Аторвастатин Зентива 40мг № 30табл

СОСТАВ

Одна таблетка содержит

активное вещество -  аторвастатин 40,0 мг

ядро: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон К12, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е171), тальк, железа оксид желтый (Е172), лактозы моногидрат, вода очищенная.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG CoA-редуктазы ингибиторы. Аторвастатин.

Код ATХ  С10АА05

Лекарственная форма  

Таблетки

 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, фермента, ограничивающего скорость, ответственного за превращение 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А в мевалонат, предшественник стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени включаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) и высвобождаются в плазму для доставки к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛНП) образуется из ЛОНП и катаболизируется главным образом через рецептор с высоким сродством к ЛНП (рецептор ЛНП).

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови путем ингибирования редуктазы ГМГ-КоА и последующего биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛНП на клеточной поверхности для усиления поглощения и катаболизма ЛНП.

Аторвастатин снижает продукцию ЛНП и количество частиц ЛНП. Аторвастатин вызывает глубокое и устойчивое повышение активности рецепторов ЛНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛНП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня ХЛНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых обычно не наблюдается реакции на гиполипидемические препараты.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрацию ОХ (30-46%), ХЛНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%) и триглицеридов (14-33%), в то же время вызывая переменное повышение уровня ХЛВП и аполипопротеина А1 в исследовании доза-ответ. Эти результаты согласуются у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с неинсулинзависимым сахарным диабетом.

Доказано, что снижение ОХ, ХЛНП и аполипопротеина В снижает риск сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

В многоцентровое 8-недельное открытое исследование применения из гуманных соображений с дополнительной фазой расширения переменной длины были включены 335 пациентов, 89 из которых были идентифицированы как гомозиготные пациенты с семейной гиперхолестеринемией. У этих 89 пациентов средний процент снижения ХЛНП составил примерно 20%. Аторвастатин вводили в дозах до 80 мг/сут.

Атеросклероз

В исследовании обратного атеросклероза с помощью агрессивного снижения липидов (REVERSAL) влияние интенсивного гиполипидемического лечения аторвастатином 80 мг и стандартной степени гиполипидемического лечения правастатином 40 мг на коронарный атеросклероз оценивали с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) во время ангиографии у пациентов с ишемической болезнью сердца. В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом контролируемом клиническом исследовании, ВСУЗИ проводился на исходном уровне и через 18 месяцев у 502 пациентов. В группе аторвастатина (n=253) прогрессирования атеросклероза не наблюдалось.

Среднее процентное изменение общего объема атеромы по сравнению с исходным уровнем (основные критерии исследования) составило -0.4% (p = 0.98) в группе аторвастатина и + 2.7% (p = 0.001) в группе правастатина (n = 249). При сравнении с правастатином, влияние аторвастатина было статистически значимым (р=0.02). Влияние интенсивного снижения уровня липидов на конечные точки сердечно-сосудистой системы (например, потребность в реваскуляризации, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть) в данном исследовании не изучалось.

В группе аторвастатина уровень ХЛНП был снижен в среднем до 2.04 ммоль/л ± 0.8 (78.9 мг/дл ± 30) от исходного уровня 3.89 ммоль/л ± 0.7 (150 мг/дл ± 28), а в группе правастатина - ХЛНП был снижен в среднем до 2.85 ммоль/л ± 0.7 (110 мг/дл ± 26) от исходного уровня 3.89 ммоль/л ± 0.7 (150 мг/дл ± 26) (р <0.0001). Аторвастатин также значительно снизил средний ОХ на 34.1% (правастатин: -18.4%, p <0.0001), средний уровень ТГ на 20% (правастатин: -6.8%, p <0.0009) и средний уровень аполипопротеина B на 39.1% (правастатин: - 22.0%, р <0.0001). Аторвастатин увеличивал среднее значение ХЛВП на 2.9% (правастатин: + 5.6%, p = NS). Среднее снижение CРБ в группе аторвастатина составило 36.4% по сравнению с уменьшением на 5.,2% в группе правастатина (p <0.0001).

Результаты исследования были получены при дозе в 80 мг. Поэтому их нельзя экстраполировать на более низкие дозы.

Профили безопасности и переносимости двух групп лечения были сопоставимы.

Влияние интенсивного снижения уровня липидов на основные сердечно-сосудистые конечные точки в данном исследовании не изучалось. Таким образом, клиническая значимость этих результатов визуализации в отношении первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий неизвестна.

Острый коронарный синдром

В исследовании MIRACL аторвастатин в дозе 80 мг оценивался у 3086 пациентов (аторвастатин n = 1538; плацебо n = 1548) с острым коронарным синдромом (без Q-образующего ИМ или нестабильная стенокардия). Лечение было начато в острой фазе после госпитализации и продолжалось в течение 16 недель. Лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут увеличивало время до наступления комбинированной первичной конечной точки, определяемой как смерть от любой причины, нефатальный ИМ, реанимационная остановка сердца или стенокардия с признаками ишемии миокарда, требующей госпитализации, что указывало на снижение риска на 16% (р=0.048). В основном это было связано с 26%-ным снижением повторной госпитализации в связи со стенокардией с признаками миокардиальной ишемии (р=0.018). Другие вторичные конечные точки сами по себе не достигли статистической значимости (в целом: плацебо: 22.2%, аторвастатин: 22.4%).

Профиль безопасности аторвастатина в исследовании MIRACL соответствовал тому, что описано в Разделе 4.8.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Влияние аторвастатина на фатальную и нефатальную ишемическую болезнь сердца оценивалось в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом англо-скандинавском исследовании исходов заболеваний сердца (ASCOT-LLA). Пациенты были гипертониками в возрасте 40-79 лет, без перенесенного инфаркта миокарда или лечения стенокардии, а также с уровнем ОХ ≤ 6.5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели по крайней мере 3 из предопределенных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: мужской пол, возраст ≥55 лет, курение, диабет, ИБС в анамнезе у родственника первой степени родства, ОХ: ХЛВП> 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предшествующее цереброваскулярное событие, специфическая аномалия ЭКГ, протеинурия/альбуминурия. Не все включенные пациенты были оценены как имеющие высокий риск первого сердечно-сосудистого события.

Пациенты получали антигипертензивную терапию (амлодипин или атенолол) и аторвастатин в дозе 10 мг в день (n=5168) или плацебо (n=5137).

Абсолютный и относительный эффект снижения риска аторвастатина был следующим:

1 На основе разницы в частоте необработанных событий, происходящих в течение среднего периода наблюдения в 3.3 года. ИБС = ишемическая болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда.

Общая смертность и сердечно-сосудистая смертность достоверно не снижались (185 против 212 событий, р=0.17 и 74 против 82 событий, р=0.51). При анализе подгрупп по полу (81% мужчин, 19% женщин) положительный эффект аторвастатина наблюдался у мужчин, но не мог быть установлен у женщин, возможно, из-за низкой частоты событий в женской подгруппе. Общая и сердечно-сосудистая смертность была численно выше у пациентов женского пола (38 против 30 и 17 против 12), но это не было статистически значимым. Наблюдалось значительное терапевтическое взаимодействие с антигипертензивной базовой терапией. Первичная конечная точка (фатальная ИБС плюс нефатальный ИМ) была значительно снижена аторвастатином у пациентов, получавших амлодипин (ОР 0.47 (0.32-0.69), p = 0.00008), но не у пациентов, получавших атенолол (ОР 0.83 (0.59-1.17), p = 0.287).

Влияние аторвастатина на фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые заболевания также оценивалось в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом совместном исследовании аторвастатина при диабете (CARDS) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 40-75 лет, без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, с ХЛНП ≤ 4.14 ммоль/л (160 мг/дл) и ТГ < 6.78 ммоль/л (600 мг/дл). Все пациенты имели по крайней мере 1 из следующих факторов риска: артериальная гипертензия, текущее курение, ретинопатия, микроальбуминурия или макроальбуминурия.

Пациенты получали либо аторвастатин в дозе 10 мг в день (n = 1428), либо плацебо (n = 1410) в течение среднего периода наблюдения в 3.9 года.

Абсолютный и относительный эффект снижения риска аторвастатина был следующим:

1 На основе разницы в частоте необработанных событий, происходящих в течение среднего периода наблюдения в 3.9 года.

ОИМ = острый инфаркт миокарда; АКШ = аортокоронарное шунтирование ; ИБС = ишемическая болезнь сердца; ИМ = инфаркт миокарда; ЧТКА = чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика.

Не было никаких доказательств разницы в эффекте лечения в зависимости от пола, возраста пациента или исходного уровня ХЛНП. Отмечена благоприятная тенденция в отношении уровня смертности (82 смерти в группе плацебо против 61 смерти в группе аторвастатина, p = 0.0592).

Рецидивирующий инсульт

В исследовании профилактики инсульта посредством агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL) влияние аторвастатина 80 мг в день или плацебо на инсульт оценивалось у 4731 пациента, перенесшего инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предшествующих 6 месяцев и без истории ишемической болезни сердца (ИБС). 60% пациентов составляли мужчины в возрасте от 21 до 92 лет (средний возраст 63 года) и имели средний исходный уровень ЛНП 133 мг/дл (3.4 ммоль/л). Средний уровень ХЛНП составил 73 мг/дл (1.9 ммоль/л) при лечении аторвастатином и 129 мг/дл (3.3 ммоль/л) при лечении плацебо. Средний период наблюдения составил 4.9 года.

Аторвастатин в дозе 80 мг снижает риск первичного конечного результата фатального или нефатального инсульта на 15% (ОР 0.85; 95% ДИ 0.72-1.00; p = 0.05 или 0.84; 95% ДИ 0.71-0.99; p = 0.03 после поправки на исходные факторы) по сравнению с плацебо. Смертность от всех причин составила 9.1% (216/2.,365) для аторвастатина против 8.9% (211/2.366) для плацебо.

В ретроспективном анализе аторвастатин 80 мг снизил частоту ишемического инсульта (218/2365, 9.2% против 274/2366, 11.6%, p = 0.01) и увеличил частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2.3%) против 33/2.366, 1.4%, p = 0.02) по сравнению с плацебо.

•          Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, которые вошли в исследование с предшествующим геморрагическим инсультом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 4.06; 95% ДИ 0.84 - 19.57), а риск ишемического инсульта был одинаковым между группами (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 1.64; 95% ДИ 0.27-9.82).

•          Риск геморрагического инсульта был повышен у пациентов, которые вошли в исследование с предшествующим лакунарным инфарктом (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; ОР 4.99; 95% ДИ 1.71 - 14.61), но риск ишемического инсульта также был снижен у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; ОР 0.76; 95% ДИ 0.57-1.02). Не исключено, что чистый риск инсульта увеличивается у пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом, которые получают аторвастатин 80 мг/сут.

Смертность от всех причин составила 15.6% (7/45) для аторвастатина против 10.4% (5/48) в подгруппе пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом. Смертность от всех причин составила 10.9% (77/708) для аторвастатина против 9.1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом.

Пациенты детского возраста

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 6-17 лет

8-недельное открытое исследование для оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности и переносимости аторвастатина было проведено у детей и подростков с генетически подтвержденной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем ХЛНП ≥4 ммоль/л. Всего было включено 39 детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет. Когорта А включала 15 детей в возрасте от 6 до 12 лет на стадии Таннера 1. Когорта В включала 24 ребенка в возрасте от 10 до 17 лет и на стадии Таннера ≥2.

Начальная доза аторвастатина составляла 5 мг в день жевательной таблетки в когорте A и 10 мг в день таблетированной формы в группе B. Дозу аторвастатина разрешалось удвоить, если субъект не достиг целевого уровня ХЛНП <3.35 ммоль/л на 4 неделе и при хорошей переносимости аторвастатина.

Средние значения ХЛНП, ОХ, ЛОНП и апо B снизились на 2 неделе среди всех субъектов. Для субъектов, доза которых была удвоена, дополнительное снижение наблюдалось уже через 2 недели, при первой оценке, после повышения дозы. Среднее процентное снижение липидных показателей было одинаковым для обеих когорт, независимо от того, оставались ли субъекты на своей начальной дозе или удвоили свою начальную дозу. На 8-й неделе, в среднем, процентное изменение по сравнению с исходным уровнем ХЛНП и ОХ в диапазоне воздействия составляло примерно 40% и 30% соответственно.

Во втором открытом одноэтапном исследовании участвовал 271 ребенок с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) мужского и женского пола в возрасте 6-15 лет, которые лечились аторвастатином на срок до трех лет. Для включения в исследование требовались подтвержденная ГеСГ и исходный уровень ХЛНП ≥ 4 ммоль/л (около 152 мг/дл). В исследование были включены 139 детей на стадии развития Таннера 1 (как правило, в возрасте от 6 до 10 лет). Дозировка аторвастатина (один раз в день) начиналась с 5 мг (жевательная таблетка) у детей в возрасте до 10 лет. Детям в возрасте 10 лет и старше назначали 10 мг аторвастатина (один раз в день). Все дети могли титровать до более высоких доз, чтобы достичь целевого уровня ХЛНП <3.35 ммоль/л.

Средняя взвешенная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет составила 19.6 мг, а средняя взвешенная доза для детей в возрасте от 10 лет и старше 23.9 мг.

Среднее (+/- СО) исходное значение ХЛНП составляло 6.12 (1.26) ммоль/л, что составляло примерно 233 (48) мг/дл. Окончательные результаты приведены в таблице 3 ниже.

Полученные данные согласуются с отсутствием влияния препарата ни на один из параметров роста и развития (рост, вес, ИМТ, стадия Таннера, оценка общего созревания и развития) у детей и подростков с ГеСГ, получавших лечение аторвастатином в течение 3-летнего исследования. Не было никакого оцененного исследователем эффекта препарата, отмеченного в росте, весе, ИМТ по возрасту или полу при посещении.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10-17 лет

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с последующей открытой фазой 187 мальчиков и девочек в постменархальном периоде 10-17 лет (средний возраст 14.1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГ) или тяжелой гиперхолестеринемией были рандомизированы на аторвастатин (n=140) или плацебо (n=47) в течение 26 недель, а затем все получали аторвастатин в течение 26 недель. Доза аторвастатина (один раз в день) составляла 10 мг в течение первых 4 недель и повышалась до 20 мг, если уровень ХЛНП был >3.36 ммоль/л. Аторвастатин значительно снижал уровни ОХ, ХЛНП, триглицеридов и аполипопротеина В в плазме в течение 26-недельной двойной слепой фазы. Среднее достигнутое значение ХЛНП составило 3.38 ммоль/л (диапазон: 1.81-6.26 ммоль/л) в группе аторвастатина по сравнению с 5.91 ммоль/л (диапазон: 3.93-9.96 ммоль/л) в группе плацебо в течение 26 месяцев. недельная двойная слепая фаза.

Дополнительное педиатрическое исследование аторвастатина в сравнении с колестиполом у пациентов с гиперхолестеринемией в возрасте 10–18 лет показало, что аторвастатин (N = 25) вызывал значительное снижение ХЛНП на 26 неделе (p <0.05) по сравнению с колестиполом (N = 31).

Исследование применения из гуманных соображений у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией (включая гомозиготную гиперхолестеринемию) включало 46 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин, титруемый в соответствии с ответом (некоторые пациенты получали 80 мг аторвастатина в день). Исследование длилось 3 года: уровень ХЛНП снизился на 36%.

Долгосрочная эффективность терапии аторвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований аторвастатина у детей в возрасте от 0 до менее 6 лет при лечении гетерозиготной гиперхолестеринемии и у детей в возрасте от 0 до менее 18 лет при лечении гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, комбинированной (смешанной) гиперхолестеринемии, первичной гиперхолестеринемии и при профилактике сердечно-сосудистых событий.

Фармакокинетика

Абсорбция

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) наступает в течение 1-2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, биодоступны на 95-99% по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности редуктазы ГМГ-КоА примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом первого прохождения в печени.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 1. Аторвастатин на ≥ 98% связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 в орто-и парагидроксилированные производные и различные продукты бета-окисления. Помимо других путей, далее эти продукты метаболизируются посредством глюкуронизации. In vitro ингибирование редуктазы ГМГ-КоА орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Около 70% циркулирующей ингибирующей активности редуктазы ГМГ-КоА приходится на активные метаболиты.

Элиминация

Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции.

Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у человека составляет примерно 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности редуктазы ГМГ-КоА составляет примерно 20-30 часов из-за роли активных метаболитов.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органических анион-транспортирующих полипептидов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3) транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как субстрат транспортеров оттока с мультилекарственной резистентностью 1 (БМР1) и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.

Особые популяционные группы

Пожилые

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых пожилых людей выше, чем у молодых, в то время как липидные эффекты были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов.

Пациенты детского возраста

В открытом 8-недельном исследовании пациенты детского возраста со стадией Таннера 1 (N = 15) и стадией Таннера ≥2 (N = 24) (возраст 6-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и исходным уровнем ХЛНП ≥ 4 ммоль/л принимали 5 или 10 мг жевательных таблеток или 10 или 20 мг таблеток аторвастатина, покрытых пленочной оболочкой один раз в день соответственно. Масса тела была единственным значимым ковариатом в популяционной модели ФK аторвастатина. Кажущийся пероральный клиренс аторвастатина у детей оказался сходным со взрослым при аллометрическом измерении массы тела. Последовательное снижение ХЛНП и ОХ наблюдалось в диапазоне воздействия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина.

Пол:

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов у женщин отличаются от таковых у мужчин (женщины: примерно на 20% выше для Cmax и примерно на 10% ниже для AUC). Эти различия не имели клинического значения, что привело к отсутствию клинически значимых различий в липидных эффектах у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови или липидные эффекты аторвастатина и его активных метаболитов.

Нарушение функции печени

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме заметно увеличиваются (примерно в 16 раз по Cmax и примерно в 11 раз по AUC) у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Полиморфизм SLOC1B1

Поглощение печенью всех ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, включая аторвастатин, связано с транспортером OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенного воздействия аторвастатина, что может привести к повышенному риску острого некроза скелетных мышц (см. Раздел 4.4). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), связан с повышенным в 2.4 раза воздействием аторвастатина (AUC), чем у лиц без этого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов возможно генетически нарушенное поглощение аторвастатина печенью. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.

ПОКАЗАНИЯ

- в сочетании с диетой для лечения пациентов с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения содержания Хс-ЛПВП у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет и старше с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa и IIb по Фредериксону), в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии

- для снижения содержания в плазме крови общего холестерина и Хс-ЛПНП у пациентов гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, имеющих высокий риск первого сердечно-сосудистого заболевания, в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза

- беременность и период лактации, а также применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции

- совместное применение с противовирусными препаратами против гепатита С (глекапревир/либрентасвир).

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

С осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем  и/или страдающих заболеванием печени (в анамнезе).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органических анион-транспортирующих полипептидов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3) транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицирован как белок, ассоциированный с мультилекарственной резистентностью 1 (БМР1) и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Также риск может быть повышен при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, которые потенциально могут вызывать миопатию, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб.

Ингибиторы CYP3A4

Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к заметному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и конкретную информацию ниже). По возможности следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых при лечении ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). В случаях, когда одновременного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином избежать нельзя, следует рассмотреть возможность применения более низких начальных и максимальных доз аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациента (см. Таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Повышенный риск миопатии наблюдался при использовании эритромицина в сочетании со статинами. Исследования взаимодействия, оценивающие влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводились. Известно, что как амиодарон, так и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению воздействия аторвастатина. Поэтому следует рассмотреть вопрос о более низкой максимальной дозе аторвастатина и рекомендовать соответствующее клиническое наблюдение за пациентом при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. После начала или после коррекции дозы ингибитора рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома Р450 3А (например, эфавиренз, рифампицин, зверобой) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирование транспортера поглощения гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одновременное введение аторвастатина с рифампицином, так как отсроченное введение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и, если одновременного приема избежать нельзя, следует тщательно контролировать эффективность пациентов.

Транспортные ингибиторы

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров поглощения на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если одновременного применения препарата избежать невозможно, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты

Использование одних только фибратов иногда связано с мышечными событиями, включая острый некроз скелетных мышц. Риск этих событий может увеличиваться при одновременном применении производных фиброевой

кислоты и аторвастатина. Если одновременного применения не удается избежать, следует использовать самую низкую дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и проводить соответствующее наблюдение за пациентами.

Эзетимиб

Использование одних только эзетимиба связано с мышечными событиями, включая острый некроз скелетных мышц. Таким образом, риск этих событий может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов.

Колестипол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0.74) при одновременном применении колестипола с аторвастатином. Однако липидные эффекты были более значительными при совместном применении аторвастатина и колестипола, чем при одновременном применении любого из этих препаратов.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая острый некроз скелетных мышц, может быть повышен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или и то и другое) пока неизвестен. Были сообщения об остром некрозе скелетных мышц (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если необходимо системное лечение фузидовой кислотой, лечение аторвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой.

Колхицин

Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, следует соблюдать осторожность при назначении аторвастатина с колхицином.

Влияние аторвастатина на сопутствующие лекарственные препараты

Дигоксин

При одновременном применении нескольких доз дигоксина и 10 мг аторвастатина, равновесные концентрации дигоксина незначительно увеличивались. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.

Оральные контрацептивы

Одновременное применение аторвастатина с оральным контрацептивом приводит к повышению концентрации в плазме крови норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин

В клиническом исследовании у пациентов, получающих продолжительную терапию варфарином, совместное применение 80 мг аторвастатина в день с варфарином вызывало небольшое уменьшение протромбинового времени примерно на 1.7 секунды в течение первых 4 дней приема, которое нормализовалось в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя сообщалось лишь о очень редких случаях клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, протромбиновое время следует определять до начала приема аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и достаточно часто во время ранней терапии, чтобы гарантировать отсутствие значительных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно отслеживать протромбиновое время в интервалах, 

обычно рекомендуемых для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза аторвастатина изменена или прекращена, следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Пациенты детского возраста

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в у пациентов детского возраста не известна. Вышеупомянутые взаимодействия для взрослых и предупреждения должны быть приняты во внимание для пациентов детского возраста.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Эффекты со стороны печени

Функциональные тесты печени следует проводить до начала лечения и периодически после него. Пациентам, у которых развиваются какие-либо признаки или симптомы, указывающие на повреждение печени, следует провести функциональные тесты печени. Пациенты, у которых развивается повышенный уровень трансаминаз, должны находиться под наблюдением до тех пор, пока аномалия (-ии) не решится. Если повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена Аторвастатин Зентива.

Аторвастатин Зентива  следует с осторожностью применять пациентам, употребляющим значительное количество алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Профилактика инсульта посредством агрессивного снижения уровня холестерина (ПИПАСУХ)

В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца (ИБС), перенесших недавно инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), была отмечена более высокая частота геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с плацебо. Повышенный риск был особенно отмечен у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом при включении в исследование. Для пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и пользы от приема аторвастатина в дозе 80 мг является неопределенным, и перед началом лечения следует тщательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.

Эффекты со стороны скелетных мышц

Аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, потенциально опасного для жизни состояния, характеризующегося заметно повышенным уровнем креатинкиназы (КК) (>10 раз ВГН), миоглобинемией и миоглобинурией, что может привести к почечной недостаточности.

Имелись очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

До лечения

Аторвастатин Зентива  следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к острому некрозу скелетных мышц. Уровень КК следует измерять перед началом лечения статинами в следующих ситуациях:

-         нарушение функции почек

-         гипотиреоидизм

-         личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний

-         мышечная токсичность со статинами или фибратами в анамнезе

-         предшествующий анамнез заболевания печени и/или употребления значительного количества алкоголя

-         в пожилом возрасте (> 70 лет) необходимость такого измерения следует рассматривать в зависимости от наличия других предрасполагающих факторов к острому некрозу скелетных мышц

-         ситуации, когда может произойти повышение уровня в плазме, например, взаимодействия и особые популяции, включая генетические субпопуляции.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать в связи с возможной пользой, и рекомендуется клинический мониторинг.

Если уровень КК значительно повышен (> 5 раз ВГН) на исходном уровне, лечение начинать не следует.

Миастения

Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать Аторвастатин Зентива.

При наличии у вас миастении или случаев миастении в анамнезе (заболеваний с общей мышечной слабостью, включая, в некоторых случаях, дыхательные мышцы) или глазной миастении (слабость глазных мышц), прием статинов иногда может ухудшить состояние или привести к возникновению миастении.

Измерение креатинкиназы

Креатинкиназа (КК) не должна измеряться после интенсивной физической нагрузки или при наличии какой-либо вероятной альтернативной причины повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию значений.

Если уровень КК значительно повышен на исходном уровне (> 5 раз ВГН), то ее следует повторно измерять в течение 5-7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения

-         Пациентов необходимо попросить немедленно сообщать о мышечной боли, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

-         Если такие симптомы возникают во время лечения Аторвастатин Зентива, следует измерить уровень КК у пациента. Если эти уровни будут значительно повышенными (> 5 раз ВГН), лечение следует прекратить.

-         Если мышечные симптомы выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень КК повышен до ≤ 5 раз, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

-         Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, то повторное введение Аторвастатин Зентива  или введение альтернативного статина может быть рассмотрено в самой низкой дозе и при тщательном контроле.

-         Прием Аторвастатин Зентива  необходимо прекратить, если происходит клинически значимое повышение уровня КК (> 10 раз ВГН), или если диагностирован или подозревается острый некроз скелетных мышц.

Сопутствующее лечение другими лекарственными препаратами

Риск острого некроза скелетных мышц повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортные белки (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Также может повышаться риск миопатии при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (РНК ВГС) (боцепревир, телапревир, элбасвир/гразопревир), эритромицин, ниацин или эзетимиб. По возможности вместо этих лекарственных препаратов следует рассмотреть альтернативные (невзаимодействующие) методы лечения.

В тех случаях, когда необходимо одновременное применение этих лекарственных препаратов с аторвастатином, следует тщательно рассмотреть пользу и риск одновременного лечения. При приеме лекарственных препаратов, повышающих концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется более низкая максимальная доза аторвастатина. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть более низкую начальную дозу аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг этих пациентов.

Аторвастатин не следует назначать совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Имеются сообщения об остром некрозе скелетных мышц (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если он испытывает какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненности.

Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения Аторвастатин Зентива  и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Пациенты детского возраста

Никакого клинически значимого влияния на рост и половое созревание в трехлетнем исследовании, основанном на оценке общего созревания и развития, оценке стадии Таннера и измерении роста и веса не наблюдалось.

Интерстициальная легочная болезнь

Сообщалось об исключительных случаях интерстициальной легочной болезни при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Наличие признаков может включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилась интерстициальная легочная болезнь, терапия статинами должна быть прекращена.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать уровень гипергликемии там, где целесообразным является формальное лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при приеме статинов и поэтому не должен быть причиной прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться под клиническим и биохимическим наблюдением в соответствии с национальными рекомендациями.

Вспомогательные вещества

Аторвастатин Зентива  содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в педиатрии

Не рекомендуется к применению у детей до 10 лет

Во время беременности или лактации

Беременность

Женщины с детородным потенциалом должны использовать соответствующие противозачаточные средства во время лечения.

Аторвастатин Зентива  противопоказан во время беременности. Безопасность применения у беременных женщин не установлена. Контролируемых клинических исследований аторвастатина у беременных женщин не проводилось. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА. Исследования на животных показали токсичность для размножения.

Лечение матери аторвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема гиполипидемических лекарственных препаратов во время беременности должно оказывать незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам Аторвастатин Зентива  не следует использовать женщинам, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение Аторвастатин Зентива  следует приостановить на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин или его метаболиты с молоком человека. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична таковой в молоке. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций, женщины, принимающие Аторвастатин Зентива, не должны кормить грудью своих детей. Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Аторвастатин Зентива  оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

До приема Аторвастатин Зентива  пациент должен быть помещен на стандартную диету для снижения уровня холестерина и должен продолжать эту диету во время лечения.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия

В большинстве случаев достаточно назначить препарат в дозе 10 мг один раз в сутки ежедневно. Эффект лечения развивается через 2 недели, максимальный эффект - через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения препарата.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доступны только ограниченные данные.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Пациентам следует начинать лечение с дозы аторвастатина 10 мг в сутки. При выборе дозы следует применять индивидуальный подход, дозу следует корректировать каждые 4 недели до 40 мг в сутки. После этого доза аторвастатина может быть увеличена до 80 мг в сутки или 40 мг в сутки можно принимать в комбинации с препаратом, усиливающим секрецию желчной кислоты.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В основных исследованиях по профилактике применялась доза препарата 10 мг в сутки. Для достижения уровней холестерина (ЛПНП) может понадобиться применение более

высоких доз препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени препарат назначают с осторожностью в связи с замедлением выведения препарата из организма. Препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или на снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови, поэтому необходимости в коррекции дозы нет.

Пожилые

Эффективность и безопасность у пациентов старше 70 лет, использующих рекомендуемые дозы, аналогичны тем, которые наблюдаются в общей популяции.

Применение в детском возрасте

Гиперхолестеринемия

Педиатрическое применение должно проводиться только врачами, имеющими опыт лечения детской гиперлипидемии, пациенты должны регулярно проходить повторную оценку для оценки прогресса.

Для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте 10 лет и старше рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг в день. Доза может быть увеличена до 80 мг в день в зависимости от реакции и переносимости препарата. Дозы должны быть индивидуализированы в соответствии с рекомендуемой целью терапии. Коррекцию следует производить с интервалом в 4 недели и более. Подбор дозы до 80 мг в день подтверждается данными исследований у взрослых и ограниченными клиническими данными исследований у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности лечения детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 10 лет, полученные в результате открытых исследований. Аторвастатин не показан при лечении больных в возрасте до 10 лет. Имеющиеся в настоящее время данные описаны в Разделах, но никаких рекомендаций по режиму дозирования сделать нельзя.

Для этой группы населения могут быть более подходящими другие фармацевтические формы/дозы.

Метод и путь введения

Аторвастатин Зентива  предназначен для перорального применения. Каждая суточная доза Аторвастатин Зентива назначается сразу и может быть принята в любое время суток с пищей или без нее.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

У пациентов, принимающих противовирусные препараты элбасвир/гразопревир против гепатита С одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут

ПЕРЕДОЗИРОВКА

При передозировке Аторвастатин Зентива  лечение симптоматическое и принять необходимые поддерживающие меры. Следует проводить функциональные тесты печени и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Из-за интенсивного связывания аторвастатина с белками плазмы крови, гемодиализ, как ожидается, не приведет к значительному увеличению клиренса аторвастатина.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (от  ≥1/100 до        < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до  < 1/1000),  очень  редко (< 1/10000),  неизвестно  (невозможно  оценить  на

основании имеющихся данных).

Предполагаемые частоты реакций классифицируются в соответствии со следующим соглашением: часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: ринофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение веса, анорексия.

Нарушения психики

Нечасто: кошмары, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко: периферическая невропатия.

Частота неизвестна: миастения

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: размытое зрение.

Редко: нарушение зрения.

Частота неизвестна: глазная миастения

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто: тиннит.

Очень редко: потеря слуха.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Часто: боль в глотке, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боли в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, алопеция.

Редко: ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: миалгия, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боли в спине.

Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.

Редко: миопатия, миозит, рабдомиолиз, разрыв мышц, тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом.

Очень редко: волчаночный синдром.

Неизвестно: иммуноопосредованная некротическая миопатия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Очень редко: гинекомастия.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, гипертермия.

Исследования

Часто: нарушение функции печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто: положительный результат мочи на лейкоциты.

Как и в случае с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось повышение уровня сывороточных трансаминаз. Эти изменения обычно были легкими, преходящими и не требовали прерывания лечения. Клинически значимое (> 3-кратное превышение нормы) повышение уровня сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0.8% пациентов, получавших аторвастатин. Это повышение было дозозависимым и было обратимым у всех пациентов.

Повышенные уровни креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, превышающие верхнюю границу нормы в 3 раза, наблюдались у 2.5% пациентов, принимавших аторвастатин, как и другие ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА в клинических исследованиях. Уровни выше 10 - кратного нормального верхнего диапазона наблюдались у 0.4% пациентов, получавших аторвастатин.

Пациенты детского возраста

Пациенты детского возраста в возрасте от 10 до 17 лет, получавшие аторвастатин, имели профиль нежелательного явления, в целом сходный с профилем неблагоприятного опыта пациентов, получавших плацебо, причем наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдавшимися в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи, были инфекции. Никакого клинически значимого влияния на рост и половое созревание в трехлетнем исследовании, основанном на оценке общего созревания и развития, оценке стадии Таннера и измерении роста и веса не наблюдалось. Профиль безопасности и переносимости у детей был аналогичен известному профилю безопасности аторвастатина у взрослых пациентов.

База данных клинической безопасности включает данные о безопасности 520 пациентов детского возраста, получавших аторвастатин, среди которых 7 пациентов были < 6 лет, 121 пациент находился в возрастном диапазоне от 6 до 9 лет и 392 пациента были в возрасте от 10 до 17 лет. Исходя из имеющихся данных, частота, тип и тяжесть нежелательных явлений у детей аналогичны таковым у взрослых.

Сообщалось о следующих нежелательных явлениях при приеме некоторых статинов:

-         Сексуальная дисфункция.

-         Депрессия.

-         Исключительные случаи интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительной терапии.

-         Сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5.6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе).

-         Миастения гравис (заболевание, вызывающее общую мышечную слабость, в некоторых случаях дыхательных мышц).

-         Глазная форма миастении (заболевание, вызывающее слабость глазных мышц).

Необходимо обратиться к врачу, если вы испытываете слабость в руках или ногах, которая усиливается после периода активности, двоение в глазах или опущение век, затруднение при глотании или одышка.

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года.

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

Зентива, к.с.

Прага 10 – Долни Меколупи, Укабеловни 130, Почтовый индекс 102 37, Чешская Республика

тел./факс : (+420) 267 241 111

Эл. адрес: info@zentiva.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству  лекарственных средств от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» в Казахстане

050008, г. Алматы, ул. Ауэзова, 48, офис 3/3

тел: +7-(727) 345 04 05

Электронный адрес: PV-Kazakhstan@zentiva.com