 5 пациентов (1,6%), в группе дабигатрана этексилата и у 22 пациентов (6,9%) в группе варфарина (разность рисков −5,3%; 95% ДИ −8,4, −2,2; P = 0,0009). Явления из объединенной категории «инсульт/системная эмболия/транзиторная ишемическая атака (ТИА)» отсутствовали в группе дабигатрана этексилата; одно явление (ТИА) произошло в группе варфарина в период с момента абляции и до 8 недель после абляции. Это исследование показало, что в условиях абляции дабигатрана этексилат ассоциировался со значительным снижением частоты больших кровотечений по сравнению с варфарином с поправкой на МНО.

Пациенты, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента

Для сравнения двойной антитромботической терапии с применением дабигатрана этексилата (110 мг или 150 мг 2 раза в сутки) и клопидогрела или тикагрелора (антагонист P2Y12-рецепторов) и тройной антитромботической терапии с применением варфарина (в дозе, обеспечивающей МНО 2,0-3,0), клопидогрела или тикагрелора и аспирина было проведено проспективное рандомизированное открытое исследование фазы III с анализом конечной точки слепым методом (PROBE), в котором приняли участие 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента (исследование RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы на двойную терапию с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, двойную терапию с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или тройную терапию с применением варфарина. За пределами США пожилые пациенты (≥80 лет для всех стран, ≥70 лет для Японии) распределялись по группам двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и тройной терапии с применением варфарина. В качестве первичной конечной точки была определена комбинированная конечная точка, включающая большие кровотечения по определению Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза (ISTH) и клинически значимые небольшие кровотечения.

Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 26,9% (264 пациента) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,52; 95%- ный ДИ: 0,42, 0,63; значение P<0,0001 для не меньшей эффективности и Р<0,0001 для превосходства), и 20,2% (154 пациента) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,72; 95%-ный ДИ: 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для превосходства). В рамках описательного анализа было установлено, что в обеих группах дабигатрана этексилата было зарегистрировано меньше случаев больших кровотечений по классификации TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда), чем в группе тройной терапии с применением варфарина: 14 случаев (частота 1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 37 случаями (3,8%) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,37; 95%-ный ДИ: 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 случаев (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 30 случаями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,51; 95%-ный ДИ: 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах дабигатрана этексилата отмечалась более низкая частота внутричерепных кровоизлияний, по сравнению с соответствующей группой тройной терапии с применением варфарина: 3 случая (частота 0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг, по сравнению с 10 случаями (1,0%) в группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,30; 95%-ный ДИ: 0,08, 1,07; P=0,06) и 1 случай (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг, по сравнению с 8 случаями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии с применением варфарина (ОР 0,12; 95%-ный ДИ: 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки оценки эффективности, включавшей смерть, тромбоэмболические нарушения (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия) и внеплановую реваскуляризацию, две группы дабигатрана этексилата вместе не уступали группе тройной терапии с применением варфарина (13,7% против 13,4%, соответственно; ОР 1,04; 95%-ный ДИ: 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии с применением варфарина не было выявлено никаких статистически значимых различий по отдельным компонентам конечных точек оценки эффективности.

Настоящее исследование показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ с установкой стента, двойная терапия с применением дабигатрана этексилата и антагониста P2Y12-рецепторов значительно снижала риск кровотечений, по сравнению с тройной терапией с применением варфарина, и не уступала ей в эффективности в отношении совокупности тромбоэмболических нарушений.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА)

Эффективность и безопасность препарата оценивались в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых параллельных повторяющихся исследованиях— RE-COVER и RE-COVER II. В рамках этих исследований дабигатрана этексилат (в дозировке по 150 мг 2 р/сут) сравнивался с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) при применении у пациентов с острым ТГВ и/или ТЭЛА. Основная задача этих исследований заключалась в определении того, является ли дабигатрана этексилат не менее эффективным по сравнению с варфарином в отношении снижения частоты первичной конечной точки — комбинации рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА, а также связанных с ними смертельных исходов — на протяжении 6-месячного периода лечения. В исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, взятых в совокупности, было рандомизировано в общей сложности 5153 пациента, 5107 из которых проходили терапию.

Продолжительность терапии дабигатраном в фиксированной дозе составила 174,0 дня, не считая времени мониторинга свертываемости крови. У пациентов, рандомизированных в группы, получавшие варфарин, медианное время нахождения в пределах терапевтического диапазона (МНО от 2,0 до 3,0) составило 60,6 %.

Исследования продемонстрировали, что терапия дабигатрана этексилатом в дозировке по 150 мг два раза в сутки не уступала терапии варфарином (предел не меньшей эффективности для RE-COVER и RE-COVER II: 3,6 для разности рисков и 2,75 для отношения рисков).

Таблица 19. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для взятых в совокупности исследований RE-COVER и RE-COVER II

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у взрослых пациентов (профилактика ТГВ/ТЭЛА)

Было проведено два рандомизированных двойных слепых исследования с параллельными группами с участием пациентов, получавших ранее антикоагулянтную терапию. В исследование RE-MEDY, контролируемое по варфарину, включались пациенты, уже получавшие антикоагулянтную терапию на протяжении 3-12 месяцев, которым было необходимо дальнейшее антикоагулянтное лечение, а в плацебо-контролируемое исследование RE-SONATE, включались пациенты, уже получавшие терапию ингибиторами витамина К в течение 6-18 месяцев.

Задача исследования RE-MEDY состояла в сравнении дабигатрана этексилата для перорального приема (в дозировке по 150 мг 2 р/сут) с варфарином (целевое значение МНО 2,0-3,0) в отношении безопасности и эффективности применительно к длительной терапии и профилактике рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА. Было рандомизировано в общей сложности 2866 пациентов, и 2856 из них получали терапию. Длительность терапии дабигатрана этексилатом составляла от 6 до 36 месяцев (медиана — 534,0 дня). Упациентов, рандомизированных в группы, получавшие варфарин, медианное время нахождения в пределах терапевтического диапазона (МНО 2,0-3,0) составило 64,9 %.

Исследование RE-MEDY продемонстрировало, что терапия дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступает терапии варфарином (предел не меньшей эффективности: 2,85 для отношения рисков и 2,8 для разности рисков).

Таблица 20. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для исследования RE-MEDY

Задачей исследования RE-SONATE была оценка превосходства дабигатрана этексилата над плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптомного ТГВ и/или ТЭЛА у пациентов, уже получавших терапию АВК на протяжении 6-18 месяцев. Целевой терапией была терапия дабигатрана этексилатом в дозе по 150 мг два раза в сутки на протяжении 6 месяцев без необходимости мониторинга.

Исследование RE-SONATE продемонстрировало, что дабигатрана этексилат превосходит плацебо в качестве средства профилактики рецидивирующего симптомного ТГВ/явлений ТЭЛА, в том числе смерти неясного генеза, причем во время терапии дабигатрана этексилатом уровень риска снизился с 5,6 % до 0,4 % (исходя из отношения рисков снижение относительного риска составило 92 %) (p<0,0001). Результаты всех процедур вторичного анализа и анализа чувствительности для первичной конечной точки и всех вторичных конечных точек показали превосходство дабигатрана этексилата над плацебо.

Исследование включало этап последующего наблюдения продолжительностью до 12 месяцев после завершения терапии. После прекращения приема исследуемого препарата терапевтический эффект сохранялся до конца периода последующего наблюдения, что свидетельствовало о стойкости первоначального терапевтического эффекта дабигатрана этексилата. Синдрома отмены не наблюдалось. К концу периода последующего наблюдения частота событий ВТЭ у пациентов, получавших терапию дабигатрана этексилатом, составила 6,9 %, тогда как в группе, получавшей плацебо, она составляла 10,7 % (отношение рисков 0,61 (95% ДИ 0,42, 0,88), p=0,0082).

Таблица 21. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (ВТЭ представляет собой сочетание ТГВ и/или ТЭЛА) за время до конца периода после лечения для исследования RE-SONATE

Клинические исследования профилактики тромбоэмболии у пациентов с искусственными клапанами сердца

В исследовании II фазы рассматривалось применение дабигатрана этексилата и варфарина в общей сложности у 252 пациентов, перенесших операцию по установке механического протеза клапана сердца недавно (т. е. в рамках текущей госпитализации), и пациентов, перенесших такую операцию более трех месяцев назад. При применении дабигатрана этексилата отмечалось больше тромбоэмболических событий (преимущественно инсультов и симптомных/бессимптомных тромбозов искусственного клапана сердца), а также кровотечений, чем при применении варфарина. В ранний послеоперационный период крупные кровотечения манифестировали главным образом как геморрагический перикардиальный выпот, в особенности у пациентов, начавших терапию дабигатрана этексилатом после операции по установке механического протеза клапана сердца рано (на 3-й день).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования исполнения обязательства представить результаты исследований препарата Прадакса во всех подгруппах детей в отношении профилактики тромбоэмболических событий по зарегистрированному показанию.

Фармакокинетика и фармакодинамика дабигатрана этексилата при его приеме два раза в сутки в течение трех дней подряд (т. е. при приеме в общей сложности 6 доз) на завершающем этапе стандартной антикоагулянтной терапии оценивались в открытом исследовании безопасности и переносимости препарата у 9 подростков в стабильном клиническом состоянии (в возрасте от 12 до <18 лет). Все пациенты получили начальную пероральную дозу дабигатрана этексилата 1,71 (± 10%) мг/кг (80 % от дозы для взрослых пациентов, составляющей 150 мг/70 кг с поправкой на массу тела пациента). Исходя из уровней концентрации дабигатрана, а также результатов клинической оценки состояния пациента доза в дальнейшем менялась на целевую дозу дабигатрана этексилата, а именно 2,14 (± 10 %) мг/кг (100 % дозы для взрослых пациентов с поправкой на массу тела). У исследованного небольшого числа подростков переносимость дабигатрана этексилата в капсулах, по-видимому, была приемлемой: было зафиксировано только три нежелательных желудочно-кишечных явления слабой степенью тяжести, имевших преходящий характер, у двух пациентов. В соответствии со сравнительно низким уровнем воздействия, через 72 часа время свертывания (на предполагаемом уровне минимальной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии или в условиях, близких к условиям равновесного состояния) увеличилось незначительно: АЧТВ — максимум в 1,60 раза, ЭВС — в 1,86 раза, а показатель ТВ Hemoclot® (анти-FIIa) — в 1,36 раза, соответственно. Уровни концентрации дабигатрана в плазме крови, наблюдаемые через 72 часа, были сравнительно низкими, от 32,9 нг/мл до 97,2 нг/мл, при конечных дозах от 100 мг до 150 мг (нормализованная к среднему геометрическому значению дозы общая плазменная концентрация дабигатрана составила 0,493 нг/мл/мг).

Фармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Преобразование предшественника активной формы дабигатрана этексилата путем гидролиза, катализируемого эстеразами в активный дабигатран является основной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь препарата Прадакса составляет около 6,5%.

После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана этексилата в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Сmax) в пределах 0.5-2.0 часов.

Абсорбция

В исследовании по оценке всасывания дабигатрана этексилата в послеоперационном периоде, через 1-3 часа после операции, была продемонстрирована сравнительно низкая скорость его всасывания в сопоставлении с таковой у здоровых добровольцев, причем кривая зависимости плазменной концентрации от времени была гладкой, без высоких пиковых значений. Пиковые концентрации в плазме в послеоперационном периоде достигаются через 6 часов после применения препарата. Такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и оперативные вмешательства могут вызывать замедление всасывания независимо от формы для приема внутрь. Медленное всасывание, как правило, отмечается только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением пиковых концентраций в плазме через 2 часа после приема препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа.

Сmax и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) пропорциональны дозе.

При приеме дабигатрана этексилата без капсульной оболочки из  гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) биодоступность может увеличиваться на 75% по сравнению с лекарственной формой в капсулах. В связи с этим при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул с ГПМЦ во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата.

Распределение

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (34-35%), не зависящей от концентрации препарата. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л, что превышает общий объем жидкости в организме, указывая на его умеренное распределение в тканях.

Биотрансформация

Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85%). Экскреция через кишечник составляла около 6% от введенной дозы. Уровень выведения радиоактивного препарата составлял 88-94% от дозы через 168 часов после его приема. Дабигатран конъюгирует, образуя фармакологически активные 4 изомера – 1-О-, 2-О-, 3-О-, 4-О-ацилглюкуронида, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран выводится в основном через почки в неизмененном виде. Скорость выведения составляет приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Элиминация

Период полувыведения у здоровых добровольцев старших возрастных групп в среднем составляет около 11 часов. После многократного применения конечный период полувыведения составляет приблизительно 12-14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы и увеличивается при нарушении функции почек (таблица 23).

Особые группы

Почечная недостаточность

В исследованиях I фазы уровень воздействия (AUC) дабигатрана после перорального приема препарата Прадакса у добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК между 30-50 мл/мин) значение (AUC) дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раза выше, чем при нормальной функции почек.

У небольшого количества добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана повышается в 6 раз, период полувыведения увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности. 

Таблица 22. Период полувыведения дабигатрана у здоровых испытуемых и пациентов с  почечной недостаточностью

Кроме того, воздействие дабигатрана (при минимальной и пиковой концентрации) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании среди пациентов с НКФП и тяжелой почечной недостаточностью (определяемой как КК 15-30 мл/мин), получавших 75 мг дабигатрана этексилата два раза в день. Эта схема привела к геометрической средней минимальной концентрации 155 нг/мл (gCV 76,9%) при измерении непосредственно перед приемом следующей дозы и геометрической средней пиковой концентрации 202 нг/мл (gCV 70,6%) при измерении через два часа после приема последней дозы.

Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался у 7 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) без фибрилляций. Диализ проводился при скорости потока диализата 700 мл/мин и продолжался четыре часа, скорость кровотока составляла 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. В результате этой процедуры удавалось вывести от 50 до 60% от общего содержания дабигатрана в крови, соответственно. Количество препарата, выводимое при диализе, пропорционально скорости кровотока вплоть до достижения скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере снижения его концентрации в плазме крови, процедура не влияла на взаимосвязь параметров ФК/ФД.

Медианный КК в исследовании RE-LY составил 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8 %) пациентов, участвовавших в исследовании RE-LY, КК составлял > 50-< 80 мл/мин. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значения концентрации дабигатрана в плазме крови до и после его приема были выше в среднем в 2,29 раза и в 1,81 раза, соответственно, чем у пациентов, у которых отсутствовали нарушения функции почек (КК ≥ 80 мл/мин).

Медианный КК в исследовании RE-COVER составил 100,4 мл/мин. У 21,7 % пациентов отмечалось нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК > 50 - < 80 мл/мин), у 4,5% — умеренное нарушение функции почек (КК от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести значения плазменной концентрации дабигатрана в равновесном состоянии до приема очередной дозы были в среднем в 1,8 раза и в 3,6 раза, соответственно, выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин. Схожие значения КК фиксировались в исследовании RE-COVER II.

Медианные значения КК в исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE составили 99,0 мл/мин и 99,7 мл/мин, соответственно. В исследованиях RE-MEDY и RE-SONATE у 22,9 % и 22,5 % пациентов КК составлял > 50-< 80 мл/мин, а у 4,1 % и 4,8 % КК составлял от 30 до 50 мл/мин.

Пожилые  пациенты. Целевые фармакокинетические исследования I фазы с участием лиц старших возрастных групп продемонстрировали увеличение AUC на 40-60% и увеличение Cmax более чем на 25% по сравнению с результатами, полученными у лиц молодого возраста.

Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY, в рамках которого остаточная концентрация у пациентов в возрасте ≥75 лет была примерно на 31% выше, а в возрасте <65 лет – примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет.

Печеночная недостаточность

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Чайлд-Пью) не выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с группой контроля, состоящей из 12 лиц.

Масса тела

У пациентов с массой тела >100 кг остаточные концентрации дабигатрана были приблизительно на 20% ниже по сравнению с пациентами с массой 50-100 кг. У большинства пациентов (80,8%) с массой тела от 50 до 100 кг изменений выявлено не было. Данные о пациентах с массой тела ≤50 кг ограничены.

Пол

У женщин с фибрилляцией предсердий минимальный уровень концентрации препарата, а также уровень его концентрации после введения дозы был в среднем на 30 % выше. Коррекция дозировки не рекомендуется.

Раса

Связанных с этнической принадлежностью клинически значимых различий в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана между пациентами кавказского, афроамериканского, испанского происхождения, а также японцами и китайцами выявлено не было.

Фармакокинетические взаимодействия

В исследованиях взаимодействия in vitro не было выявлено ингибирования или индуцирования активности основных изоферментов цитохрома P450. Этот результат подтвержден данными исследований in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не было выявлено взаимодействия между данным препаратом и следующими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с переносчиком P- gp) и диклофенак (CYP2C9).

ПОКАЗАНИЯ

- предупреждение инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими из следующих факторов риска: перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака, возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (≥ класса II согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)), сахарный диабет, гипертония

- лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также профилактика повторных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

- пациенты с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин)

- активное клинически значимое кровотечение

- поражение или состояние, связанное со значительным риском сильного кровотечения. Это может включать имеющуюся или недавно перенесенную язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма мозга или позвоночника, недавно проведенная хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или крупные внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии

- одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением особых случаев. Это  смена антикоагулянтной терапии (см. раздел «Режим дозирования»), когда  назначается нефракционированный гепарин (НФГ) в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или в случаях применения нефракционированного гепарина в процессе катетерной абляции при фибрилляции предсердий

- печеночная недостаточность или заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость

- одновременное применение сильных P-gp ингибиторов: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, дронедарона и комбинации с фиксированной дозой глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)  

- наличие протезированного клапана сердца, требующее антикоагулянтной терапии.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

UUРиск развития кровотечений

Препарат Прадакса®PP должен применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, а также в случаях одновременного применения лекарственных препаратов, оказывающих влияние на гемостаз посредством ингибирования агрегации тромбоцитов.

Во время леченияPP возможно развитие кровотечений различной локализации. При необъяснимом падении уровня гемоглобина и/или гематокрита либо снижении артериального давления необходимо провести поиск источника кровотечения.

Для пациентов в ситуациях угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата Прадакса, может использоваться специфический агент обратного действия - идаруцизумаб.

Гемодиализ может вывести  препарат Прадакса® из организма.

Для пациентов может быть целесообразным применение  свежей  цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов  факторов свертывания крови (активированных  или неактивированных), или рекомбинантных  факторов VIIa или концентратов тромбоцитов (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

В исследованиях применение препарата ПрадаксаPP®PP связывали с повышенной частотой обширных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск таких кровотечений отмечался у пожилых (≥75 лет), получавших 150 мг дважды в день. Другие факторы риска (см. также таблицу 1) включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса.

UUФакторы риска

В таблице 1 в обобщенном виде представлены факторы, которые могут способствовать повышению риска кровотечений.

Таблица 1. Факторы, способствующие повышению риска кровотечений

Объем данных для пациентов с массой тела <50 кг недостаточен.

UUМеры предосторожности и устранение риска кровотечений

Как устранить осложнения в форме кровотечений см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки».

Оценка пользы и риска

При поражениях или состояниях, значительно увеличивающих риск серьезных  кровотечений, а также при проведении процедур и/или медикаментозной терапии, увеличивающих этот риск (например, терапии НПВП, антиагрегантами, СИОЗС или СИОЗСН), требуется тщательная оценка пользы и риска. Препарат ПрадаксаPP®PP следует применять только в случаях, когда польза от его применения превосходит риск кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

Рекомендуется тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения или анемии на протяжении периода лечения, особенно при наличии нескольких факторов риска одновременно. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении препарата ПрадаксаPP®PP с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp), особенно в случаях возникновения кровотечений, в частности, у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

При одновременном применении препарата с НПВП рекомендуется тщательное наблюдение пациента для выявления признаков возможного кровотечения (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Отмена лечения препаратом ПрадаксаPP®

В случае развития острой почечной недостаточности пациенты должны прекратить прием препарата ПрадаксаPP®PP (также см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития тяжелого кровотечения необходимо прекратить лечение, изучить причину кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического агента обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.

Снижение дозы

Снижение дозы выполняется согласно разделу «Режим дозирования».

Применение ингибиторов протонной помпы

Для предотвращения желудочно-кишечного кровотечения следует рассмотреть применение ингибиторов протонной помпы.

Лабораторные параметры коагуляции

Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP не требует антикоагулянтного мониторирования. Однако измерение уровня антикоагуляции, обусловленной применением дабигатрана, может помочь избежать интенсивного воздействия дабигатрана на организм на фоне дополнительных факторов риска.

Полезную информацию можно получить при определении теста тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), однако результаты процедур анализа следует интерпретировать с осторожностью вследствие вариабельности между параметрами. Анализ МНО дает недостоверные результаты у пациентов, принимающих препарат ПрадаксаPP®PP; при его проведении были получены ложноположительные результаты (фиксировались повышенные показатели). В связи с этим определение МНО проводить не следует.

В таблице 2 приводятся пороговые значения для результатов анализа на свертываемость крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечений.

Таблица 2. Пороговые значения результатов анализа свертываемости крови на уровне минимальной концентрации препарата, которые могут соотноситься с повышенным риском кровотечения.

Показание к применению

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта возможно, если показатели рТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ нормы в соответствии с применяемым в лаборатории диапазоном референтных значений.

Хирургические операции и вмешательства

Пациенты, принимающие Прадакса® и перед проведением хирургических или инвазивных процедур, подвержены повышенному риску кровотечения. Поэтому хирургические вмешательства могут потребовать временного прекращения приема Прадакса®.

Пациенты могут продолжать прием препарата ПрадаксаPP®PP во время кардиоверсии. Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP (150 мг два раза в день) не требует прерывания у пациентов, подвергаемых катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Режим дозирования»).

Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения в связи с оперативными вмешательствами, в таких случаях рекомендуется мониторинг состояния системы свертывания. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может быть более длительным. Это необходимо учесть при назначении любых процедур. В таких случаях анализ на свертываемость крови может помочь определить произошла ли нормализация гемостаза.

Неотложная операция или срочные процедуры

Прием препарата ПрадаксаPP®PP следует временно прекратить. Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата ПрадаксаPP® PPможет использоваться специфический агент обратного действия идаруцизумаб. Гемодиализ может вывести препарат Прадакса® из организма.

Прерывание терапии дабигатраном может осложниться развитием тромбоэмболических событий. Лечение препаратом ПрадаксаPP®PP можно возобновить через 24 часа после введения идаруцизумаб при условии клинически стабильного состояния пациента и достижения надлежащего гомеостаза.

Оперативные вмешательства по поводу подострых состояний

Прием препарата ПрадаксаPP®PP следует временно прекратить. Операцию/вмешательство следует по возможности отложить до момента, когда после приема последней дозы препарата пройдет не менее 12 часов. Если операцию отложить нельзя, риск кровотечений может повыситься. Риск кровотечений следует соотносить со степенью неотложности вмешательства.

Плановое оперативное вмешательство

По возможности прием препарата ПрадаксаPP® PPдолжен быть временно прекращен, по крайней мере, за 24 часа до проведения хирургических вмешательств или операций. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширной операции, требующих полного гемостаза, рекомендуется прекращение приема препарата  ПрадаксаPP®PP за 2-4 дня до операции.

В таблице 3 приведен обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 3. Обзор правил при прекращении терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций

Прекращение приема дабигатрана этексилата перед хирургическими вмешательствами

Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция

Для проведения таких процедур, как спинальная анестезия, возможно потребуется полное восстановление гемостатической функции.

В случаях травматической или повторных пункций, а также длительного использования эпидурального катетера возрастает риск развития спинальной или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата  ПрадаксаPP®PP следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. В таких случаях требуется частый контроль состояния пациента для выявления объективных и субъективных неврологических признаков спинальной или эпидуральной гематомы.

Послеоперационный этап

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства терапию препаратом ПрадаксаPP®PP следует возобновить/начать как можно раньше, при условии, что клиническое состояние пациента позволяет это сделать и достигнут надлежащий гемостаз. У пациентов с повышенным риском кровотечений либо избыточного воздействия препарата на организм, в особенности в случаях умеренного нарушения функции почек (так же см. таблицу 2) терапию следует проводить с осторожностью.

Пациенты с высоким риском летального исхода во время операции и наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности препарата ПрадаксаPP®PP для таких пациентов ограничены, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (более чем в 2 раза выше ВПН) исключались из основных клинических исследований. Опыт применения препарата ПрадаксаPP®PP у этих пациентов отсутствует, в связи с этим, применять препарат у таких пациентов не рекомендуется. Препарат противопоказан при печеночной недостаточности, а также заболеваниях печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Следует избегать одновременного применения препарата ПрадаксаPP®PP с индукторами P-gp, так как данные комбинации могут привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты (ПОАК) прямого действия, включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. Особенно у пациентов с положительным результатом трех антифосфолипидных тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к анти-бета 2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть ассоциировано с повышенным риском развития повторных тромботических событий по сравнению с антагонистом витамина К.

Инфаркт миокарда (ИМ)

Общая частота инфаркта миокарда (ИМ) составила 0,82%, 0,81% и 0,64%/год при приеме дабигатрана этексилата 110 мг, 150 мг два раза в сутки и варфарина, соответственно, что привело к повышению относительного риска развития данного заболевания в группе дабигартана на 29% и 27% в сравнении с группой варфарина. Независимо от характера терапии наибольший абсолютный риск ИМ, также как и относительный риск, наблюдался в следующих подгруппах: пациенты с ИМ в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или ишемической болезнью сердца, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40% и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, повышенный риск ИМ существует у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель или только клопидогрель.

У пациентов с ТГВ/ТЭЛА, принимавших дабигатрана этексилат, был выявлен более высокий риск ИМ, чем у пациентов, получавших варфарин: 0,4% и 0,2% в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, а также 0,8% и 0,1% в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В этом исследовании указанное увеличение частоты ИМ было статистически значимым (p=0,022).

В исследовании RE-SONATE, в котором проводилось сравнение дабигатрана этексилата и плацебо, риск ИМ составил 0,1% у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат и 0,2% у пациентов, принимавших плацебо.

Пациенты с раком в активной стадии (ТГВ/ТЭЛА)

Безопасность и эффективность применения препарата ПрадаксаPP®PP у пациентов, страдающих ТГВ/ТЭЛА, с раком в активной стадии не определены.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие с переносчиками

Дабигатрана этексилат является субстратом для активного переносчика P-gp. Одновременный прием ингибиторов P-gp (см. таблицу 4) может приводить к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.

При отсутствии иных особых указаний в случаях применения дабигатрана одновременно с сильными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение (для выявления признаков кровотечения или анемии). Может потребоваться снижение дозы препарата при одновременном приеме ингибиторов Р-gp.

Таблица 4. Взаимодействие с переносчиками

UUИнгибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Одновременный прием противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Лекарственные препараты, одновременное применение которых с препаратом ПрадаксаPP®PP не рекомендуется

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении

UUИндукторы P-гликопротеина (P-gp)

Следует избегать одновременного применения

UUИнгибиторы протеазы, такие как ритонавир

Одновременный прием не рекомендуется

UUСубстрат Р-гликопротеина (P-gp)

Антикоагулянты и антиагреганты

Отсутствует либо весьма ограничен опыт одновременного применения препарата ПрадаксаPP®PP со следующими лекарственными средствами, которые могут повышать риск кровотечений: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ), производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические средства, антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты; антиагреганты - антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.

Совместное применение с другими пероральными или парентеральными антикоагулянтами ведет к повышению частоты крупных кровотечений (при приеме как дабигатрана этексилата, так и варфарина) приблизительно в 2,5 раза, связанному главным образом с ситуациями перехода с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременный прием дабигатрана и варфарина с антиагрегантами, ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом увеличивает риск больших кровотечений (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания в открытом состоянии центрального венозного или артериального катетера, или в процессе катетерной абляции при фибрилляции предсердий.

Таблица 5. Взаимодействие с антикоагулянтами и антиагрегантами

UUДругие формы взаимодействия

Таблица 6. Другие формы взаимодействия

UUСелективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН)

UUВещества, влияющие на pH содержимого желудка

Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и в исследованиях in vitro не оказывают влияния на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, при применении дабигатрана не следует ожидать соответствующих взаимодействий лекарственных препаратов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Применение в педиатрии

Не рекомендуется назначать препарат ПрадаксаPP®PP детям и подросткам младше 18 лет.

Во время беременности или лактации

Женщины детородного возраста во время применения препарата ПрадаксаPP®PP должны избегать планирования беременности.

Влияние препарата Прадакса® на беременность и плод неизвестно. Вам не следует принимать препарат Прадакса® во время беременности, если ваш лечащий врач не скажет вам, что это безопасно.

Вам не следует кормить грудью во время приема препарата Прадакса®.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат ПрадаксаPP®PP не оказывает влияния, либо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Принимайте препарат ПрадаксаPP®PP в точности с указаниями вашего врача.

Режим дозирования

Принимайте препарат ПрадаксаPP®PP в соответствии с рекомендациями для следующих показаний:

UUПредупреждение инсульта и системной тромбоэмболий у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или более фактором риска (НКФП).

UUЛечение тромбоза глубоких вен(ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторных тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Рекомендуемая дозировка препарата ПрадаксаPP®PP представлена в Таблице 7.

Таблица 7. Рекомендуемая доза препарата ПрадаксаPP®PP при предупреждении инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендация о необходимости применения препарата ПрадаксаPP®PP в дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки) при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии основана на результатах фармакокинетического и фармакодинамического анализа. Дополнительную информацию см. ниже, а также в разделах «Необходимые меры предосторожности при применении», «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами».

В случае непереносимости дабигатрана этексилат, пациентам следует немедленно обратиться к врачу с тем, чтобы была назначена альтернативная терапия по предупреждению инсульта и системной эмболии, ассоциированных с фибрилляцией предсердий, или для тромбоза глубоких вен/тромбоэмболии легочной артерии (ТГВ, ТЭЛА).

UUОценка функции почек до и во время лечения препаратом UUПрадаксаPP®

Для всех пациентов, особенно для пожилых (старше 75 лет), так как нарушение функции почек может быть частым явлением в данной возрастной группе:

· необходимо рассчитать клиренс креатинина (КК) до начала приема препарата ПрадаксаPP®PP, чтобы не допустить назначение лекарственного препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (т.е клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», ««Необходимые меры предосторожности при применении»).

· необходимо проводить оценку функции почек во время лечения при подозрении развития почечной недостаточности (например, гиповолемия, дегидратация, одновременный прием некоторых лекарственных препаратов).

Дополнительные требования для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести, а также для пациентов старше 75 лет:

· функцию почек во время терапии препаратом ПрадаксаPP®PP следует проверять как минимум один раз в год или чаще (по мере необходимости) в определенных клинических ситуациях при подозрении на снижение или ухудшение функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации и одновременный прием некоторых лекарственных препаратов).

Оценка функции почек (клиренс креатинина в мл/мин) выполняется по формуле Кокрофта-Голта.

UUПродолжительность применения

Продолжительность применения препарата ПрадаксаPP®PP для предупреждения инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, представлена в таблице 8.

Таблица 8. Продолжительность применения для предупреждения инсульта и системной тромбоэмболии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, при лечении тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

UUПропущенная доза

Пропущенную дозу препарата ПрадаксаPP®PP можно принять, если осталось 6 часов до следующего приема лекарственного средства. Начиная с момента, когда до планируемого приема следующей дозы остается 6 или менее часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Нельзя принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

UUОтмена лечения препаратом UUПрадаксаPP®

Не следует прекращать лечение препаратом ПрадаксаPP®PP без консультации с лечащим врачом. При развитии таких нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, пациентам необходимо обратиться к лечащему врачу (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»).

UUСмена препарата

Переключение с препарата ПрадаксаPP®PP на парентеральные антикоагулянты

Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата ПрадаксаPP® (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»)PP.

Переключение с лечения парентеральными антикоагулянтами на препарат ПрадаксаPP®PP

Следует прекратить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата ПрадаксаPP®PP в течение 0-2 часов до времени следующего планового приема дозы альтернативного препарата или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, при внутривенном введении нефракционированного гепарина (НФГ)) (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Переход с терапии препарата ПрадаксаPP®PP к приему антагонистов витамина К

Начало приема антагонистов витамина К должно быть скорректировано с учетом клиренса креатинина (КК) пациента следующим образом:

• Если КК ≥ 50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 3 дня до прекращения приема препарата ПрадаксаPP®PP.

• Если КК ≥ 30 - < 50 мл/мин, то прием антагонистов витамина К следует начинать за 2 дня до прекращения приема препарата ПрадаксаPP®PP.

Поскольку ПрадаксаPP®PP может увеличивать МНО (международное нормализованное отношение), МНО будет достоверно отражать эффект антагонистов витамина К после прекращения приема ПрадаксаPP®PP как минимум на 2 дня. До этого МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от лечения антагонистами витамина К к приему препарата ПрадаксаPP®

Прием антагонистов витамина К должен быть прекращен. Препарат ПрадаксаPP®PP может применяться, как только МНО будет меньше 2,0.

Кардиоверсия

Пациенты могут продолжать прием препарата ПрадаксаPP®PP при проведении кардиоверсии.

UUКатетерная абляция при фибрилляции предсердий

Катетерная абляция может проводиться у пациентов, получающих препарат ПрадаксаPP®PP 150 мг два раза в сутки. Прерывание лечение препаратом ПрадаксаPP®PP не требуется.

UUЧрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые проходят ЧКВ со стентированием, могут принимать препарат ПрадаксаPP®PP в сочетании с антиагрегантами после достижения гемостаза.

UUОсобые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Данные по коррекции дозы в данной популяции см. в таблице 7.

Пациенты с повышенным риском кровотечений

Пациенты с повышенным риском кровотечений должны находиться под тщательным клиническим наблюдением (для выявления признаков кровотечения или анемии). Решения о корректировке дозы должны приниматься по усмотрению врача после оценки возможной пользы и риска для конкретного пациента (см. таблицу 7 выше). Выявить пациентов с повышенным риском кровотечений в связи с избыточным воздействием дабигатрана можно посредством анализа крови на свертываемость (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). При выявлении чрезмерного воздействия дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечений рекомендуется принимать препарат в суточной дозе 220 мг (по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). В случае возникновения клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить.

У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом следует рассматривать вопрос о снижении дозы препарата в связи с повышенным риском серьезных желудочно‑кишечных кровотечений (см. таблицу 7 и раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) лечение препаратом ПрадаксаPP®PP противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести (КК 50 ‑ ≤ 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30–50 мл/мин) также рекомендуется принимать препарат ПрадаксаPP®PP в суточной дозе 300 мг по одной капсуле 150 мг два раза в сутки. Однако у пациентов с высоким риском кровотечений следует рассматривать вопрос о снижении суточной дозы препарата ПрадаксаPP®PP до 220 мг (прием по одной капсуле 110 мг два раза в сутки). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с нарушениями функции почек.

Одновременное применение препарата ПрадаксаPP®PP и слабых и умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp), например, амиодарона, хинидина или верапамила

При применении препарата одновременно с амиодароном или хинидином корректировка дозы не требуется.

Необходимо снизить дозу у пациентов, получающих одновременную терапию верапамилом. В такой ситуации препарат ПрадаксаPP®PP и верапамил следует принимать одномоментно.

Масса тела

Коррекции дозы не требуется, однако рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами с массой тела <50 кг (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Пол

Коррекции дозы не требуется.

Дети

Отсутствует значимый опыт применения препарата ПрадаксаPP®PP у детей по показанию «профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий».

Безопасность и эффективность применения препарата ПрадаксаPP®PP у детей с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочной артерии до 18 лет еще не установлены. Данные, имеющиеся на настоящий момент, излагаются в разделах «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае», однако рекомендации в отношении дозировки отсутствуют.

Метод и путь введения

Препарат ПрадаксаPP®PP можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу необходимо проглатывать целиком, запивая полным стаканом воды для обеспечения попадания препарата в желудок. Не разламывайте, не разжевывайте, не вскрывайте и не извлекайте гранулы из капсулы, так как это может повысить риск кровотечений.

Частота применения с указанием времени приема

Препарат ПрадаксаPP®PP принимают согласно назначения врача, независимо от приема пищи (см. «Режим дозирования»).

Длительность лечения

Продолжительность лечения зависит от показаний и представлена в таблице 8 раздела «Режим дозирования».

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При применении препарата ПрадаксаPP®PP в дозах, превышающих рекомендуемые, у пациента повышается риск кровотечений.

При подозрении на передозировку определить степень риска кровотечений можно посредством лабораторных исследований крови на свертываемость. Определение протромбинового времени (рТВ) с помощью калиброванного количественного теста или путем повторных измерений позволяет прогнозировать время достижения определенных уровней концентрации дабигатрана, в том числе в случаях принятия дополнительных мер, например, проведения диализа.

При избыточной степени антикоагуляции может потребоваться прекращение приема препарата ПрадаксаPP®PP. Благодаря низкому уровню связывания дабигатрана с белками возможен его диализ, однако клинический опыт, демонстрирующий целесообразность применения этого подхода, в рамках клинических исследований, весьма ограничен.

Устранение осложнений в форме кровотечений

В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить прием препарата ПрадаксаPP®PP и изучить источник кровотечения. По усмотрению врача, назначающего терапию, следует проводить надлежащее поддерживающее лечение, например, хирургический гемостаз или восполнение объема циркулирующей крови.

Для быстрой нейтрализации антикоагулянтного действия препарата ПрадаксаPP®PP может использоваться специфический агент обратного действия идаруцизумаб, являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата ПрадаксаPP®PP (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Может быть целесообразным применение концентратов факторов свертывания крови (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что эти лекарственные препараты способны устранять антикоагулянтное действие дабигатрана, однако данных об их эффективности в клинических условиях, а также о возможном риске рецидива тромбоэмболии очень мало. Введение предлагаемых лекарственных препаратов, обеспечивающих регресс антикоагулянтного эффекта, может отрицательно повлиять на достоверность результатов лабораторных исследований крови на свертываемость. Результаты таких исследований следует интерпретировать с осторожностью. При тромбоцитопении, а также после применения антиагрегантных препаратов длительного действия следует также рассматривать вопрос о необходимости введения тромбоконцентратов. Все симптоматическое лечение подбирается по усмотрению врача.

При крупных кровотечениях может быть целесообразна консультация специалиста по свертыванию крови.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Пропущенную дозу препарата ПрадаксаPP®PP можно принять, если осталось 6 часов до следующего приема лекарственного препарата. Начиная с момента, когда до планируемого приема следующей дозы остается 6 или менее часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Нельзя принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не следует прекращать лечение препаратом ПрадаксаPP®PP без консультации с лечащим врачом. При развитии таких нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, как диспепсия, пациентам необходимо обратиться к лечащему врачу (см. раздел «Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае»).

Сообщите вашему лечащему врачу о текущих или перенесенных состояниях, или заболеваниях, в частности:

- если у вас повышен риск кровотечения, например:

· если недавно у вас было кровотечение

· если вы перенесли хирургическое иссечение тканей (биопсию) в течение последнего месяца

· если у вас была серьезная травма (например, перелом кости, черепно-мозговая травма или любая травма, потребовавшая хирургического лечения)

· если вы страдаете от воспалительных заболеваний пищевода и желудка

· если у вас проблемы с рефлюксом желудочного сока в пищевод

· если вы принимаете препараты, которые могут повышать риск кровотечения. См. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»

- если вы принимаете противовоспалительные препараты, такие как диклофенак, ибупрофен, пироксикам

- если вы страдаете от инфекционных заболеваний сердца (бактериального эндокардита)

- если у вас имеется диагностированное нарушение функции почек, или страдаете от обезвоживания (симптомы включают жажду и выделение малого количества темной (концентрированной) мочи)

- если вы старше 75 лет

- если ваша масса тела составляет 50 кг или менее

- если вы в прошлом перенесли инфаркт миокарда, или если у вас диагностировано состояние, повышающее риск инфаркта миокарда

- если у вас имеется заболевание печени, которое сопровождается изменениями анализа крови. В данном случае прием препарата ПрадаксаPP®PP не рекомендуется.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Резюме профиля безопасности

Побочные реакции наблюдались у около 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, проходивших лечение по предупреждению инсульта и системных эмболий (долговременное лечение до 3 лет), 14% пациентов, принимавших лекарственное средство для лечения тромбоза глубоких вен/легочной эмболии, и 15% пациентов, проходивших лечение с целью профилактики тромбоза глубоких вен/легочной эмболии.

Кровотечение является наиболее значимым нежелательным явлением применения препарата ПрадаксаPP®PP. Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, эти кровотечения (любой локализации) возможны. Они могут приводить к ограничению трудоспособности пациентов, угрожать жизни или приводить к смертельному исходу. В таблице 9, приведены описания нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае с использованием следующей классификации: очень часто ≥1/10, часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000, неизвестно (невозможно рассчитать по имеющимся данным).

Таблица 9. Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований

Частота

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

Нарушения со стороны иммунной системы

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны кожи и подкожных покровов

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

UUОписание отдельных побочных реакций

UUРиск развития кровотечения

Учитывая механизм действия, применение препарата ПрадаксаPP®PP может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируются в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований чаще отмечаются кровотечения из слизистых оболочек (например, ЖКТ, мочеполовая система) на фоне долговременного применения препарата ПрадаксаPP®PP по сравнению с антагонистами витамина К (АВК). Так, для выявления скрытых кровотечений помимо клинического наблюдения необходимо провести лабораторное исследование для определения концентрации гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечения может быть повышен в отдельных группах пациентов, например, у пациентов с умеренным нарушением функции почек и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, либо мощными ингибиторами P-gp (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком.

При применении препарата ПрадаксаPP®PP регистрировались и такие известные осложнения, как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатии, связанной с антикоагулянтами, у пациентов с предпологающими факторами риска. Таким образом, следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. В случае неконтролируемого кровотечения можно принять специфический агент обратного действия дабигатрана идаруцизумаб (см. раздел «Меры, которые необходимо принять в случае передозировки»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НКФП с одним или более факторами риска

Клиническая эффективность дабигатрана в отношении профилактики инсульта и СЭ, а также более низкий риск внутричерепных кровотечений (ВЧК) при его применении в сравнении с терапией варфарином прослеживаются во всех подгруппах, в частности выделенных по наличию нарушений функции почек, возрасту, а также одновременно проводимой терапии, например, терапии антиагрегантами или ингибиторами P‑gp. В то время как у определенных подгрупп пациентов был повышен риск крупных кровотечений при терапии антикоагулянтами, избыточный риск кровотечений при применении дабигатрана обусловлен частотой ЖК кровотечений, которые обычно отмечаются в первые 3‑6 месяцев после начала терапии препаратом ПрадаксаPP®PP.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия

тел.: +49 6132 77-0, факс: +49 6132 72-0

e mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.comUU6T

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х.» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр-т. Абая 52, БЦ «Innova Tower», 7-й этаж,

Тел.: +7 (727) 250 00 77,          факс: +7 (727) 244 51 77

e mail: PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com