Ривакса 10мг № 30табл

СОСТАВ

Одна таблетка  содержит

активное  вещество -  ривароксабан 10 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 2910 5сП, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

состав пленочной оболочки: Опадрай оранжевый 04F530020, гипромеллоза 2910 5сП, макрогол, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ГРУППА

Таблетки

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксобан это высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий биодоступностью при пероральном применении. Активация фактора Xа прерывает внутренний и внешний путь каскада свертывания крови, подавляя образование тромбина и развитие тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), случаев воздействия на тромбоциты не выявлено.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях у человека наблюдали наличие дозозависимого ингибирования активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (значение r равно 0,98), если для анализа используется набор Неопластин. Другие реагенты будут показывать другие результаты. ПВ следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение MHO откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические операции, 5/95-процентили для ПВ (Неопластин) через 2−4 ч после приема таблетки (т. е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 с (исходное значение до проведения операции 12−15 с).

В клинико-фармакологическом исследовании оценивали обратимость фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) и действие однократных доз (50 МЕ/кг) двух разных типов концентратов протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и Х). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПВ Неопластина приблизительно на 1,0 с в течение 30 мин по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 с, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел 4.9).

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и HepTest также увеличены в зависимости от дозы; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценивания фармакодинамических эффектов ривароксабана. Во время лечения ривароксабаном нет необходимости в контроле параметров свертывания крови в клинической практике. Однако если клинически указанные уровни ривароксабана могут быть измерены с помощью калиброванных количественных тестов на анти-фактор Ха (см. раздел 5.2).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана в отношении предупреждения случаев ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях.  Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное замещение тазобедренного сустава, 2 531 – тотальное замещение коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.

Проводилось сравнение ривароксабана 10 мг один раз в сутки, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в сутки, применение которого начиналось за 12 часов до операции.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика повторных ТГВ и ТЭЛА

Клиническая программа исследований ривароксабана была разработана с целью продемонстрировать эффективность ривароксабана при начальном и продленном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА. Больше 12 800 пациентов приняли участие в четырех рандомизированных, контролированных клинических исследованиях фазы III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice) и дополнительно был проведен заданный объединенный анализ исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая длительность комбинированной терапии во всех исследованиях составляла до 21 месяца.

В исследовании Einstein DVT изучили лечение ТГВ и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 3 449 пациентов с острым ТГВ (пациенты со случаями симптомной ТЭЛА были исключены из этого исследования). Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

В течение первых 3 недель лечения острого ТГВ пациентам вводили ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки. После чего вводили ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучили лечение ТЭЛА и профилактику повторных ТГВ и ТЭЛА у 4 832 пациентов с острой ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла от 6 до 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки исследователя.

На начальной стадии лечения острого ТЭЛА вводили ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение трех недель. После чего вводили ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки.

В обоих исследованиях Einstein DVТ и Einstein PE, схема лечения состояла из эноксапарина, вводимого в течение не менее 5 дней, в сочетании с лечением антагонистом витамина К, пока ПВ/МНО не достигнет терапевтического коридора (≥2,0). Лечение продолжили антагонистом витамина К с подбором дозы для поддержания показателей ПВ/МНО в пределах терапевтического коридора 2,0−3,0.

В исследовании Einstein Extension исследовали 1 197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА в целях профилактики

рецидивов ТГВ и ТЭЛА. В зависимости от клинической оценки исследователя продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев у пациентов, которые завершили лечение от венозной тромбоэмболии длительностью от 6 до 12 месяцев. Лечение Ривароксабаном 20 мг один раз в сутки сравнивали с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовали одни и те же предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности стал рецидив симптомного ВТЭ, определяемый как совокупность рецидива ТГВ или же летальной или не летальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности был определен как совокупность рецидива ТГВ, нелетальной ТЭЛА и всех причин смертности.

В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА, прошедшие 6−12 месяцев лечения антикоагулянтами исследовались в целях профилактики летальной ТЭЛА или рецидива не летального симптомного ТГВ или ТЭЛА. Пациенты с показанием к продолжению терапевтической дозированной антикоагуляции были исключены из исследования. Лечение продолжалось до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки и ривароксабан, 10 мг, один раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки.

Первичным конечной точкой стал рецидив симптомного ВТЭ, определяемый как совокупность рецидива ТГВ или же летальной или не летальной ТЭЛА.

В исследовании Einstein DVT (см. Таблицу 4) было продемонстрировано, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (p <0,0001 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; отношение рисков [ОР]: 0,680 [0,443 − 1,042], р = 0,076 [исследование превосходства]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ([95% CI: 0,47-0,95], номинальное значение р = 0,027) в пользу ривароксабана. Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона составляли в среднем 60,3% времени для средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно. В группе эноксапарин /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (P = 0,932 для взаимодействия) не было. По данным центра, в пределах самого высокого тертиля ОР с ривароксабаном по сравнению с варфарином составила 0,69 (95% CI: 0,35–1,35).

Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных или клинически значимых не массивных кровотечений), а также вторичного критерия безопасности (случаи массивных кровотечений) были одинаковыми для обеих групп лечения.

ТАБЛИЦА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN DVT

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   р <0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 0,680 (0,443− 1,042), р = 0,076 (превосходство)

Исследование Einstein PE (см. Таблицу 6) показало, что ривароксабан не уступает эноксапарину/АВК по первичному результату эффективности (р = 0,0026 [исследование отсутствия меньшей эффективности]; ОР − 1,123 [0,749 − 1,668]). Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,67 ((95% CI: 0,633−1,139), номинальное значение р = 275). Показатели МНО были в пределах терапевтического диапазона и составляли в среднем 63% времени для средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в течение 3, 6 и 12 месяцев лечения по группам соответственно.  В группе эноксапарин /АВК четкой связи между уровнем среднего центра ПТД (время в целевом интервале МНО от 2,0 до 3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивирующего ВТЭ (р= 0,082 для взаимодействия) не было. По данным центра, в пределах самого высокого тертиля ОР с ривароксабаном по сравнению с варфарином составила 0,642 (95% CI: 0,277 −1,484).

Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных или клинически значимых незначительных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (10,3% [249/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (11,4% [274 /) 2405]). Показатели заболеваемости для первичного критерия безопасности (случаи массивных кровотечений) были несколько ниже в группе лечения ривароксабаном (1,1% [26/2412]), чем в группе лечения эноксапарином/АВК (2,2% [52/2405]) с ОР 0,493 (95% CI: 0,308 − 0,789).

ТАБЛИЦА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ИЗ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN РЕ

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   р <0,0026 (не ниже предварительно заданного ОР 2,0); ОР: 1,123 (0,749 − 1,684)

Провели предварительно заданный объединенный анализ результатов исследований

Einstein DVT и PE (см. Таблицу 7) 

ТАБЛИЦА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ ИЗ ОБЪЕДИНЕННОГО АНАЛИЗА ФАЗЫ ІІІ ИССЛЕДОВАНИЙ EINSTEIN DVT И EINSTEIN PE

a)    Ривароксабан, 15 мг, два раза в сутки в течение 3 недель, а затем 20 мг один раз в сутки

b)   Эноксапарин в течение минимум 5 дней, с наложением и дальнейшим переходом на АВК

*   p < 0,0001 (не ниже предварительно заданного ОР 1,75); ОР: 0,886 (0,661 –1,186)

Предварительно указанная чистая клиническая польза (первичный результат эффективности плюс случаи сильного кровотечения) была зафиксирована с ОР 0,771 ([95% CI: 0,614 - 0,967], номинальное значение р = 0,0244).

В исследовании Einstein Extension (см. Таблицу 8) ривароксабан превосходил по своей эффективности плацебо в отношении первичных и вторичных критериев эффективности. По первичному критерию безопасности (случаи массивных кровотечений) у пациентов, получавших ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки, был незначительно более высокий уровень заболеваемости по сравнению с плацебо. Вторичный критерий безопасности (случаи массивных или клинически значимых немассивных кровотечений) показал более высокие показатели для пациентов, получавших ривароксабан, по 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо.

ТАБЛИЦА 8. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN EXTENSION

a)  Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки

*   p < 0,0001 (превосходство), ОР: 0,185 (0,087 − 0,393)

В исследовании Einstein Choice (см. Таблица 9) ривароксабан, 20 и 10 мг, был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (случаи массивных кровотечений) была аналогичной у пациентов на лечении ривароксабаном, 20 и 10 мг, 1 раз в сутки по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.

ТАБЛИЦА 9. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ХОДЕ ФАЗЫ III ИССЛЕДОВАНИЯ EINSTEIN CHOICE

*   p<0,001(превосходство) ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки по сравнению с ацетилсалициловой кислотой,100 мг, раз в сутки; ОР=0,34 (0,20–0,59)

p<0,001 (превосходство) ривароксабан 10 мг один раз в сутки по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,26 (0,14–0,47)

+   Ривароксабан, 20 мг, один раз в сутки, по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинально)

++   Ривароксабан, 10 мг, один раз в сутки, по сравнению с АСК, 100 мг, один раз в сутки; ОР=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номинально)

В дополнение к исследованиям III фазы было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая рецидив ВТЭ, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике.

У пациентов получавших ривароксабан частота массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. В исходных характеристиках пациентов были различия, включающие возраст, рак и почечную недостаточность. Для корректирования измеренных базовых различий использовался предварительно указанный стратифицированный анализ баллов склонности, но несмотря на это на результаты может влиять остаточное искажение. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и стандарта клинической практики составило 0,77 (95% CI 0,40 − 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 − 1,54) и 0,51 (95% CI 0,24 − 1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности в этом показании.

В неинтервенционном исследовании, проведенном после авторизации, более чем 40 000 пациентов без онкологических заболеваний из четырех стран назначали ривароксабан для лечения или профилактики ТГВ и ПЭ. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптоматических/клинически явных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, варьировала от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Частота кровотечений, приведших к госпитализации, составила 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепных кровотечений, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечных кровотечений, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для мочеполовых кровотечений и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений.

Пациенты с высоким риском трех положительных результатов антифосфолипидного синдрома

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании со слепой оценкой конечных результатов ривароксабан сравнили с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, с диагнозом антифосфолипидный синдром и с высоким риском тромбоэмболических осложнений (положительный результат на все 3 анифосфолипидных анализа: на волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела и антитела к бета-2-гликопротеину). Испытание было прекращено преждевременно после включения 120 пациентов из-за избытка случаев среди пациентов в группе ривароксабана. Среднее отслеживание продолжалось 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы на получение ривароксабана 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин) и 61 − на получение варфарина (МНО 2,0−3,0). Тромбоэмболические осложнения случились у 12% пациентов, рандомизированных на получение ривароксабана (4 случая ишемического инсульта и 3 случая инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных на получение варфарина, осложнения не зарегистрированы. Случаи массивного кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7%) в группе, получающей ривароксабан, и 2 пациентов (3%) в группе, получающей варфарин.

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по контролю лекарственных средств отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий лекарственными средствами, содержащими ривароксабан, у всех групп пациентов детского возраста (смотрите раздел 4.2 для получения информации о применении у пациентов детского возраста).

Фармакокинетика

Абсорбция

Ривароксабан быстро всасывается, причем максимальные концентрации (Cmax) достигаются через 2−4 часа после приема таблетки.

Ривароксабан практически полностью абсорбируется и обладает высокой пероральной биодоступностью (80−100%) для 2,5 и 10 мг, независимо от приема пищи. Прием пищи не влияет на AUC или Cmax ривароксабана, 2,5 и 10 мг.

Таблетки ривароксабана, 2,5 и 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи. Фармакокинетика ривароксабана носит почти линейный характер в случае приема дозы до 15 мг один раз в сутки. При более высоких дозах отмечается ограниченная абсорбция ривароксабана при растворении со снижением его биодоступности и снижение скорости абсорбции при возрастании дозы. Эти изменения более выражены в случае приема препарата натощак, чем в случае приема после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью с индивидуальной изменчивостью (вариационный коэффициент, %) от 30 до 40%, за исключением дня операции и следующего дня, когда изменчивость воздействия является высокой (70%).

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. При высвобождении гранул ривароксабана в проксимальном отделе тонкого кишечника было отмечено снижение AUC и Cmax на 29 и 56% соответственно по сравнению с таблетками. В дальнейшем экспозиция уменьшается, когда ривароксабан высвобождается в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящем отделе толстого кишечника.

Таким образом, следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение абсорбции и, соответственно, воздействие ривароксабана.

Биодоступность

(AUC и Cmax) 20 мг ривароксабана, принятого внутрь в виде измельченной таблетки в смеси с яблочным пюре или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания, была сопоставима в сравнении с приемом цельной таблетки. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у людей высокое, примерно от 92 до 95%, причем основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Биотрансформация

Из введенной дозы ривароксабана примерно 2/3 подвергается метаболической деградации, причем половина затем удаляется через почки, а другая половина фекальным путем. Последняя 1/3 введенной дозы подвергается прямой почечной экскреции в виде неизмененного активного вещества с мочой, главным образом посредством активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется с помощью CYP3A4, CYP2J2 и CYP-независимых механизмов. Окислительная деградация морфолинонового фрагмента и гидролиз амидных связей являются основными участками биотрансформации. Основываясь на исследованиях in vitro, ривароксабан является субстратом транспортных белков P-gp (P-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в плазме человека, без каких-либо основных или активных циркулирующих метаболитов.

Выведение

Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч, поэтому его можно классифицировать как вещество с низким клиренсом. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. После перорального приема элиминация ограничивается скоростью всасывания. Элиминация ривароксабана из плазмы происходит с конечным периодом полувыведения у молодых людей от 5 до 9 часов, у пожилых − от 11 до 13 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (кажущегося) общего и почечного клиренса. Корректирование дозы не требуется.

Разные весовые категории

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%). Корректирование дозы не требуется.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Нарушения функции печени

У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная AUC была повышенной в 2,6 раза. У этих пациентов также наблюдалось снижение уровня выведения почками ривароксабана, как и у пациентов с почечной недостаточностью средней степени. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести подавление активности фактора Ха было выражено сильнее в 2,6 раза, чем у здоровых добровольцев; ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи ФЭ/ФП, особенно между концентрацией и ПВ.

Применение Ассубекс противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел 4.3).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение системного воздействия ривароксабана, коррелировало со степенью нарушения функции почек, которую оценивали на основании клиренса креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80−50 мл/мин), средней (клиренс креатинина 50−30 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина 29−15 мл/мин) тяжести наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении ПВ в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится диализом. 

Прием не рекомендован пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ассубекс следует применять с осторожностью у пациентов с клиренсом креатинина 15−29 мл/мин (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг один раз в сутки, среднее геометрическое концентраций (интервал прогнозирования 90%) через 2−4 часа и примерно через 24 часа после введения дозы (приблизительно представляющие максимальные и минимальные концентрации в течение интервала между введением доз) составляло 101 (7−273) и 14 (4−51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Фармакокинетическо-фармакодинамическую (ФК/ФД) связь между концентрацией ривароксабана в плазме и несколькими конечными точками ФД (ингибирование фактора Xa, PT, aPTT, Heptest) оценивали после введения широкого диапазона доз (5−30 мг два раза в сутки). Связь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего охарактеризовали моделью Emax. Как правило, модель секущих лучше характеризует данные для ПВ. Угловой коэффициент значительно отличался в зависимости от ПВ используемых реагентов. При использовании ПВ Неопластина исходное ПВ составляло примерно 13 с, а угловой коэффициент составлял примерно 3−4 с/(100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД в рамках фазы ІІ и ІІІ соответствовали данным, установленным у здоровых пациентов. У пациентов на исходный фактор Xa и ПВ влияло хирургическое вмешательство, что приводило к разнице в угловом коэффициенте концентрация-ПВ между днем после хирургического вмешательства и стационарным состоянием.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность для первичной профилактики ВТЭ у детей и подростков до 18 лет не установлены.

ПОКАЗАНИЯ

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

-        гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

-        активное клинически значимое кровотечение

-        нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска большого кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга.

-        сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

-        заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью

-        беременность и период грудного вскармливания

-   лица с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом  

    фермента   Lapp - лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

-   детский и подростковый возраст до 18 лет

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулятной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема РИВАКСА, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать РИВАКСА с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием РИВАКСА должен быть прекращен.  

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом РИВАКСА по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.

Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии. Для пациентов, получающих РИВАКСА 10 мг для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава это может обеспечиваться регулярным медицинским осмотром, тщательным наблюдением за отделяемым операционной раны и периодическим определением уровня гемоглобина. При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом РИВАКСА не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять РИВАКСА при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.  

Необходимо с осторожностью применять РИВАКСА при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими препаратами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

РИВАКСА не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата РИВАКСА пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

Пациенты, получающие лечение препаратом РИВАКСА в сочетании с АСК или РИВАКСА и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВП только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

РИВАКСА так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

·       врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями

·       неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия

·       другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

·       сосудистая ретинопатия

·       бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты с онкологическим заболеванием могут одновременно подвергаться более высокому риску кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу от антитромботической терапии следует сопоставлять с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном.

У пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения применение ривароксабана противопоказано.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

РИВАКСА не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом РИВАКСА у таких пациентов.  

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических осложнений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1).

Хирургические вмешательства при переломах бедренной кости

Оценка эффективности и безопасности ривароксабана не изучалась во время интервенционных клинических исследований с участием пациентов, которым проводятся хирургические вмешательства при переломах бедренной кости.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава 

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

Пациенты пожилого возраста

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат РИВАКСА содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот лекарственный препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 таблетке, поэтому может считаться практически свободным от натрия.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Смакс ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Смакс в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты  

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует

соблюдать осторожность при применении ривароксабана совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном   15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза       75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших и небольших клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы РИВАКСА), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период. Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.  

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.  

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом РИВАКСА (следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабана).

Период лактации 

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Фертильность

Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривароксабан имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Режим дозирования  

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза препарата РИВАКСА составляет 1 таблетка 10 мг 1 раз в сутки. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.

- После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.

- После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку РИВАКСА и на следующий день продолжить прием 1 раз в сутки, как до пропуска дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом ривароксабана 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.     

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии ривароксабана в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы ривароксабана 20 мг один раз в сутки.     

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять РИВАКСА для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки РИВАКСА в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять РИВАКСА и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на РИВАКСА

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤2,5 следует начать лечение ривароксабаном.

При переходе пациентов с АВК на РИВАКСА, после приема РИВАКСА значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности ривароксабана, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с РИВАКСА на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при

переходе с РИВАКСА на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что РИВАКСА может способствовать повышению МНО.

При переходе с РИВАКСА на АВК, РИВАКСА следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.

В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема РИВАКСА и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы РИВАКСА. После прекращения применения РИВАКСА достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на ривароксабан

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, ривароксабан следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с ривароксабана на парентеральные антикоагулянты

Ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза ривароксабана.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные о применении ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять ривароксабан в этой группе пациентов. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. 

- Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или почечной недостаточностью средней степени с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин).

- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин.

При почечной недостаточности средней степени (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы ривароксабана.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение ривароксабана противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы.

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Метод и путь введения

Для приема внутрь

Препарат РИВАКСА можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки РИВАКСА не следует делить с целью приема сниженной дозы. 

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку РИВАКСА можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.

Раздробленную таблетку РИВАКСА можно вводить через желудочный зонд. Перед применением РИВАКСА следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Сообщалось о редких случаях передозировки до 1960 мг. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет осложнений кровотечения или других побочных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (см. информацию в общей характеристике лекарственного средства на андексанет альфа).

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.

Устранение кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов. 

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рФVIIa и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Ожидаемо, протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и нет опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Часто

-        анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)

-        головокружение, головная боль

-        кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

-        артериальная гипотензия, гематома

-        эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье

-        кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор А, диарея, рвота А

-        повышение уровня трансаминаз

-        зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

-        боль в конечностях А

-        кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)

-        лихорадка (повышение температуры) А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению)

-        кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раны A

Нечасто

-        тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

-        аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек

-        внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок

-        тахикардия

-        сухость во рту

-        нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ)А в крови

-        крапивница

-        гемартроз

-        ухудшение общего самочувствия (включая недомогание)

-        повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазы А

Редко

-        желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрасферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)

-        кровоизлияние в мышцы

-        местный отекА

-        сосудистая псевдоаневризма С

Очень редко

-        анафилактические реакции, включая анафилактический шок

-        синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

С неизвестной частотой

-        компартмент- синдром вследствие кровотечения

-        почечная недостаточность/

-        острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии.

А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава

B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет

C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

Описание некоторых нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.

При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения

регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.  

СРОК ХРАНЕНИЯ

2 года

Не применять по истечении срока годности!

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Хранить при температуре не выше   25 °С

Хранить в недоступном для детей месте!

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

HETERO LABS LIMITED

Unit – V, Survey No. 439, 440, 441 & 458

TSIIC Formulation SEZ, Polepally village,

Jadcherla Mandal, Mahaboob Nagar

(Dist) – 509301, штат Телангана, Индия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)»

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы,

Бостандыкский район, пр. Аль-Фараби – 13;

Тел: +7 (727) 3115362, +7(727) 3115352

regulatory-pvg.kz@camberglobal.com

PV.kazakhstan@heterodrugs.com