Гальвусмет 50мг/1000мг №60 табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активные вещества -    вилдаглиптин 50 мг

метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, тальк, железа оксид желтый (Е172).

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Пищеварительный тракт и обмен веществ. Лекарственные препараты, применяемые при диабете. Препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, исключая инсулины. Комбинация пероральных препаратов для снижения уровня глюкозы в крови. Метформин и Вилдаглиптин.

Код АТХ А10ВD08

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Гальвусмет объединяет два гипогликемических вещества с подходящим механизмами действия для улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: вилдаглиптин, относится к лекарственным средствам, стимулирующим синтез инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, и метформина гидрохлорид, относится к классу бигуанидов.

Вилдаглиптин, препарат класса стимуляторов синтеза инсулина островковыми клетками поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Метформин действует в первую очередь за счет снижения эндогенной продукции глюкозы в печени.

Фармакодинамические эффекты

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин действует главным образом путем ингибирования ДПП-4, фермента, ответственного за распад инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида–1) и ЖИП (желудочно-ингибиторного пептида).

Применение вилдаглиптина ведет к быстрому и полному ингибированию активных веществ ДПП-4, что приводит к увеличению эндогенных уровней инкретиновых гормонов ГПП-1 и ЖИП натощак и после приема пищи.

Увеличивая эндогенные уровни этих инкретиновых гормонов, вилдаглиптин повышает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к повышению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение вилдаглиптином с суточной дозировкой 50–100 мг значительно улучшило маркеры функции бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки β), соотношение проинсулина к инсулину и показатели восприимчивости бета-клеток на основе часто проведенных тестов толерантности к пище. У лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным гликемическим уровнем), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина или снижение уровня глюкозы.

За счет увеличения уровней эндогенного ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к более адекватной глюкозе секреции глюкагона. Улучшенное увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии за счет увеличения уровней инкретиновых гормонов приводит к снижению выработки глюкозы в печени натощак и после приема пищи, что приводит к снижению гликемии.

Известный эффект повышения уровня ГПП-1, задерживающий опорожнение желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Метформин

Метформин является бигуанидом с гипогликемическим воздействием, снижающим как базальную, так и постпрандиальную глюкозу плазмы. Он не стимулирует секрецию инсулина и, следовательно, не приводит к гипогликемии или увеличению веса.

Метформин может оказывать глюкозопонижающее воздействие с помощью трех механизмов:

-       Сокращение выработки глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза.

-       В мышцах, путем умеренного повышения чувствительности к инсулину, улучшения поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями.

-       Задерживая всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликоген-синтазу и увеличивает транспортную способность специфических типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

В организме человека, независимо от его реакции на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен. При лечебных дозах в контролируемых, среднесрочных или длительных клинических исследованиях было показано: метформин снижает уровни общего холестерина в сыворотке крови, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Проспективное рандомизированное исследование UKPDS (Британское проспективное исследование сахарного диабета) установило долгосрочную пользу интенсивного контроля глюкозы в крови при диабете 2-го типа. Анализ результатов для пациентов с избыточным весом, получавших метформин после отказа от диеты, показал:

-         значительное снижение абсолютного риска любого осложнения, связанного с диабетом в группе метформина (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с группой пациентов, придерживающихся только одной диеты (43,3 случая/1000 пациенто-лет) (р=0,0023), и по сравнению с группами монотерапии и сочетанием сульфонилмочевины и инсулина (40,1 случая/1000 пациенто-лет) (р=0,0034);

-         значительное снижение абсолютного риска смертности, связанной с диабетом: метформин – 7,5 случая/1000 пациенто-лет, только одна диета 12,7 случая/1000 пациенто-лет (р=0,017);

-         значительное снижение абсолютного риска общей смертности: метформин - 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с одной диетой 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р=0,011) и по сравнению с группами монотерапии и сочетанием сульфонилмочевины и инсулина 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р=0,021);

-         значительное снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформин – 11 случаев/1000 пациенто-лет, одна диета 18 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,01).

Клиническая эффективность и безопасность

Вилдаглиптин назначается дополнительно пациентам, чей контроль уровня глюкозы в крови не является удовлетворительным, несмотря на монотерапию метформином, обеспечивающую по истечении 6-месячного лечения дополнительное статистически значимое среднее снижение уровня гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо (при групповых различиях от -0,7 до -1,1% для вилдаглиптина 50 и 100 мг соответственно). Соотношение пациентов, которые достигли снижения уровня гликированного гемоглобина на ≥0,7% от исходного уровня, было статистически значительно выше в обеих группах, применявших вилдаглиптин и метформин (46 и 60% соответственно), по сравнению с группой, применявшей метформин и плацебо (20%).

В течение 24-недельного исследования вилдаглиптин (50 мг два раза в день) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг один раз в день) у пациентов, чей контроль при применении метформина не являлся удовлетворительным (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от исходного уровня гликированного гемоглобина 8,4% составило -0,9% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину, и -1,0% при применении пиоглитазона, назначенного в дополнение к метформину. Среднее увеличение массы тела на +1,9 кг наблюдалось у пациентов, получавших пиоглитазон, назначенный в дополнение к метформину, по сравнению с увеличением массы на +0,3 кг у пациентов, получавших вилдаглиптин, назначенный в дополнение к метформину.

В клиническом испытании, продлившемся 2 года, вилдаглиптин (50 мг два раза в сутки) сравнивали с глимепиридом (до 6 мг/сут — средняя доза в течение 2 лет: 4,6 мг) при лечении пациентов метформином (средняя суточная доза: 1894 мг). Через 1 год среднее снижение от исходного уровня гликированного гемоглобина 7,3% составило -0,4% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину, и –0,5 % при применении глимепирида, назначенного в дополнение к метформину. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило -0,2 кг по сравнению с +1,6 кг при применении глимепирида. Число новых случаев гипогликемии было значительно ниже в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин (1,7%), чем в группе пациентов, принимавших глимепирид (16,2%).

В конечной точке исследования (2 года) гликированный гемоглобин (HbA1) был близок к исходным значениям в обеих группах терапии, а изменения массы тела и различия гипогликемии сохранялись. В ходе 52-недельного исследования осуществлялось сравнение вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) с гликлазидом (средняя суточная доза: 229,5 мг) на примере пациентов, контроль состояния которых с помощью метформина не являлся удовлетворительным (исходная доза метформина составляла 1928 мг/сут). Через 1 год среднее снижение уровня гликированного гемоглобина составило -0,81% при применении вилдаглиптина, назначенного в дополнение к метформину (при среднем исходном уровне гликированного гемоглобина 8,4%), и -0,85% при применении гликлазида, назначенного в дополнение к метформину (при среднем исходном уровне гликированного гемоглобина 8,5%); при этом была достигнута статистически не меньшая результативность (95% ДИ –0,11–0,20).

Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило +0,1 кг по сравнению с увеличением массы тела на +1,4 кг при применении гликлазида.

При 24-недельном исследовании эффективность фиксированной комбинации доз вилдаглиптина и метформина (постепенно титрованных до дозы 50/500 мг два раза в сутки или 50/1000 мг два раза в сутки) оценивалась в качестве начального лечения пациентов, не принимавших ранее данное лекарственное средство. При применении комбинации 50/1000 мг вилдаглиптина/метформина два раза в сутки уровень гликированного гемоглобина снижался на -1,82%, при применении комбинации 50/500 мг вилдаглиптина/метформина два раза в сутки - на -1,61%, 1000 мг метформина два раза в сутки – на -1,36% и 50 мг вилдаглиптина два раза в сутки – на -1,09% от исходного уровня гликированного гемоглобина 8,6%. Большее снижение наблюдалось при лечении пациентов с исходным уровнем гликированного гемоглобина ≥10,0%.

24-недельное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в группе, состоящей из 318 пациентов, с целью оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации с метформином (≥1500 мг в сутки) и глимепиридом (≥4 мг в сутки). Вилдаглиптин в комбинации с метформином и глимепиридом значительно снижал уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо. Плацебо-скорректированное среднее снижение исходного уровня гликированного гемоглобина 8,8% составило -0,76%.

В ходе 5-летнего многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования (VERIFY), проведенного с участием пациентов с впервые диагностированным сахарным диабетом 2 типа, оценивали эффект ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (N = 998) по сравнению со стандартной начальной монотерапией метформином с последующей комбинацией с вилдаглиптином (группа последовательной терапии) (N = 1003). Комбинированная терапия  вилдаглиптином в дозе 50 мг два раза в сутки и метформином по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которым ранее не проводили лечения, в 5-летнем исследовании привела к статистически и клинически значимому относительному снижению риска «времени до развития неэффективности начальной терапии» (уровень HbA1c ≥ 7 %) (ОР [95 % ДИ]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). Частота неэффективности начальной терапии (значение HbA1c ≥ 7 %) составила 429 (43,6 %) пациентов в группе комбинированного лечения и 614 (62,1 %) - в группе последовательной терапии.

24-недельное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено в группе, состоящей из 449 пациентов, с целью оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в комбинации со стабильной дозой базального или комбинированного инсулина (средняя суточная доза – 41 единица), при сочетанном применении метформина (N=276) или без сочетанного применения метформина (N=173). Вилдаглиптин в комбинации с инсулином значительно снижал уровень гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо. Для всех пациентов в целом плацебо-скорректированное среднее снижение исходного уровня гликированного гемоглобина 8,8% составило -0,72%. В подгруппах, получавших инсулин при одновременном применении или без одновременного применения метформина, плацебо-скорректированное среднее снижение уровня гликированного гемоглобина составило -0,63% и -0,84% соответственно. Число новых случаев гипогликемии для всех пациентов в целом составило 8,4 и 7,2% в группах, где применялись вилдаглиптин и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, не наблюдалось увеличения массы тела (+0,2 кг) в то время, как у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).

В другом 24-недельном исследовании в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в прогрессирующей стадии, чей контроль с помощью инсулина (короткого и более длительного действия, средняя доза инсулина – 80 мЕд/сут) не являлся удовлетворительным, среднее снижение уровня гликированного гемоглобина при назначении вилдаглиптина (50 мг два раза в сутки) в дополнение к инсулину было статистически значительно больше, чем при применении плацебо и инсулина (0,5% в сравнении с 0,2%). Число новых случаев гипогликемии было ниже в группе пациентов, принимавших вилдаглиптин, чем в группе пациентов, принимавших плацебо (22,9% в сравнении с 29,6%).

Риск сердечно-сосудистых заболеваний

Мета-анализ независимо и проспективно оцененных сердечно-сосудистых событий из 37 клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии фазы III и IV продолжительностью более 2 лет (средняя продолжительность воздействия 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения), показал, что лечение вилдаглиптином не было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с препаратами сравнения. Комбинированная конечная точка установленных тяжелых сердечно–сосудистых осложнений (ТССО), включая острый инфаркт миокарда, инсульт или острый коронарный синдром (ОКС), преходящее нарушение мозгового кровообращения (с визуализацией признаков инфаркта), инсульт или смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, были схожими для вилдаглиптина по сравнению с комбинированными активными препаратами сравнения и плацебо [отношение риска Mantel–Haenszel (M-H RR) 0,82 (95 % ДИ 0,61–1,11)]. ТССО наблюдались у 83 из 9599 (0,86 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1,20 %) пациентов, получавших препараты сравнения. Оценка каждого отдельного компонента ОНССС не показала повышенного риска (аналогичный M-H RR). Подтвержденные случаи сердечной недостаточности (СН), определенные как СН, требующая госпитализации, или новые эпизоды СН, были зарегистрированы у 41 (0,43 %) пациента, принимавшего вилдаглиптин, и у 32 (0,45 %) пациентов, получавших лечение препаратами сравнения с M-H RR 1,08 (95 % ДИ 0,68–1,70).

Фармакокинетика

Абсорбция

Была продемонстрирована биоэквивалентность между препаратом Гальвусмет в трех дозировках (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) по сравнению со свободными комбинациями таблеток вилдаглиптина и метформина гидрохлорид в соответствующих дозах.

Пища не влияет на степень и скорость абсорбции вилдаглиптина из препарата Гальвусмет. Степень и скорость всасывания метформина из препарата Гальвусмет дозировкой 50/1000 мг снижались при приеме с пищей, что отразилось в снижении средней максимальной концентрации на 26%, площади под фармакокинетической кривой на 7% и времени задержки достижения максимальной концентрации лекарственного средства (от 2,0 до 4,0 ч).

Следующие данные отражают фармакокинетические свойства отдельных активных веществ препарата Гальвусмет.

Вилдаглиптин

Абсорбция

Вилдаглиптин быстро всасывается при пероральном введении натощак, при этом достижение пиковых концентраций в плазме наблюдается через 1,7 часа. Пища ненадолго задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме до 2,5 часа, но не влияет на общую площадь под фармакокинетической кривой (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей привело к снижению средней максимальной концентрации (Cmax) (19%) по сравнению с применением препарата натощак. Тем не менее величина изменения не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать с пищей или без пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85%.

Распределение

Связывание вилдаглиптина с белками плазмы является низким (9,3%), и вилдаглиптин распределяется равномерно между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии после внутривенного введения (объем распределения в равновесном состоянии) составляет 71 литр, предполагается экстраваскулярное распределение.

Биотрансформация

Основным путем выведения вилдаглиптина из организма человека, является метаболизм, на который приходится удаление 69% дозы. Основной метаболит (LAY 151) является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза фрагмента цианомолекулы, который составляет 57% от дозы, за ним следует продукт гидролиза амида (4% дозы). ДПП-4 частично способствует гидролизу вилдаглиптина на основе исследования в естественных условиях при использовании крыс с дефицитом ДПП-4. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома CYP 450 в какой-либо количественно определяемой степени., и, следовательно, на метаболический клиренс вилдаглиптина не должны влиять сопутствующие лекарственные средства, которые являются ингибиторами и/или индукторами цитохрома CYP 450. Исследования в искусственных условиях показали, что вилдаглиптин не ингибирует/стимулирует ферменты цитохрома CYP 450. Таким образом, вилдаглиптин может повлиять на метаболический клиренс сопутствующих лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Элиминация

После перорального введения [14C] вилдаглиптина приблизительно 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы выводится с калом. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина составляет 23% дозы после перорального приема. После внутривенного введения здоровым испытуемым общий клиренс вилдаглиптина в плазме и почках составлял 41 и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального введения составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Средняя максимальная концентрация (Cmax) вилдаглиптина и площадь концентрации в плазме под фармакокинетической кривой по сравнению с кривыми времени (площадь концентрации) увеличились на приблизительно пропорциональной основе за диапазон лечебных доз.

Характеристики пациентов

Пол

В фармакокинетике вилдаглиптина не наблюдались клинически значимые различия между здоровыми испытуемыми мужчинами и женщинами в широком диапазоне индекса возраста и индекса массы тела (ИМТ). Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от пола.

Возраст

У здоровых испытуемых пожилого возраста (≥70 лет) общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) было увеличено на 32% при увеличении пиковой концентрации в плазме на 18% по сравнению со здоровыми испытуемыми (18–40 лет). Тем не менее эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином не зависит от возраста.

Печеночная недостаточность

У испытуемых с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (баллы A–C тяжести печеночной недостаточности согласно классификации Чайлда-Пью) не наблюдалось клинически значимых изменений (максимум~30%) в количестве вилдаглиптина системном кровотоке.

Почечная недостаточность

У испытуемых с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности количество вилдаглиптина в системном кровотоке было увеличено (средняя максимальная концентрация - 8–66%; площадь под фармакокинетической кривой - 32–134%), а общий клиренс был снижен по сравнению с испытуемыми с нормальной функцией почек.

Этническая группа

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что на фармакокинетику вилдаглиптина значительного влияния раса не оказывает.

Метформин

Абсорбция

После перорального приема метформина максимальная концентрация препарата в плазме (Cmax) достигается примерно через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток 500 мг метформина составляла около 50–60% у здоровых испытуемых. После перорального введения часть, не подвергшаяся абсорбции и выводимая с калом, составляла 20–30%.

При пероральном применении абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Принято считать фармакокинетику всасывания метформина нелинейной. При обычных дозах и режимах дозирования метформина концентрации в плазме устойчивого состояния достигаются в течение 24–48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях максимальные уровни метформина в плазме (средняя максимальная концентрация) не превышали 4 мкг/мл, даже при максимальных дозах.

Пища немного задерживает и снижает степень поглощения метформина. После введения дозы 850 мг пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, площадь под фармакокинетической кривой была снижена на 25%, а время до пиковой концентрации в плазме было продлено на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

Распределение

Связывание с белками плазмы пренебрежимо мало. Метформин распределяется в эритроцитах. Средний объем распределения (Vd) колеблется в пределах 63–276 литров.

Биотрансформация

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Промежуточные продукты обмена веществ не были выявлены в организме человека.

Элиминация

Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального введения препарата предполагаемый конечный период полувыведения составляет около 6,5 ч. Когда функция почек нарушена, почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и таким образом, период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме. 

ПОКАЗАНИЯ

Лекарственный препарат Гальвусмет® показан к применению в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

-      у пациентов с недостаточной эффективностью монотерапии метформина гидрохлоридом;

-      у пациентов, которые уже получают комбинацию вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных таблеток;

-      в комбинации с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, при недостаточной эффективности контроля гликемии.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-      гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ

-      любой тип острого метаболического ацидоза (включая лактоацидоз, диабетический кетоацидоз)

-      диабетическая прекома

-      тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин)

-      острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных веществ

-      острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие как: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок

-      печеночная недостаточность

-      острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

-      период кормления грудью

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Препарат Гальвусмет® не заменяет инсулин при состояниях, требующих лечения инсулином. Препарат Гальвусмет® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, чаще всего встречается при остром ухудшении функции почек либо сердечно-сосудистых или респираторных заболеваниях, или сепсисе. Накопление метформина возникает при остром ухудшении функции почек, что повышает риск развития лактоацидоза.

В случае дегидратации (тяжелая диарея или рвота, лихорадка или снижение потребления жидкости), прием метформина должен быть временно прекращен и рекомендуется обратиться к врачу.

Прием лекарственных средств, которые могут ухудшать функцию почек (такие как, гипотензивные средства, диуретики и НПВС), следует начинать с осторожностью у пациентов, получающих метформин. Другими факторами риска развития лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, сопровождающиеся гипоксией, а также сопутствующее применение лекарственных средств, которые могут вызывать лактоацидоз.

Пациенты и/или их опекуны должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. 

Лактоацидоз характеризуется наличием ацидотического дыхания, болей в животе, мышечных судорог, слабости и гипотермии с последующим развитием комы. При лабораторном обследовании определяются снижение pH крови (<7.35), повышение уровня лактата свыше 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз препарат должен быть отменен, а пациенту следует немедленно обратиться к врачу.

Применение йодированных контрастных веществ

При внутривенном введении йодированных контрастных препаратов возможно развитие вызываемой контрастом нефропатии, приводящей к накоплению метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза. Перед процедурой визуализации или во время нее следует отменить метформин и не начинать его прием до истечения как минимум 48 часов при условии проведения повторного исследования функции почек, показавшего, что функция почек стабильна.

Нарушение функции почек

СКФ должна оцениваться до начала применения и затем регулярно. Метформин противопоказан у пациентов с СКФ <30 мл/мин, и его прием должен быть временно прекращен при наличии условий, которые влияют на функцию почек.

Сопутствующие лекарственные препараты, которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным изменениям гемодинамики или подавлять почечный транспорт и повышать системную экспозицию метформина, следует использовать с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациенты с печеночной недостаточностью, в том числе те, у которых уровень АЛТ или АСТ до лечения в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), не должны принимать препарат Гальвусмет®.

Контроль активности ферментов печени

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Это осложнение, как правило, протекало бессимптомно и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. До начала лечения препаратом Гальвусмет® следует оценить функциональное состояние печени пациента.

На протяжении первого года лечения препаратом Гальвусмет® следует контролировать функциональные пробы печени каждые 3 месяца и далее периодически. При выявлении повышенной активности трансаминаз пациенту должно быть выполнено повторное исследование для подтверждения полученного результата, впоследствии необходим частый контроль функциональных проб печени до их нормализации. В случае если повышение активности АЛТ или АСТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза или более, возобновляется, лечение препаратом Гальвусмет® рекомендуется прекратить. При возникновении желтухи или других признаков нарушения функции печени пациент должен прекратить прием препарата Гальвусмет® и немедленно обратиться к врачу. В случае, если препарат Гальвусмет® был отменен по причине развития побочных эффектов со стороны печени, не следует возобновлять лечение этим препаратом после нормализации функциональных проб печени.

Воспаления кожи

Повреждения кожи, включающие образование волдырей и язв, были замечены на конечностях обезьян, принимающих вилдаглиптин, в результате доклинических токсикологических исследований. Хотя в клинических исследованиях поражения кожи не наблюдались с повышенной частотой, опыт лечения пациентов с диабетическими кожными осложнениями был ограничен.  Кроме того, имелись пострегистрационные сообщения о буллезных и эксфолиативных повреждениях кожи. Вследствие этого в рамках регулярного ухода за больными диабетом рекомендуется контролировать воспаления кожи, такие как образование волдырей и язв.

Острый панкреатит

Употребление вилдаглиптина ассоциировалось с риском развития острого панкреатита. Пациентов следует проинформировать про характерные симптомы острого панкреатита.

В случае подозрения на развитие панкреатита прием вилдаглиптина должен быть прерван; при подтверждении острого панкреатита употребление вилдаглиптина не следует возобновлять.   Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия

Известно, что производные сульфонилмочевины могут стать причиной развития гипогликемии.   Пациенты, получающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут подвергаться риску гипогликемии. Вследствие этого для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть применение более низких доз сульфонилмочевины.

Оперативное вмешательство

Прием метформина должен быть прекращен во время хирургического вмешательства с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 часов после хирургического вмешательства или восстановления перорального питания при условии, что функция почек будет повторно оценена и признана стабильной.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Исследования взаимодействий препарата Гальвусмет® не проводились.

Следующие данные отражают доступную информацию об индивидуальных активных фармацевтических веществах.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкую способность взаимодействия с совместно вводимыми препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р 450 (CYP 450)   и не ингибирует или не индуцирует ферменты CYP 450, он вряд ли может взаимодействовать с активными фармацевтическими веществами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами данных ферментов.

Результаты клинических исследований, проведенных с применением пероральных антидиабетических средств – пиоглитазона, метформина и глибенкламида в сочетании с вилдаглиптином, не показали клинически значимые фармакокинетические взаимодействия в целевой популяции пациентов.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата с дигоксином (субстрат P-гликопротеина) и варфарином (субстрат CYP2C9) у здоровых добровольцев не показали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий после одновременного применения с вилдаглиптином. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов с участием здоровых добровольцев проводились с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В данных исследованиях клинически значимые фармакокинетические воздействия после взаимодействия с вилдаглиптином выявлены не были. Однако отсутствие взаимодействия в целевой популяции не было установлено.

Комбинация с ингибиторами АКФ

Присутствует повышенный риск появления ангионевротического отека у пациентов, продолжающих одновременно принимать ингибиторы АКФ.

Как и в случае с другими пероральными противодиабетическими лекарственными средствами, гипогликемический эффект вилдаглиптина может быть снижен посредством определенных активных веществ, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты щитовидной железы и симпатомиметики.

Метформин

Нерекомендуемые комбинации

Употребление алкоголя

Присутствует повышенный риск развития лактоацидоза при алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности).

Применение йодированных контрастных веществ

Прием метформина следует прекратить до или во время проведения процедуры визуализации и не возобновлять в течение 48 часов после ее проведения. Прием возобновляется только после повторной оценки и подтверждения стабильной функции почек.

Комбинации лекарственных средств, требующие мер предосторожности при использовании

Некоторые лекарственные препараты могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличивать риск развития лактоацидоза. К ним относятся НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения или при применении таких препаратов в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Глюкокортикоиды, бета-2-агонисты и диуретики имеют собственную гипергликемическую активность. Пациента следует информировать и более часто контролировать у него уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозировка препарата Гальвусмет® может меняться в ходе сопутствующей терапии и при ее прекращении.

Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (AКФ) могут снижать уровень глюкозы в крови. При необходимости дозировка антигипергликемического лекарственного средства должна быть изменена в ходе терапии другими лекарственными средствами и при ее прекращении.

Одновременное применение лекарственных препаратов, которые влияют на общую транспортную систему почечных канальцев, участвующую в выведении метформина с мочой (например, транспортеры органических катионов 2 [OCT2]/ингибиторы множественной лекарственной и токсиновой экструзии [MATE], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может привести к повышению системной экспозиции метформина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Во время беременности или лактации

Точные данные об употреблении препарата Гальвусмет® беременными женщинами отсутствуют. Потенциальный риск для людей неизвестен. Не следует принимать препарат Гальвусмет® во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин с материнским молоком, но метформин выделяется с материнским молоком в малых количествах.  Из-за потенциального риска развиия гипогликемии новорожденных, связанного с метформином, и отсутствия данных о применении вилдаглиптина у людей препарат Гальвусмет® не следует применять во время грудного вскармливания.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не проводились. Пациентам, испытывающим головокружение в качестве нежелательной реакции, следует избегать вождения транспорта или работы с потенциально опасными механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин)

При использовании препарата при сахарном диабете 2 типа в качестве антигипергликемического средства его дозу подбирают индивидуально, исходя из текущей схемы лечения пациента, и с учетом эффективности и переносимости препарата. При назначении препарата Гальвусмет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Назначение препарата Гальвусмет® может быть начато с дозировки 50 мг/850 мг или 50 мг/1000 мг дважды в день, одна таблетка принимается утром, а следующая вечером.

-  Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии максимально переносимой дозой метформина, начальная доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение   вилдаглиптина в дозе 50 мг два раза в день (общая суточная доза 100 мг) и   метформина, в дозе, принимаемой пациентом ранее.

-  Для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов, прием препарата Гальвусмет® следует начинать, основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом.

-      Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение   вилдаглиптина в дозе 50 мг два раза в день (общая суточная доза 100 мг) и метформина, в дозе, принимаемой пациентом ранее. Если препарат Гальвусмет® принимается в комбинации с сульфонилмочевиной, следует рассмотреть возможность назначения более низких доз сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

-      Для пациентов, у которых состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с инсулином и максимальной переносимой дозой метформина, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение   вилдаглиптина в дозе 50 мг два раза в день (общая суточная доза 100 мг) и   метформина в дозе, принимаемой пациентом ранее.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с тиазолидиндионом не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет® у детей и подростков не установлены. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам младше 18 лет.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Поскольку метформин экскретируется почками, а в пожилом возрасте имеется тенденция к снижению их функции, необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек во время лечения препаратом Гальвусмет® пациентов этой возрастной категории.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам с клиническими или лабораторными проявлениями печеночной недостаточности, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) должна оцениваться до начала лечения препаратами, содержащими метформин и затем не реже 1 раза в год.  в. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования нарушения функции почек и у пожилых пациентов, функция почек должна оцениваться более часто, например, каждые 3-6 месяцев.

Максимальная суточная доза метформина должна быть разделена на 2-3 приема. Факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза должны быть пересмотрены до рассмотрения вопроса о начале приема метформина у пациентов с СКФ <60 мл/мин.

Если нет адекватной дозировки препарата Гальвусмет®, вместо фиксированной комбинации должны использоваться индивидуальные монокомпоненты.

Метод и путь введения

Перорально

Частота применения с указанием времени приема

Препарат следует принимать во время еды или сразу после еды во избежание эффектов на желудочно-кишечный тракт, связанных с метформином.

Длительность лечения

Определяется лечащим врачом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

В отношении передозировки препаратом Гальвусмет® доступные данные отсутствуют.

Вилдаглиптин

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о вероятных симптомах передозировки вилдаглиптином была получена из исследования переносимости увеличения дозы у здоровых испытуемых, принимавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозе 400 мг было замечено три случая болей в мышцах, а также были отдельные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадка, отек и транзиторное повышение уровня липазы. При дозе 600 мг один субъект отметил отек ног и рук, а также повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК), АСТ, С-реактивного белка (СРБ) и миоглобина.

Три других субъекта отметили отек ног с парестезией в двух случаях. Все симптомы и лабораторные отклонения устранялись без лечения после прекращения приема исследуемого лекарственного средства.

Метформин

Большая передозировка метформином (или сосуществующий риск лактоацидоза) может привести к лактоацидозу, который представляет опасность для жизни, требует срочной медицинской помощи, и должен лечиться в стационаре.

Лечение

Наиболее эффективным методом выведения метформина является гемодиализ. Тем не менее вилдаглиптин нельзя удалить с помощью гемодиализа, хотя основной метаболит гидролиза (LAY 151) может быть удален таким способом.   Рекомендуется поддерживающее лечение.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

В случае если доза препарата Гальвусмет® была пропущена, то ее необходимо принять, как только пациент вспомнит об этом. Двойная доза не должна приниматься в один и тот же день.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не применимо.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Побочные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин и метформин (в виде монокомпонентов или в виде фиксированной комбинации) или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами, в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

-    Инфекции верхних дыхательных путей

-    Назофарингит

-    Головокружение

-    Головная боль

-    Тремор

-    Рвота

-    Диарея

-    Тошнота

-    Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

-    Метеоризм

-    Запор

-    Боль в животе, в том числе в верхней части

-    Гипергидроз

-    Зуд

-    Сыпь

-    Дерматит

-    Артралгия

-    Астения

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

-    Гипогликемия

-    Потеря аппетита

-    Металлический привкус

-    Панкреатит

-    Гепатит

-    Эритема

-    Крапивница

-    Миалгия

-    Утомляемость

-    Озноб

-    Периферический отек

-    Отклонение от нормы показателей функциональных проб печени

Очень редко (<1/10000)

-    Снижение всасывания витамина В12, лактоацидоз

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)

-    Эксфолиативные или буллезные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид

-    Кожный васкулит

СРОК ХРАНЕНИЯ

24 месяца.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 30оС. Предохранять от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

1.      Новартис Фарма Продакшнс ГмбХ

Офлингер штрассе 44, 79664 Вер, Германия

тел.: +7 (727) 258-24-47 

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

2.      ООО «Новартис Фармасьютикал Мэньюфекчуринг»

Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения

тел.: +7 (727) 258-24-47

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ» в Республике Казахстан

050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95

тел.: +7 (727) 258-24-47 

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com