Тривентин 90мг №56 табл

СОСТАВ 
Одна таблетка содержит

активное вещество - тикагрелор 90 мг,

вспомогательные вещества - маннитол, маннитол (гранулы), кальция гидрофосфата дигидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

состав оболочки: Опадрай® 03B220055 желтый (Opadry® 03B220055 Yellow), гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, полиэтиленгликоль/макрогол,  железа оксид желтый (Е172))

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, исключая гепарин. Тикагрелор

Код АТХ B01AC24        

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Тривентин содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП), который является пероральным, прямо действующим, селективным и обратимо связывающим антагонистом P2Y12 рецептора к аденозиндифосфату (АДФ), и может предотвращать АДФ-опосредованную активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не взаимодействует с местом связывания самого АДФ, но его взаимодействие с P2Y12 рецептором тромбоцитов к АДФ предотвращает трансдукцию сигналов. Так как тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, ингибирование функции тромбоцитов показало снижение риска таких сердечно-сосудистых заболеваний, как смерть, инфаркт миокарда и инсульт.

Тикагрелор также увеличивает местные эндогенные уровни аденозина посредством ингибирования равновесного нуклеозидного транспортера 1 подтипа (ENT-1).

Было задокументировано, что тикагрелор увеличивает следующие аденозин-индуцированные воздействия у здоровых участников и пациентов с аортокоронарным шунтированием: расширение кровеносных сосудов (измеряется посредством увеличения коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с аортокоронарным шунтированием), головная боль, ингибирование функции тромбоцитов (в цельной крови человека вне живого организма) и одышка. Однако, связь между наблюдаемыми увеличениями аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость-смертность) не была четко установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне применения ацетилсалициловой кислоты, тикагрелор демонстрирует быстрое начало фармакологического действия, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, когда максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 часа после приема препарата и сохраняется на протяжении 2-8 часов. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 часа после приема препарата.

Конец действия

При планировании АКШ, риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее, чем за 96 часов до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой 

Переход с клопидогрела 75 мл на тикагрелор 90 мг дважды в день приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26,4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24,5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора получены в двух исследованиях фазы 3:

• Исследование PLATO (Ингибирование тромбоцитов и результаты полученные у  пациентов) - сравнение тикагрелора с клопидогрелом; тикагрелора и клопидогрела в комбинации с АСК, и другой стандартной терапией.

• Исследование PEGASUS TIMI-54 (Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с высоким риском острого коронарного синдрома с помощью тикагрелора)- сравнение тикагрелора в сочетании c АСК и с монотерапией  АСК.

Исследование PLATO (острые коронарные синдромы)

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациента, у которых в течение 24 часов с момента появления симптомов нестабильной стенокардии (UA), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ).

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК, тикагрелор в дозе 90 мг два раза в день показал преимущество над клопидогрелом в дозе 75 мг в целях профилактики смертельных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Пациенты получали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (возможно 600 мг при наличии ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.

Результат проявился рано (абсолютное снижение риска [АСР] 0,6% и относительное снижение риска [ОСР] на 12% через 30 дней), с постоянным эффектом в течение всего 12-месячного периода, с показателями АСР 1,9% и ОСР 16% в год. Данные результаты показывают целесообразность лечения пациентов тикагрелором в дозе 90 мг два раза в день в течение 12 месяцев (см. раздел 4.2). Лечение 54 пациентов с ОКС с помощью тикагрелора вместо клопидогрела предотвращает 1 атеротромботический случай; лечение 91 пациента предотвращает 1 смертельный исход от сердечно-сосудистых заболеваний.

Эффект лечения тикагрелором по сравнению с клопидогрелoм сопоставим и не зависит от веса, половой принадлежности, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта в анамнезе, реваскуляризации и сопутствующей терапии, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел 4.5), а также диагностики конечного индекса события (STEMI, NSTEMI или UA) и пути лечения (инвазивный или медицинский).

Несущественное терапевтическое взаимодействие наблюдалось в географическом регионе, где отношение рисков (ОР) для первичной комбинированной конечной точки благоприятствует тикагрелору в сравнении с остальными регионами в мире, но благоприятствует клопидогрелю в Северной Америке, которая составляет приблизительно 10% от общей изученной популяции (значение p-величины = 0,045).

Данные исследования предполагают возможную связь с дозой АСК, так как при увеличении дозы АСК наблюдалось снижение эффективности тикагрелора.  В комбинации с тикагрелором постоянная суточная доза АСК должна составлять 75-150 мг (см. разделы 4.2 и 4.4).

Тикагрелор снижал частоту возникновения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом в популяциях UA/NSTEMI и STEMI. Таким образом, Брилинта в дозе 90 мг два раза в день в комбинации с низкими дозами АСК может использоваться у пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST [NSTEMI] или инфаркт миокарда с подъемом ST [STEMI]), включая пациентов, которым оказывали медицинскую помощь, и пациентов, которым проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или шунтирование коронарной артерии (АКШ).

Генетический субанализ в  PLATO

Генотипирование CYP2C19 и ABCB1 у 10 285 пациентов в исследовании PLATO показало связь групп генотипов с результатами данного исследования. Преимущество тикагрелора над клопидогрелем в снижении количества основных сердечно-сосудистых событий не было существенно затронуто наличием генотипов CYP2C19 или ABCB1 пациента. Как и в общем исследовании PLATO, частота значительных кровотечение не отличалась между тикагрелором и клопидогрелем, независимо от наличия генотипа CYP2C19 или ABCB1. В исследовании PLATO без АКШ частота серьезных кровотечений была больше при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов с потерей одной или нескольких функциональных аллелей  CYP2C19, но сходно с клопидогрелом у пациентов без потери аллели.

Общая эффективность и безопасность

Общая эффективность и безопасность (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, инсульт или кровотечение, определяемое PLATO как «Общее Значительное») указывают на то, что преимущество эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не компенсируется частотой значительных кровотечений (АСР 1,4%, ОСР 8 %, ОР 0,92; р = 0,0257) через 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Субанализ Холтеровского мониторирования

Для изучения возникновения желудочковых пауз и других аритмических эпизодов во время исследования PLATO, было выполнено холтеровское мониторирование почти  у 3000 пациентов, у 2000 из которых был зафиксирован ОКС как в острой фазе, так и через один месяц. Основной целью был мониторинг появления желудочковых пауз ≥3 секунд. Большая часть пациентов имели желудочковые паузы при применении тикагрелора (6,0%), по сравнению с клопидогрелом (3,5%) в острой фазе; и 2,2% и 1,6%, соответственно, через 1 месяц (см. раздел 4.4). Увеличение частоты желудочковых пауз в острой фазе ОКС было более выраженным у пациентов, принимавших тикагрелор и имеющих ХСН (хроническая сердечная недостаточность) в анамнезе (9,2% против 5,4% у пациентов без ХСН в анамнезе; 4,0% у пациентов принимавших клопидогрел и имеющих ХСН, и 3,6% у пациентов без ХСН в анамнезе). Этот дисбаланс не наблюдался в течение одного месяца у 2,0% против 2,1%  пациентов, принимавших тикагрелор с и без ХСН в анамнезе, соответственно; и  у 3,8% против 1,4%  пациентов, принимавших клопидогрел. Не было никаких неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим дисбалансом (включая установку кардиостимулятора) в этой группе пациентов.

Исследование PEGASUS (Инфаркт миокарда в анамнезе)

В исследовании PEGASUS TIMI-54 участвовало 21 162 пациента, управляемое, рандомизированное, двойное-слепое, плацебо-контролируемое с параллельными группами, международное многоцентровое исследование для оценки профилактики атеротромботических явлений с применением тикагрелора в 2 дозах (90 мг два раза в день или 60 мг два раза в день) в сочетании с низкой дозой АСК (75-150 мг), по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и дополнительными факторами риска развития атеротромбоза.

В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (от 1 до 3 лет до рандомизации) которые имели по крайней мере один из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, второй предшествовавший инфаркт миокарда, подтвержденная многососудистая ИБС или хроническую не терминальную стадию почечной дисфункции.

Пациенты с наличием следующих факторов не были включены в исследование: планируемое назначение антагонистов рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение всего периода исследования, при нарушении свертываемости крови, ишемическом инсульте или внутричерепном кровотечении в анамнезе, опухоли центральной нервной системы или внутричерепной сосудистой аномалии; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Обе схемы применения тикагрелора, как 60 мг два раза в день, так и 90 мг два раза в день в комбинации с АСК показали преимущество в сравнении с монотерапией АСК в качестве профилактики атеротромботических явлений (комбинированная конечная точка: летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда и инсульт) с постоянным лечебным эффектом в течение всего периода исследования, 16% ОСР и 1,27% АСР для тикагрелора 60 мг и 15% ОСР и 1,19% АСР для тикагрелора 90 мг.

Имеются данные, что более низкая доза имеет лучшую переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки, хотя профили эффективности 90 мг и 60 мг схожи.  В связи с имеющимися данными, для профилактики атеротромботических явлений (летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботического события рекомендуется только Брилинта в дозе 60 мг два раза в день в комбинации с АСК.

По сравнению с монотерапией АСК, прием тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день значительно снижает первичную комбинированную конечную точку смертельных явлений от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта. Каждый из компонентов способствует снижению первичной составной конечной точки (ОСР 17% ССЗ, ОСР 16% ИМ и ОСР 25% инсульта).

ОСР для первичной комбинированной конечной точки от 1 до 360 дней (17% ОСР) и от 361 дня и далее (16% ОСР) были одинаковыми. Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности тикагрелора более 3 лет длительного лечения.

Нет никаких доказательств пользы (не было снижения первичной комбинированной конечной точки смертельных исходов от ССЗ, инфаркта миокарда и инсульта, но наблюдалось увеличение частоты значительных кровотечений), при приеме тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день у клинически стабильных пациентов более 2 лет после ИМ, или более чем через год после прекращения предыдущего лечения ингибитором АДФ.

Клиническая безопасность

Частота прекращения приема тикагрелора в дозе 60 мг в связи с развитием кровотечений и одышки была выше у пациентов старше 75 лет (42%), чем у более молодых пациентов (диапазон: 23–31%), с разницей по сравнению с плацебо более 10% (42% против 29%) у пациентов старше 75 лет.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований с препаратом Брилинта во всех подгруппах детской популяции при острых коронарных синдромах (ОКС) и инфаркте миокарда (ИМ) в анамнезе.

Фармакокинетика

Абсорбция

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней tmax примерно 1,5 часа. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR‑C124910XX (также активного) из тикагрелора происходит быстро со средней tmax примерно 2,5 часа. После перорального приема 90 мг тикагрелора натощак Cmax составляет 529нг/мл и AUC составляет 3451 нг*ч/мл. Основные коэффициенты метаболита составляют 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению AUC тикагрелора на 21% и снижению на 22% Cmax активного метаболита, но не оказывает никакого воздействия на Cmax или AUC активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначить вне зависимости от приема пищи. Тикагрелор, а также активный метаболит, являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, принятых перорально или через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнительную биодоступность для целых таблеток по отношению к AUC и Cmax для тикагрелора и активного метаболита. Первичное воздействие (0,5 и 1 час после приема дозы) из измельченных таблеток тикагрелора, смешанных с водой, было выше, по сравнению с целыми таблетками, с общим идентичным профилем концентрации после этого (от 2 до 48 часов). Cmax и AUC тикагрелора и активного метаболита увеличивается пропорционально дозе в диапазоне изучаемых доз (30 – 1260 мг).

Распределение

Объем распределения тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87,5л. Тикагрелор и активный метаболит широко связываются с белками плазмы крови (> 99,0%).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита и их взаимодействия с другими субстратами CYP3A4 находится в диапазоне от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с P2Y12 АДФ-рецептором тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Элиминация

Основной путь выведения тикагрелора – через печеночный метаболизм. При введении меченного изотопом тикагрелора среднее выделение радиоактивных веществ составляет приблизительно 84% (57,8% выделяется с фекалиями, 26,5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний период полувыведения t1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 часов и 8,5 часов соответственно.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с острым коронарным синдромом (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита (Cmax и AUC примерно на 25%) по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Пол

У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Этнические группы

Средняя биодоступность препарата у пациентов азиатского происхождения на 39% выше, чем у европеоидов. Биодоступность тикагрелора на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеодиной расы.

Почечная недостаточность

Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже и экспозиция активного метаболита была примерно на 17% больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30мл\мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Ингибирование тикагрелором агрегации тромбоцитов было схожим в двух группах, однако ответ на терапию в большей степени колебался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью. Отсутствует информация о применении препарата у пациентов на гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Cmax и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, соответственно, однако ингибирование тикагрелором агрегации тромбоцитов было схожим в двух группах. Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Регулировка дозы не требуется для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Показания к применению

Тривентин при совместном приеме с ацетилсалициловой кислотой (АСК), показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов:

- с острым коронарным синдромом (ОКС)

-инфарктом миокарда (ИМ) и высоким риском возникновения атеротромботических осложнений.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата

- наличие патологического кровотечения

- внутричерепное кровоизлияние в анамнезе

- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени

- совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), так как совместное применение может привести к значительному увеличению воздействия тикагрелора

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антитромботических препаратов, при назначении тикагрелора следует оценить соотношение пользы от профилактики тромботических событий и риска у пациентов с повышенным риском развития кровотечений.

Необходимо принять во внимание следующее:

- предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением). Прием тикагрелора противопоказан пациентам с активным патологическим кровотечением, с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелой печеночной недостаточностью;

- сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 часов до приема тикагрелора);

Отсутствуют данные о применении тикагрелора и гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитами; тикагрелор может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Так как при сопутствующем применении тикагрелора и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию тикагрелором.

Хирургические операции

Пациенты должны сообщить терапевту и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до того, как будет спланирована любая хирургическая операция, и до начала приема нового лекарственного препарата.

Если пациенту предстоит плановая операция, в связи с чем антитромботический эффект нежелателен, прием тикагрелора следует прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациенты с ОКС, ранее перенесшие ишемический инсульт, могут проходить терапию тикагрелором в течение не более 12 месяцев.

Печеночная недостаточность

Пациентам с острой печеночной недостаточностью противопоказано применение тикагрелора. Опыт применения тикагрелора у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является небольшим, в связи с чем, рекомендуется проявлять осторожность при лечении этих больных.

Пациенты с риском развития брадикардии

В связи с раннее выявленными данными по бессимптомным желудочковым асистолиям, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада 2-ой или 3-ей степени; обморок, связанный с брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать тикагрелор таким пациентам. Кроме того, следует соблюдать осторожность при приеме тикагрелора одновременно с лекарственными препаратами, которые могут вызвать брадикардию.

Одышка

Одышка, отмеченная при применении тикагрелора, обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронихиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) могут иметь увеличенный абсолютный риск возникновения одышки при приеме тикагрелора. Тикагрелор следует использовать с осторожностью пациентами с бронхиальной астмой, ХОБЛ в анамнезе. Механизм до настоящего времени не установлен. Если у пациента развился новый эпизод, одышка сохранилась или усилилась, необходимо провести полное обследование. Если установлено, что одышка вызвана терапией тикагрелором, прием препарата следует прекратить.

Повышение креатинина

Во время лечения тикарелором уровни креатинина могут повыситься. Механизм не выяснялся. Почечную функцию следует проверять согласно рутинной клинической практике. У пациентов с АКШ рекомендуется проверять уровень креатинина через месяц с начала терапии тикагрелором, обращая особое внимание на пациентов ≥ 75 лет, пациентов со средней/тяжелой почечной недостаточностью и на тех, кто получал сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина-II (ARB).

Повышение мочевой кислоты

Следует соблюдать меры предосторожности при приеме тикагрелора пациентами, у которых в анамнезе есть гиперурикемия или подагрический артрит. В качестве меры предосторожности, использование тикагрелора у пациентов с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

О случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) сообщается очень редко при применении тикагрелора. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими признаками, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально смертельным состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Другие

Совместный прием тикагрелора и высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) не рекомендуется.

Прекращение терапии

Досрочное прекращение любой антиагрегантной терапии, в том числе тикагрелором, может привести к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или риска инфаркта миокарда, как следствие основного заболевания. Поэтому, следует избегать преждевременного прекращения терапии.

Дети

Безопасность и эффективность тикагрелора у детей младше 18 лет не установлена.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Тикагрелор является, прежде всего, субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличить воздействие субстратов Р-гликопротеина.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Тикагрелор

Лекарственные препараты, метаболизируемые  CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

- Мощные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение кетоконазола с тикагрелором приводит к увеличению Cmax и площади под кривой (AUC) тикагрелора соответственно в 2,4 раза и 7,3 раза. Cmax и площадь под кривой (AUC) активного метаболита уменьшились на 89% и 56%, соответственно. Можно предположить, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) имеют аналогичные эффекты и их совместное применение с тикагрелором противопоказано.

 - Умеренные ингибиторы CYP3A4 – совместное применение дилтиазема с тикагрелором приводит к увеличению Cmax  тикагрелора  на 69%, а площади под кривой (AUC) – в 2,7 раза, и уменьшению Cmax активного метаболита на 38% без изменения площади под кривой (AUC). Тикагрелор не влияет на уровни дилтиазема в плазме крови. Можно предположить, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) имеют аналогичные эффекты и могут в той же степени совместно применяться с тикагрелором. 

Индукторы CYP3A

Совместное применение рифампицина с тикагрелором приводит к снижению Cmax и площади под кривой (AUC) тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. Cmax активного метаболита оставалась без изменения, а площади под кривой (AUC) снизилась на 46%, соответственно. Можно предположить, что другие индукторы CYP3A (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут уменьшать воздействие тикагрелора Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может уменьшить воздействие и эффективность тикагрелора. В связи с чем их совместное применение не рекомендовано.

Циклоспорин (ингибитор Р-гликопротеина и CYP3A4)

Одновременный прием циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза, соответственно. AUC активного метаболита повышается на 32%, а Cmax снижается на 15% в присутствии циклоспорина.

Нет данных об одновременном использовании тикагрелора с другими действующими веществами, также являющимися мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами CYP3A (например, верапамилом, хинидином), которые также могут увеличить воздействие тикагрелора. Если этого сочетания нельзя избежать, их одновременное использование следует осуществлять с осторожностью.

Другие

Данные фармакологических взаимодействий показывают, что совместное применение тикагрелора  с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетику препарата или его активного метаболита, или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с приемом только тикагрелора. При наличии клинических показаний, лекарственные препараты, которые изменяют гемостаз, следует применять с осторожностью совместно с тикагрелором.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4

Симвастатин – совместное применение тикагрелора с симвастатином приводит к увеличению Cmax  симвастатина на 81%, а площади под кривой (AUC) - на 56%, и к увеличению Cmax симвастатиновой кислоты на 64%, а площади под кривой (AUC) – на 52%, в некоторых отдельных случаях с увеличением в 2 – 3 раза. Совместное применение тикагрелора и симвастатина в дозе более 40 мг в день может привести к побочным эффектам симвастатина, и, поэтому, перед применением следует сопоставить это с потенциальной пользой. Симвастатин не влияет на уровень тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг.

Аторвастатин – совместное применение аторвастатина и тикагрелора приводит к увеличению Cmax  аторвастатиновой кислоты на 23%, а площади под кривой (AUC) – на 36%. Аналогичное увеличение площади под кривой (AUC) и Cmax наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти увеличения не рассматриваются как клинически значимые.

Подобное воздействие на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4, не может быть исключено.

Тикагрелор является умеренным ингибитором CYP3A4. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи), так как тикагрелор может увеличить воздействие этих лекарственных препаратов.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp) (включая, дигоксин, циклоспорин)

Совместное применение с тикагрелором приводит к увеличению Cmax дигоксина на 75%, а площади под кривой (AUC) – на 28%. Средние минимальные уровни дигоксина увеличились примерно на 30% при совместном применении с тикагрелором, в некоторых отдельных случаях  максимум увеличивался до 2 раз. В присутствии дигоксина, не оказывалось влияния на Cmax и площадь под кривой (AUC) тикагрелора и его активного метаболита. Следовательно, при совместном применении тикагрелора с Р-гликопротеин зависимыми лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, такими как дигоксин или циклоспорин, рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Воздействие тикагрелора на уровни циклоспорина в крови не выявлено. Воздействие тикагрелора на другие субстраты Р-гликопротеина не изучено.

Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2C9

Совместное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяет уровней любого из двух лекарственных препаратов в плазме крови, это позволяет предположить, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и вряд ли будет влиять на CYP2C9 опосредованный метаболизм лекарственных препаратов, таких как варфарин и толбутамид.

Оральные контрацептивные средства

Совместное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом приводит к увеличению воздействия этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. При  одновременном приеме левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором не предполагается клинически значимого влияния на эффективность оральных контрацептивных средств.

Другие варианты сопутствующего лечения

Лекарственные препараты, известные как вызывающие брадикардию

Из-за наблюдений главным образом асимптоматических эпизодов асистолии желудочков и брадикардии, следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с лекарственными препаратами, которые вызывают брадикардию.

Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на показатели активированного частичного тромбопластинового времени (aPTT), активированного времени свертывания (ACT) или фактора Xa. Однако, из-за потенциальных фармакодинамических взаимодействий, следует соблюдать осторожность при совместном применении тикагрелора с лекарственными препаратами, которые, как известно, изменяют гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кровоизлияниях кожных покровов при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), следует соблюдать осторожность при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs) с тикагрелором, так как это может привести к увеличению риска кровотечений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Пожилые пациенты

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Информация о лечении пациентов на гемодиализе отсутствует, и, следовательно, прием тикагрелора не рекомендуется для этих пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данные воздействия тикагрелора на пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводились. Следовательно, его использование для таких пациентов противопоказано. Имеется лишь ограниченная информация о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не рекомендована, однако применение тикагрелора должно осуществляться с осторожностью. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность тикагрелора у детей младше 18 лет  не установлена.

Во время беременности или лактации

Беременность

Женщины детородного возраста должны применять соответствующие противозачаточные средства, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором. Нет никаких данных об использовании тикагрелора беременными женщинами. Прием тикагрелора во время беременности не рекомендуется.

Лактация

При кормлении грудью риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Следовательно, требуется тщательная оценка соотношения польза/риск для новорожденных/младенцев и кормящей женщины, чтобы определить, прекратить ли кормление грудью или лечение тикагрелором.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Тикагрелор может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и механизмами. При лечении тикагрелором наблюдалось головокружение. Поэтому пациентам с такими симптомами следует с осторожностью водить автотранспорт или работать с механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Пациенты, принимающие препарат Тривентин, должны ежедневно принимать поддерживающую дозу ацетилсалициловой кислоты (АСК) в объеме 75-150 мг, если отсутствуют специфические противопоказания.

Острый коронарный синдром

Применение препарата Тривентин следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг два раза в сутки. Пациентам с острым коронарным синдромом рекомендуется проводить лечение препаратом Тривентин по 90 мг два раза в сутки в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата Тривентин.

Инфаркт миокарда в анамнезе

Тривентин объемом 60 мг дважды в день является рекомендуемой дозой в случае возникновения необходимости в расширенном лечении пациентов, у которых в анамнезе по крайней мере одного года есть инфаркт миокарда, а также пациентов, которые находятся в группе риска возникновения атеротромботических осложнений. Лечение можно начать без перерыва, в качестве продолжения терапии после первоначального годичного лечения препаратом Тривентин по 90 мг или лечения другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) у пациентов с ОКС, подверженных риску возникновения атеротромботических осложнений. Лечение также можно начать в течение 2 лет после ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего лечения ингибитором рецептора АДФ. Данные об эффективности препарата Тривентин после 3 лет расширенного лечения являются ограниченными.

Если необходимо провести изменение, первую дозу препарата Тривентин нужно ввести в течение 24 часов после приема последней дозы антитромбозитарного препарата.

Метод и путь введения

Для перорального применения.

Препарат Тривентин можно применять независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетки могут быть измельчены в мелкий порошок и смешаны с половиной стакана воды, при условии немедленного приема. Стакан следует промыть еще одной половиной стакана воды и выпить содержимое. Смесь также можно принять через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после приема смеси.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Необходимо избегать отклонений в лечении. Пациент, пропустивший прием дозы препарата Тривентин, должен принять только одну таблетку (следующую дозу) по расписанию.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: Кровотечение является предполагаемым фармакологическим действием передозировки препаратом Тривентин, поэтому при развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Другие клинически значимые побочные реакции, которые могут встречаться при передозировке, включают диспноэ и эпизоды желудочковой асистолии.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае передозировки лечение следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия. Тикагрелор не выводится при гемодиализе. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за больным и контроль функции жизненно важных органов и систем (ЭКГ-мониторинг).

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Категории частоты определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (исходя из известных данных, не может быть оценена)

Очень часто

- Кровотечения при заболеваниях крови (повышенная склонность к синякам, спонтанные гематомы, геморрагический диатез);

- гиперурикемия;

- одышка

Часто

- подагра;

- головокружение, обморок;

- гипотензия;

- кровотечения из органов дыхательной системы (носовое кровотечение, кровохарканье);

- желудочно-кишечные кровотечения (кровоточивость десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка), диарея, тошнота;

- подкожное или кожное кровотечение (экхимоз, кожное кровотечение, петехии), зуд;

- кровотечение мочевыводящих путей (гематурия, геморрагический цистит);

- повышение уровня креатинина в крови;

- послеоперационное кровотечение, травматическое кровотечение (ушиб, травматическая гематома, травматическое геморрагическое кровотечение)

Не часто

- опухолевые кровотечения (кровотечения из опухолевых очагов мочевого пузыря, желудка, толстой кишки);

- спутанность сознания;

- внутричерепное кровоизлияние;

- кровоизлияния глаза (внутриглазное, конъюнктивальное, в сетчатку);

- ушное кровотечения;

- забрюшинное кровотечение;

- мышечное кровоизлияние (гемартроз, мышечное кровотечение);

- кровотечения из органов репродуктивной системы (вагинальное кровотечение, гематоспермия, кровотечение в постменопаузе)

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм»,

Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-11-00,

адрес электронной почты: info@aigp.kz

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «Абди Ибрахим Глобал Фарм»,

Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский р-он, Промзона 282, тел.: +7 (727) 356-11-00, 8-800-070-11-00,

адрес электронной почты: info@aigp.kz