Ассубекс 10мг №28табл

СОСТАВ

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит

активное вещество - ривароксабан 10 мг,

вспомогательные вещества:

ядро таблетки: натрия лаурилсульфат, лактоза, полоксамер 188, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный

оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 3350, железа оксид красный (Е172)

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ   В01АF01

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксобан это высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий биодоступностью при пероральном применении. Активация фактора Xа прерывает внутренний и внешний путь каскада свертывания крови, подавляя образование тромбина и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), случаев воздействия на тромбоциты не выявлено.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях у человека наблюдали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (значение r равно 0,98), если для анализа используется набор Неопластин. Другие реагенты будут показывать другие результаты. ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение MHO откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические операции, 5/95-процентили для ПВ (Неопластин) через 2−4 ч после приема таблетки (т. е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 с (исходное значение до проведения операции 12−15 с).

В клинико-фармакологическом исследовании оценивали обратимость фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) и действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентратов протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и Х). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ Неопластина приблизительно на 1,0 с в течение 30 мин по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 с, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и HepTest также увеличены в зависимости от дозы; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценивания фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в контроле параметров свертывания крови в клинической практике. Однако если клинически указанные уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел 5.2).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в отношении предупреждения случаев ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях.  Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное замещение тазобедренного сустава, 2 531 – тотальное замещение коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Проводилось сравнение ривароксабана 10 мг один раз в сутки, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в сутки, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика повторных ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при начальном и продленном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА. Больше 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных, контролированных клинических исследованиях фазы III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно был проведен заданный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комбинированной терапии во всех исследованиях составляла до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT изучили лечение ТГВ и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ (пациенты со случаями симптомной ТЭЛА были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ пациентам вводили ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки. После чего вводили ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучили лечение ТЭЛА и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

На начальной стадии лечения острого ТЭЛА вводили ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение трех недель. После чего вводили ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVТ и Einstein PE, схема лечения состояла из эноксапарина, вводимого в течение не менее 5 дней, в сочетании с лечением антагонистом витамина К, пока ПВ/МНО не достигнет терапевтического коридора (≥2,0). Лечение продолжили антагонистом витамина К с подбором дозы для поддержания показателей ПВ/МНО в пределах терапевтического коридора 2,0−3,0.

В исследовании Einstein Extension исследовали 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА в целях профилактики

рецидивов ТГВ и ТЭЛА. В зависимости от клинической оценки исследователя продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили лечение от венозной тромбоэмболии длительностью от 6 до 12 месяцев. Лечение Ривароксабаном 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовали одни и те же предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности стал рецидив симптомного ВТЭ, определяемый как совокупность рецидива ТГВ или же летальной или не летальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности был определен как совокупность рецидива ТГВ, нелетальной ТЭЛА и всех причин смертности.

В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, прошедшие 6−12 месяцев лечения антикоагулянтами исследовались в целях профилактики летальной ТЭЛА или рецидива не летального симптомного ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием к продолжению терапевтической дозированной антикоагуляции были исключены из исследования. Лечение продолжалось до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки и ривароксабан, 10 мг, один раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки.

Первичным конечной точкой стал рецидив симптомного ВТЭ, определяемый как совокупность рецидива ТГВ или же летальной или не летальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (p <0,0001 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; отношение рисков [ОР]: 0,680 [0,443 − 1,042], р = 0,076 [исследование превосходства]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ([95% CI: 0,47-0,95], номинальное значение р = 0,027) в пользу ривароксабана. Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона составляли в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно. В группе эноксапарин /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (P = 0,932 для взаимодействия) не было. По данным центра, в пределах самого высокого тертиля ОР с ривароксабаном по сравнению с варфарином составила 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных или клинически значимых не массивных кровотечений), а также вторичного критерия безопасности (случаи массивных кровотечений) были одинаковыми для обеих групп лечения.

ТАБЛИЦА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN DVT

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   р <0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443− 1,042), р = 0,076 (превосходство)

Исследование Einstein PE (см. Таблицу 6) показало, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (р = 0,0026 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; ОР − 1,123 [0,749 − 1,668]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ((95% CI: 0,633−1,139), номинальное значение р = 275). Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно.  В группе эноксапарин /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (р= 0,082 для взаимодействия) не было. По данным центра, в пределах самого высокого тертиля ОР с ривароксабаном по сравнению с варфарином составила 0,642 (95% CI: 0,277 −1,484).

Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных или клинически значимых незначительных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% [249/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% [274 /) 2405]). Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1% [26/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (2,2% [52/2405]) с ОР 0,493 (95% CI: 0,308 − 0,789).

ТАБЛИЦА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИЗ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN РЕ

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   р <0,0026 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749 − 1,684)

Провели предварительно заданный объединенный анализ результатов исследований

Einstein DVT и PE (см. Таблицу 7) 

ТАБЛИЦА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ОБЪЕДИНЕННОГО АНАЛИЗА ФАЗЫ ІІІ ИССЛЕДОВАНИЙ EINSTEIN DVT И EINSTEIN PE

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   p < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661 –1,186)

Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,771 ([95% CI: 0,614 - 0,967], номинальное значение р = 0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 8) ривароксабан превосходил по своей эффективности плацебо в отношении первичных и вторичных критериев эффективности. По первичному критерию безопасности (случаи массивных кровотечений) у пациентов, получавших ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки, был незначительно более высокий уровень заболеваемости по сравнению с плацебо. Вторичный критерий безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) показал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан, по 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо.

ТАБЛИЦА 8. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN EXTENSION

a)  Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки

*   p < 0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087 − 0,393)

В исследовании Einstein Choice (см. Таблица 9) ривароксабан, 20 и 10 мг, был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (случаи массивных кровотечений) была аналогичной у пациентов на лечении ривароксабаном, 20 и 10 мг, 1 раз в сутки по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.

ТАБЛИЦА 9. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN CHOICE

*   p<0,001(превосходство) ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки по сравнению с ацетилсалициловой кислотой,100 мг, раз в сутки; ОР=0,34 (0,20–0,59)

p<0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14–0,47)

+   Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки, по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинально)

++   Ривароксабан, 10 мг, один раз в сутки, по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номинально)

В дополнение к исследованиям III фазы было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая рецидив ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике.

У пациентов получавших ривароксабан частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. В исходных характеристиках пациентов были различия, включающие возраст, рак и почечную недостаточность. Для корректирования измеренных базовых различий использовался предварительно указанный стратифицированный анализ баллов склонности, но несмотря на это на результаты может влиять остаточное искажение. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и стандарта клинической практики составило 0,77 (95% CI 0,40 − 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 − 1,54) и 0,51 (95% CI 0,24 − 1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности в этом показании.

В неинтервенционном исследовании, проведенном после авторизации, более чем 40 000 пациентов без онкологических заболеваний из четырех стран назначали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ПЭ. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически явных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, составила 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для мочеполовых кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений.

Пациенты с высоким риском трех положительных результатов антифосфолипидного синдрома

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечных результатов ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидный синдром и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат на все 3 анифосфолипидных анализа: на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину). Испытание было прекращено преждевременно после включения 120 пациентов из-за избытка случаев среди пациентов в группе ривароксабана. Среднее отслеживание продолжалось 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы на получение ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 − на получение варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения случились у 12% пациентов, рандомизированных на получение ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных на получение варфарина, осложнения не зарегистрированы. Случаи массивного кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) в группе, получающей ривароксабан, и 2 пациентов (3%) в группе, получающей варфарин.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий лекарственными средствами, содержащими ривароксабан, у всех групп пациентов детского возраста (смотрите раздел 4.2 для получения информации о применении у пациентов детского возраста).

Фармакокинетика

Абсорбция

Ривароксабан быстро всасывается, причем максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

Ривароксабан практически полностью абсорбируется и обладает высокой пероральной биодоступностью (80−100%) для 2,5 и 10 мг, независимо от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC или Cmax ривароксабана, 2,5 и 10 мг.

Таблетки ривароксабана, 2,5 и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи. Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер в случае приема дозы до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченная абсорбция ривароксабана при растворении со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции при возрастании дозы. Эти изменения более выражены в случае приема препарата натощак, чем в случае приема после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью с индивидуальной изменчивостью (вариационный коэффициент, %) от 30 до 40%, за исключением дня операции и следующего дня, когда изменчивость воздействия является высокой (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. При высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника было отмечено снижение AUC и Cmax на 29 и 56% соответственно по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда ривароксабан высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящем отделе толстого кишечника.

Таким образом, следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение абсорбции и, соответственно, воздействие ривароксабана.

Биодоступность

(AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, была сопоставима в сравнении с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у людей высокое, примерно от 92 до 95%, причем основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация

Из введенной дозы ривароксабана примерно 2/3 подвергается метаболической деградации, причем половина затем удаляется через почки, а другая половина фекальным путем. Последняя 1/3 введенной дозы подвергается прямой почечной экскреции в виде неизмененного активного вещества с мочой, главным образом посредством активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независимых механизмов. Окислительная деградация морфолинонового фрагмента и гидролиз амидных связей являются основными участками биотрансформации. Основываясь на исследованиях in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме человека, без каких-либо основных или активных циркулирующих метаболитов.

Выведение

Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч, поэтому его можно классифицировать как вещество с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация ограничивается скоростью всасывания. Элиминация ривароксабана из плазмы происходит с конечным периодом полувыведения у молодых людей от 5 до 9 часов, у пожилых − от 11 до 13 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (кажущегося) общего и почечного клиренса. Корректирование дозы не требуется.

Разные весовые категории

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Корректирование дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушения функции печени

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC была повышенной в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение уровня выведения почками ривароксабана, как и у пациентов с почечной недостаточностью средней степени. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее в 2,6 раза, чем у здоровых добровольцев; ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи ФЭ/ФП, особенно между концентрацией и ПВ.

Применение Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел 4.3).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение системного воздействия ривароксабана, коррелировало со степенью нарушения функции почек, которую оценивали на основании клиренса креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80−50 мл/мин), средней (клиренс креатинина 50−30 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 29−15 мл/мин) тяжести наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении ПВ в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом. 

Прием не рекомендован пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, среднее геометрическое концентраций (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и примерно через 24 часа после введения дозы (приблизительно представляющие максимальные и минимальные концентрации в течение интервала между введением доз) составляло 101 (7−273) и 14 (4−51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Фармакокинетическо-фармакодинамическую (ФК/ФД) связь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Xa, PT, aPTT, Heptest) оценивали после введения широкого диапазона доз (5−30 мг два раза в сутки). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего охарактеризовали моделью Emax. Как правило, модель секущих лучше характеризует данные для ПВ. Угловой коэффициент значительно отличался в зависимости от ПВ используемых реагентов. При использовании ПВ Неопластина исходное ПВ составляло примерно 13 с, а угловой коэффициент составлял примерно 3−4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в рамках фазы ІІ и ІІІ соответствовали данным, установленным у здоровых пациентов. У пациентов на исходный фактор Xa и ПВ влияло хирургическое вмешательство, что приводило к разнице в угловом коэффициенте концентрация-ПВ между днем после хирургического вмешательства и стационарным состоянием.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность для первичной профилактики ВТЭ у детей и подростков до 18 лет не установлены.

ПОКАЗАНИЯ

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ

- активное клинически значимое кровотечение

- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения. К ним могут относиться имеющаяся или недавно имевшая место язва желудка, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или подозрение на варикоз вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

- cопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производные гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т. д.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью

- беременность и грудное вскармливание

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

С осторожностью следует применять препарат:

·       При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии (АГ), при наличии злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения (опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте),  заболеваниях ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к осложнениям в виде кровотечений (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), сосудистой ретинопатии, при бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе). У пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения).

·       При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30–49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

·       При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15–29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»).

·       Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Специальные предупреждения»).

·       У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и P-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавиром (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, которые могут привести к повышенному риску развития кровотечений. Поэтому применение препарата Ассубекс не рекомендовано для пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р.

Действующие вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана опосредованный или CYP3A4, или гликопротеином Р, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза.  Для большинства пациентов взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым, но может быть потенциально значимым для пациентов с факторами высокого риска.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, приводил к увеличению средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Для большинства пациентов взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым, но может быть потенциально значимым для пациентов с факторами высокого риска. У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) приводил к повышению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.  У пациентов с умеренной почечной недостаточностью прием эритромицина вызывал повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.  Влияние эритромицина усиливается при нарушении функции почек.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Для большинства пациентов взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым, но может быть потенциально значимым для пациентов с факторами высокого риска.

Поскольку клинические данные по применению дронедарона ограничены, его одновременного применения с ривароксабаном следует избегать.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха при отсутствии дополнительных изменений показателей свертываемости крови (протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)).  Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность в случае применения совместно с другими антикоагулянтами.

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана, 15 мг, и напроксена, 500 мг, клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты, 500 мг, клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг) не показал фармакокинетического взаимодействия с ривароксабаном (15 мг), однако у некоторых пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов или с количеством рецепторов к Р-селектину или  к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

СИОЗС/ИОЗСН

Как и с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или ИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты.  При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2,0−3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0−3,0) сопровождался увеличением протромбинового времени/МНО (Неопластин) более выраженным, чем при простом суммировании (отдельные значения МНО могут достигать 12,0), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенного потенциала тромбина (ЭПТ), было аддитивным.

Если требуется проведение исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые варфарин не влияет, можно использовать активность антифактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. На четвертый день после приема последней дозы варфарина все исследования (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование фактора Ха и ЭПТ) отражают только воздействие ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает на это исследование минимальное влияние.

Фармакокинетических взаимодействий между варфарином и ривароксабаном не отмечено.

Индукторы CYP3A4

Совместный прием ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводил к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.  Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным (зверобоем пронзеннолистным)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.  Поэтому следует избегать совместного приема с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другие лекарственные препараты сопутствующей терапии

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не отмечалось.  Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоформы CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось.

Лабораторные показатели

Ожидается, что благодаря его механизму действия ривароксабан влияет на показатели свертываемости крови (т. е., ПВ, АЧТВ, HepTest).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

На протяжении всего периода лечения рекомендовано проводить клиническое наблюдение в рамках установленной антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и в случае применения других антикоагулянтов, пациентов, принимающих Ассубекс, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения.  При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения Ассубекс рекомендовано использовать с осторожностью. При развитии тяжелого кровотечения прием препарата Ассубекс должен быть отменен.

По сравнению с лечением АВК, в клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия отмечались чаще при длительном лечении препаратом Ассубекс. Следовательно, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и оценка клинической вероятности видимого кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Эти пациенты с начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии.

Для взрослых пациентов, получающих Ассубекс для профилактики ВТЭ после запланированного протезирования тазобедренного или коленного сустава, это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина.  При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Хотя лечение ривароксабаном не требует мониторинга системного воздействия, в исключительных ситуациях определение уровня ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста ингибирования фактора Xa может оказаться полезным, когда данные о воздействии ривароксабана могут повлиять на решения, выносимые на клиническом уровне, например, при передозировке и экстренной операции.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) может быть значительно повышена концентрация ривароксабана в плазме крови (в среднем в 1,6 раза), что, в свою очередь, может обусловить увеличение риска развития кровотечения.

Ассубекс следует с осторожностью назначать пациентам, у которых клиренс креатинина составляет 15–29 мл/мин. Применение препарата Ассубекс не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ассубекс при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30−49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Ассубекс не рекомендовано пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти вещества являются сильными ингибиторами как CYP3A4, так и гликопротеина Р, поэтому могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем до 2,6), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении препаратов, влияющих на гомеостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН). Для пациентов с риском язвенных заболеваний пищеварительного тракта может быть рассмотрено соответствующее профилактическое лечение.

Другие факторы риска кровотечения

Также как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендован пациентам с повышенным риском кровотечения, таким как: 

·         врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

·         неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

·         другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к геморрагическим осложнениям (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс)

·         сосудистая ретинопатия

·         бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты со злокачественным заболеванием

Пациенты со злокачественным заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии должна быть сопоставлена с риском кровотечения у пациентов с активным раком в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, ассоциировались с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует использовать для профилактики тромбозов у пациентов недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась; следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют.

Лечение препаратом Ассубекс для таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом        

Для пациентов с наличием тромбоза в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, прямые пероральные антикоагулянты (ППАК), включая ривароксабан, не рекомендованы В частности, для пациентов c тремя позитивными результатами (на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину), лечение ППАК может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства при переломе шейки бедра

Эффективность и безопасность ривароксабана не изучена в ходе интервенционных клинических исследованиях у пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломе шейки бедра.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ассубекс не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или же легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при этих клинических ситуациях не была установлена.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

В случае проведения нейроаксиальной анестезии (спинальной/ эпидуральной анестезии) или спинальной/эпидуральной пункции, для пациентов, принимающих антитромботические препараты с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, есть риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к продолжительному или постоянному параличу. Риск этих явлений может быть повышен в случае послеоперационного использования постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующего применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Риск также может быть повышен при травматической или многократной эпидуральной либо спинальной пункции. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря).  Если отмечено неврологическое нарушение, следует незамедлительно провести постановку диагноза и начать лечение. Перед проведением нейроаксиального вмешательства врач должен оценить предполагаемую пользу по сравнению с риском для пациентов, получающих антикоагулянты, или же для пациентов, которым предполагается назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска развития кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и проведением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана.  Установку либо удаление эпидурального катетера или же люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое.

Эпидуральный катетер может быть удален не ранее, чем через 18 часов после последнего введения ривароксабана. Следующая доза ривароксабана может быть введена не ранее, чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматической пункции введение ривароксабана должно быть отложено на 24 часа.

Рекомендации по дозированию до и после проведения инвазивных процедур и хирургического вмешательства, кроме планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ассубекс 10 мг следует прекратить по возможности, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства, при этом необходимо принимать во внимание клиническую оценку врача. Если процедуру невозможно отсрочить, следует провести оценку повышенного риска развития кровотечения с учетом неотложности вмешательства.

Прием препарата Ассубекс следует возобновить как можно раньше после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения должного гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.

Пожилые пациенты

Риск развития кровотечения может увеличиваться с возрастом.

Дерматологические реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией, связанные с приемом ривароксабана.  Пациенты подвергаются наибольшему риску указанных реакций в начале курса терапии: в большинстве случаев начало реакции возникает в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелых проявлений кожной сыпи (например, распространяющейся, сильной и/или с образованием волдырей) или любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражениями слизистой оболочки, прием ривароксабана следует прекратить.

Информация о вспомогательных веществах

Таблетки Ассубекс содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять это лекарственное средство.

Ассубекс содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть, практически, не содержит натрия.

Во время беременности или лактации

Безопасность и эффективность ривароксабана для беременных женщин не установлены. Экспериментальные данные выявили репродуктивную токсичность.

Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, внутреннего риска кровотечений и доказательств того, что Ассубекс проникает через плаценту, ривароксабан противопоказан во время беременности.

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время лечения ривароксабаном.

Грудное вскармливание

Безопасность и эффективность ривароксабана не были установлены у кормящих женщин. Экспериментальные данные, показывают, что ривароксабан выделяется в молоко. С учетом этих данных Ассубекс противопоказан во время кормления грудью. Необходимо принять решение о том, следует прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривароксабан обладает минимальным влиянием на способность управлять автотранспортом и механическими устройствами.  Сообщалось о случаях обморочного состояния (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто).

Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механическими устройствами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава

Рекомендованная доза составляет 10 мг ривароксабана внутрь один раз в сутки. Начальную дозу следует принимать через 6−10 часов после операции, при условии достижения гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

·       Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, перенесших крупную операцию на тазобедренном суставе, составляет 5 недель 

·       Рекомендованная продолжительность лечения для пациентов, перенесших крупную операцию на коленном суставе, составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять Ассубекс немедленно, и на следующий день продолжить лечение по одной таблетке в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассматривать у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными основными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма).

Более длительную терапию следует рассматривать у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с основными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА. 

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты, у которых риск рецидива ТГВ или ТЭЛА считается высоким, например, с наличием осложненных сопутствующих заболеваний или рецидива ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии препаратом Ассубекс в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы  препарата Ассубекс 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения и дозу следует подбирать индивидуально после тщательного оценивания пользы лечения по отношению к риску кровотечения. 

Если прием очередной дозы пропущен в фазе приема дозы 15 мг два раза в сутки (1–21 сут), пациент должен немедленно принять Ассубекс для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг препарата Ассубекс. В этом случае можно принять одновременно две таблетки 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг два раза в сутки в соответствии с рекомендациями.

В случае пропуска дозы в фазе приема препарата один раз в сутки, пациент должен немедленно принять Ассубекс и на следующий день продолжить прием один раз в сутки в соответствии с рекомендациями. Не следует удваивать принимаемую дозу с целью компенсации пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ассубекс

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА или профилактике рецидива прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение препаратом Ассубекс.

При переходе пациентов с АВК на Ассубекс значения МНО) будут ложно повышенными после приема препарата Ассубекс.  МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ассубекс, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с Ассубекс на антагонисты витамина К (АВК)

При переходе с препарата Ассубекс на АВК существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта. В связи с этим, необходимо обеспечить надлежащий антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт.

Следует отметить, что Ассубекс может способствовать повышению МНО.

При переходе с препарата Ассубекс на АВК, АВК следует принимать одновременно до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании значений МНО.

Во время одновременного приема Ассубекс и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но перед приемом следующей дозы препарата Ассубекс.  После прекращения приема Ассубекс достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы. 

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ассубекс

Для пациентов, которые в настоящее время получают парентеральный антикоагулянт, последний следует отменить и начать принимать Ассубекс за 0−2 часа до момента следующего планового введения парентерального средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального средства (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Ассубекс на парентеральные антикоагулянты

Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ассубекс.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Ограниченные клинические данные пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме.

Следовательно, этим пациентам необходимо применять Ассубекс с осторожностью. Пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин применение препарата Ассубекс не рекомендовано.

-      Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава, у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) корректирование дозы не требуется.

-      Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренсом креатинина 50−80 мл/мин) корректирование дозы не требуется.

  При нарушении функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30−49 мл/мин) или при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15−29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки, снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не была изучена в данных клинических условиях.

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки корректирование дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Применение препарата Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Корректирование дозы не требуется.

Масса тела

Корректирование дозы не требуется.

Пол

Корректирование дозы не требуется.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому препарат Ассубекс 10 мг не рекомендован к применению детям до 18 лет.

Метод и путь введения

Ассубекс предназначен для приема внутрь.

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, Ассубекс можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре, непосредственно перед приемом, и принимать перорально.

Размельченную таблетку Ассубекс 10 мг можно вводить через желудочный зонд.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг ривароксабана. При передозировке пациенту необходимо тщательное наблюдение с целью выявления осложнений в виде кровотечений или других нежелательных реакций (см. подраздел Контроль кровотечения).

Из-за ограниченной абсорбции эффект насыщения без дальнейшего увеличения среднего содержания вещества в плазме крови ожидается при супратерапевтических дозах ривароксабана, 50 мг, или выше.

Лечение: Доступно специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), блокирующее фармакодинамическое действие ривароксабана (смотрите Инструкцию по применению лекарственного средства андексанет альфа).

В случае передозировки ривароксабаном можно рассмотреть возможность использования активированного угля для снижения абсорбции в случае передозировки ривароксабаном.

Контроль кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникает геморрагическое осложнение, следующее введение ривароксабана нужно отложить или прекратить лечение в зависимости от конкретного случая. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5−13 часов (см. раздел 5.2). Лечение должно быть индивидуальным, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическое сжатие (например, при тяжелом носовом кровотечении), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионную терапию и гемодинамическую поддержку, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от сопутствующей анемии или коагулопатии) либо тромбоциты.

Если перечисленные выше меры не приводят к остановке кровотечения, может быть назначен либо прием нейтрализующего средства ингибитора фактора Xa (андексанет альфа), противодействующее фармакодинамическому эффекту ривароксабана, либо специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (r-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, сильно ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторная дозировка рекомбинантного фактора VIIa должна рассматриваться и титроваться в зависимости от позитивной динамики кровотечения.

В зависимости от наличия местных ресурсов, в случае массивного кровотечения следует рассмотреть вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога.

Предполагается, что протамин сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у лиц, получающих ривароксабан. У лиц, получающих ривароксабан, отсутствуют научные обоснования опыта применения системного гемостатического десмопрессина. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое  и желудочно-кишечное кровотечение

Резюме побочных реакций

Часто (≥ от 1/100 до < 1/10),

- анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели)

- головокружение, головная боль

- гипотензия, гематома

- кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния)

- носовое кровотечение, кровохарканье

- кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе ректальное кровотечение), боли в животе и боли, связанные с желудком и кишечником, диспепсия, тошнота, запорА , диарея, рвотаА

- повышение уровня трансаминаз

- зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда),  сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

- боли в конечностях А

- кровотечения, связанные с мочеполовыми путями (в том числе гематурия и меноррагияВ), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина, мочевины в крови)

- лихорадкаА, периферические отеки,  снижение физической силы и вялость (включая общую слабость и астению)

- постпроцедурное кровотечение (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневая секрецияА

Нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100),

- тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

- аллергические реакции, аллергический дерматит, ангионевротический

и аллергический отек

- внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в мозг,  синкопальное состояние

- тахикардия

- сухость во рту

- печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиА , повышение уровня гамма-ГТА

- крапивница

- гемартроз

- плохое самочувствие (включая недомогание)

- повышение уровня ЛДГА, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА

Редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000),

- желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепато-целлюлярные поражения)

- мышечное кровоизлияние

- местные отекиА

- сосудистая псевдоаневризма

Очень редко (< 1/10000),

- анафилактические реакции, включая анафилактический шок

- синдром Стивенса–Джонсона/ токсический эпидермальный некролиз, DRESS синдром

- эозинофильная пневмония

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- синдром сдавливания на фоне кровотечения

- почечная недостаточность/острая почечная недостаточность на фоне кровотечения, достаточного, чтобы вызвать гипоперфузию

- антикоагулянт-ассоциированная нефропатия

A: наблюдались у взрослых пациентов в случае проведения профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

B: наблюдались как очень частые при лечении ТЭЛА, ТВ и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

C: наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных коронарных вмешательств)

* Применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным реакциям. Частота возникновения нежелательных реакций не повысилась, и никаких новых побочных реакций не было выявлено после анализа исследований.

Описание некоторых нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии. По сравнению с лечением АВК, в клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, а также из урогенитальных органов, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия, отмечались чаще при длительном лечении ривароксабаном. Следовательно, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, если это будет сочтено целесообразным, может быть полезным определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения. Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. 

Менструальные кровотечения могут быть более интенсивными и/или более длительными.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

В случае применения ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения известны и такие осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность или антикоагулянт-ассоциированная нефропатия в результате гипоперфузии.  Поэтому при оценивании состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

СРОК ХРАНЕНИЯ

3 года

Не применять по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ФарОС МТ Лтд

HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia

BBG3000  (Мальта)      

Тел.: +356 20331000

Держатель регистрационного удостоверения

Венгрия

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

1106 Будапешт, ул. Керестури, 30-38 Венгрия

Телефон: (36-1) 803-5555, факс: (36-1) 803-5529

 e-mail: mailbox@egis.hu

Наименование, адрес и контактные данные  (телефон,  факс,  электронная  почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Претензии потребителей направлять по адресу:

Представительство в РК ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС»

050060, г. Алматы, ул. Жарокова 286 Г 

тел: + 7 (727) 247 63 34, + 7 (727) 247 63 33, факс: + 7 (727) 247 61 41 

e-mail: egis@egis.kz