Роксера плюс 20мг/10мг №30 табл
Характеристики
СОСТАВ
Каждая
таблетка содержит 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба.
Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза включена в препарат в виде двух вспомогательных веществ: 59,440мг лактозы и 3,590мг лактозы моногидрата; натрий включен в препарат в виде двух вспомогательных веществ: 4,000мг кроскармеллозы натрия и 2,000мг лаурилсульфата натрия.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА
Сердечно-сосудистая
система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты,
комбинации. Ингибиторы ГМГ- КоА-редуктазы в комбинации с другими
гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб.
Код АТХ C10BA06
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакокинетика
Абсорбция
Розувастатин
Cmax розувастатина достигается
приблизительно через 5 ч после приема
внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20 %.
Эзетимиб
После приема
внутрь эзетимиб быстро
абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически
активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Cmax достигается в течение 1–2 часов для эзетимиба-глюкуронида и
через 4–12 часов для эзетимиба. Абсолютную
биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически
нерастворимо в воде.
Прием пищи (с
высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на
биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно
принимать с пищей или натощак.
Распределение
Розувастатин
Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая
является основным местом синтеза ХС и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения
розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина
связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 % и 88–92 % соответственно.
Биотрансформация
Розувастатин
Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени
(около 10 %), так как является непрофильным
субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом,
участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в
метаболизм в меньшей степени.
Основными
метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин
и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин
приблизительно на 50 % менее
активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически не
значимо. Более 90 %
фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы
обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Эзетимиб
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом
в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с
желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Концентрации эзетимиба и
эзетимиб-глюкуронида (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме
крови) составляют 10–20 % и 80–90 % соответственно от общей
концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно
выводятся из организма в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период
полувыведения (Т½) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Элиминация
Розувастатин
Около 90 %
дозы розувастатина выводится в
неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть – почками. Т½ составляет
приблизительно 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата.
Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно
50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен
специфический мембранный полипептид – переносчик ОАТР-С, выполняющий важную
роль в его печеночной элиминации.
Эзетимиб
После приема
внутрь 20 мг 14С-меченного эзетимиба в плазме крови было обнаружено 93 % суммарного эзетимиба
(эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) от общего содержания радиоактивных
компонентов. В течение 10 дней приблизительно 78 % принятых
радиоактивных соединений было выведено через кишечник с желчью, 11 % –
почками. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено
не было.
Линейность
Системное
воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Отсутствуют
изменения фармакокинетических параметров при ежедневном приеме.
Особые группы
Печеночная
недостаточность
Розувастатин
У пациентов с печеночной недостаточностью, оцененной в 7 баллов и ниже
по шкале Чайлд-Пью, не выявлено увеличения Т½ розувастатина, у пациентов с
печеночной недостаточностью, оцененной в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью,
отмечено увеличение Т½ в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с
более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в дозировке 10 мг в сутки среднее
значение AUC суммарного
эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с печеночной недостаточностью
легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых
добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозировке
10 мг в сутки с участием пациентов с печеночной недостаточностью средней
степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного
эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со
здоровыми добровольцами. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой
степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия
увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны,
эзетимиб не рекомендован пациентам с печеночной недостаточностью средней
степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой степени тяжести
(более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
Почечная
недостаточность
Розувастатин
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести
плазменные концентрации розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняются. У пациентов с тяжелой
почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация
розувастатина в плазме крови по сравнению со здоровыми добровольцами выше в
3 раза, a N-дисметилрозувастатина – в
9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся
на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Эзетимиб
После однократного приема эзетимиба в суточной дозе 10 мг у пациентов с
тяжелой почечной недостаточностью (n = 8;
КК < 30 мл/мин/1,73 м2) средняя AUC для суммарного
эзетимиба увеличивалась приблизительно в 1,5 раза в сравнении со здоровыми
пациентами (n = 9). Этот
результат нельзя расценивать как клинически значимый. У пациентов с нарушением
функции почек коррекции дозы не требуется.
Один пациент в
этом исследовании (перенесший трансплантацию почки и получавший большое
количество лекарственных средств, включая циклоспорин) имел 12-кратное
увеличение значения AUC суммарного эзетимиба.
Возраст и пол
Розувастатин
Клинически
значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых
пациентов не отмечалось.
Эзетимиб
Плазменные концентрации суммарного эзетимиба приблизительно в 2 раза
выше у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), чем у молодых
пациентов (18–45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль
безопасности были сопоставимы у пациентов пожилого возраста и более молодых
пациентов, принимавших эзетимиб. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не
требуется.
Концентрация
суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (приблизительно на
20 %), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль
безопасности сопоставимы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому
коррекция дозы не требуется.
Этнические
группы
Розувастатин
AUC и Cmax у представителей монголоидной
расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем
у представителей европеоидной расы. У индийцев средние значения AUC и Cmax увеличены приблизительно в
1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ выявил отсутствие
клинически значимых различий в фармакокинетике между группами лиц европеоидной
и негроидной рас.
Генетический
полиморфизм
Розувастатин
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 и BCRP. У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1)
с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА
отмечалось увеличение AUC розувастатина в
1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITT и ABCG2 с.421СС. В
настоящее время специфическое генотипирование в клинической практике не
применяется, но для пациентов с известным полиморфизмом рекомендуется меньшая
суточная доза розувастатина.
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Препарат Роксера Плюс является гиполипидемическим препаратом,
который селективно снижает абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в
кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез ХС.
Розувастатин/эзетимиб
ХС поступает в
плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза.
Препарат Роксера Плюс содержит
эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг
друга по механизму действия. Комбинация розувастатин/эзетимиб снижает
повышенную концентрацию общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС-ЛПНП,
аполипопротеина В (Апо В), ТГ и холестерина
липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП; рассчитывается как разность
между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПНП) и повышает концентрацию в
плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) путем
двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза ХС.
Розувастатин
Розувастатин
является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный
конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего ГМГ-КоА
в мевалонат, предшественника ХС.
Розувастатин
увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит
к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов
очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП.
Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ОХС, ТГ, ТГ-ЛПОНП, Апо В,
снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, Апо
В/аполипопротеина A1 (Aпo A1), повышает
концентрации ХС-ЛПВП и Aпо A1.
Терапевтический
эффект появляется в течение 1 недели после начала
терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает
максимума и после этого остается постоянным.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Препарат Роксера
Плюс показан к применению у взрослых.
Первичная
гиперхолестеринемия/гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Препарат Роксера Плюс показан взрослым пациентам с
первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией)
или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете:
· при недостаточном контроле
монотерапией статинами;
· при адекватном контроле
одновременно применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в
тех же дозах, что и в фиксированной комбинации.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Препарат Роксера Плюс показан для снижения риска
сердечно-сосудистых осложнений как заместительная терапия у пациентов с
ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в
анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным
применением монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном
препарате.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
· Гиперчувствительность
к розувастатину, эзетимибу и (или) к любому из вспомогательных веществ
- Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз и повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)).
- Нарушение функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (˃ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.
- Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).
- Миопатия.
- Одновременный прием циклоспорина.
- Беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции (см. раздел 4.6.).
- Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Для дозировки 40 мг/10 мг
· Наличие следующих факторов риска развития миопатии/рабдомиолиза:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы или фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;
- одновременный прием фибратов.
· Пациенты монголоидной расы.
· Наследственные мышечные заболевания в анамнезе, в т. ч. в семейном анамнезе.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Противопоказанные
комбинации
Розувастатин/эзетимиб
Циклоспорин
Одновременное
применение комбинации розувастатин/эзетимиб с
циклоспорином противопоказано.
Розувастатин
Циклоспорин
Во время
применения комбинации розувастатина и циклоспорина значение площади под кривой
«концентрация-время» (AUC) розувастатина было в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев
(см. Таблицу 1), такая комбинация не влияет на плазменные концентрации
циклоспорина.
Эзетимиб
Циклоспорин
В исследовании
с участием 8 пациентов с трансплантацией почки в анамнезе и КК более
50 мл/мин при терапии циклоспорином в постоянных дозах однократный прием
эзетимиба в дозе 10 мг вызывал увеличение среднего значения AUC для суммарного эзетимиба в
3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) по сравнению со значениями в
популяции здоровых добровольцев, получавших только эзетимиб в другом
исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантацией почки и тяжелой
почечной недостаточностью в анамнезе при приеме циклоспорина и нескольких
других лекарственных средств отмечалось увеличение воздействия суммарного
эзетимиба в 12 раз по сравнению со значениями у пациентов, получавших
монотерапию эзетимибом, в группе контроля. В перекрестном исследовании с двумя
периодами у 12 здоровых участников, получавших эзетимиб в дозе 20 мг
ежедневно в течение 8 дней, однократный прием 100 мг циклоспорина на
7-й день способствовал повышению значения AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон снижения на 10 % до
повышения на 51 %) по сравнению с однократным приемом только циклоспорина
в дозе 100 мг. Контролируемое исследование по оценке влияния приема
эзетимиба на действие циклоспорина при одновременном приеме этих препаратов у
пациентов с трансплантацией почки не проводилось.
Нерекомендованные
комбинации
Розувастатин
Фибраты и другие
гиполипидемические препараты
Одновременное
применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению показателей максимальной
концентрации в плазме крови (Сmax) и AUC розувастатина в
2 раза.
Основываясь на
данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого
фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако
фармакодинамическое взаимодействие исключить нельзя. Гемфиброзил, фенофибрат,
другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г в
сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что данные препараты
могут самостоятельно вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии
(см. раздел 4.4.). Одновременное применение препарата в дозе 40 мг/10 мг с фибратами противопоказано.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Хотя точный
механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение с ингибиторами
протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции
розувастатина (см. Таблицу 1). В фармакокинетическом исследовании
одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата
на основе двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира и 100 мг
ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к увеличению значений AUC и Сmax розувастатина приблизительно в 3
и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и
комбинаций некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ может быть рассмотрено после
тщательной оценки коррекции дозы на основании ожидаемого увеличения
концентрации розувастатина в плазме крови.
Ингибиторы белков-переносчиков
Розувастатин
является субстратом для определенных белков-переносчиков, включая транспортер
печеночного переноса ОАТР1В1 и эффлюксный транспортер BCRP. Одновременное
применение розувастатина с другими лекарственными препаратами, которые являются
ингибиторами этих белков-переносчиков, может приводить к повышению плазменных
концентраций розувастатина и повышению риска развития миопатии.
Фузидовая кислота
Риск развития
миопатии, включая развитие рабдомиолиза, может быть повышен при одновременном
применении розувастатина и фузидовой кислоты. Механизм этого взаимодействия
(фармакодинамический или фармакокинетический, или совместный) неизвестен.
Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у
пациентов, получающих эту комбинацию.
При
необходимости систематического применения фузидовой кислоты розувастатин должен
быть исключен из терапии на время лечения фузидовой кислотой.
Эзетимиб
Фибраты и другие гиполипидемические
препараты
Пациенты,
получающие фенофибрат и эзетимиб, должны быть осведомлены о возможном риске
развития ЖКБ и заболеваний желчного пузыря.
При подозрении
на ЖКБ необходимо провести исследование желчного пузыря и отменить прием
препарата.
Одновременное
применение фенофибрата или гемфиброзила с эзетимибом умеренно повышало
концентрацию суммарного эзетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раз
соответственно).
Одновременное
применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут
увеличивать экскрецию холестерина в желчь, что, в свою очередь, может привести
к холелитиазу. В доклинических исследованиях эзетимиб в ряде случаев повышал
концентрацию холестерина (ХС) в желчи. Риск образования камней в желчном пузыре,
связанный с терапевтическим применением эзетимиба, исключить нельзя.
Другие
взаимодействия
Розувастатин
Изоферменты системы цитохрома
Р450
Результаты
исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором
изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является
непрофильным субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается
взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне
метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Не отмечено
клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором
изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Антациды
Одновременное
применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащей магния и (или)
алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина
приблизительно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются
через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного
взаимодействия не изучалось.
Антикоагулянты, антагонисты
витамина К
Как и при
применении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения розувастатином
или повышение его дозы у пациентов, одновременно получающих лечение
антагонистами витамина К (например, варфарином или другим кумариновым
антикоагулянтом), может приводить к повышению МНО. Прекращение применения
розувастатина или уменьшение его дозы может приводить к снижению МНО. В таких
случаях рекомендуется проводить регулярный контроль МНО.
Тикагрелор
Тикагрелор
может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его
кумуляции. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина
приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу, хотя
точный механизм неизвестен.
Если
наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу
снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы
розувастатина выше 20 мг.
Клопидогрел
Доказано, что
клопидогрел повышает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax) после приема клопидогрела в
дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния
на показатель Cmax после
повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.
Эритромицин
Одновременное
применение розувастатина и
эритромицина приводит к снижению AUC0-t розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано
усилением перистальтики кишечника, связанного с применением эритромицина.
Пероральные
контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Одновременное
применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола
и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение
плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных
контрацептивов.
Фармакокинетические
данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют,
следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного
сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения
клинических исследований и хорошо переносилась пациентками.
Другие лекарственные препараты
На основании
результатов исследований по специфическому взаимодействию можно сделать вывод о
том, что не ожидается какого-либо клинически значимого лекарственного
взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Эзетимиб
Изоферменты системы цитохрома
Р450
В доклинических
исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома
Р450. Не наблюдалось каких-либо клинически значимых взаимодействий между
эзетимибом и другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма с
участием изоферментов CYP1А2, CYP2D6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазой.
Антациды
Одновременное
применение антацидов снижало скорость абсорбции эзетимиба, но не оказывало
какого-либо воздействия на его биодоступность. Такое снижение скорости
абсорбции не рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин
Одновременное
применение колестирамина уменьшало средний показатель AUC суммарного
эзетимиба (эзетимиб и эзетимиба глюкуронид) приблизительно на
55 %. Эффект дополнительного снижения концентрации холестерина
липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) за счет одновременного применения
эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.
Антикоагулянты, антагонисты
витамина К
Сопутствующее
применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого
воздействия на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с
участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако имеются пострегистрационные
сообщения о повышении МНО у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с
варфарином или флуиндионом. При добавлении эзетимиба к терапии варфарином (или
другим кумариновым антикоагулянтом) или флуиндионом следует осуществлять
мониторинг МНО (см. раздел 4.4.).
Другие лекарственные препараты
В исследованиях
клинического взаимодействия эзетимиб не оказывал какого-либо влияния на
фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных
контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), глипизида, толбутамида или
мидазолама во время сопутствующего применения. Циметидин при одновременном
применении с эзетимибом не оказывал какого-либо воздействия на биодоступность
эзетимиба.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
С
осторожностью
· Состояния, свидетельствующие о
развитии миопатии или предрасполагающие к развитию почечной недостаточности,
вторичной по отношению к рабдомиолизу (сепсис, артериальная гипотензия,
обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические,
эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги);
· гипотиреоз;
· возраст старше 70 лет;
· состояния, при которых отмечено
повышение концентрации розувастатина в плазме крови;
· пациенты монголоидной расы;
· одновременное применение с
фибратами, антикоагулянтами непрямого действия, включая варфарин или флуиндион;
· миотоксичность на фоне приема
других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в
анамнезе;
· чрезмерное употребление алкоголя;
· заболевания печени в анамнезе или
печеночная недостаточность;
· почечная недостаточность легкой и
средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин);
· почечная недостаточность легкой
степени тяжести (КК ˃ 60 мл/мин) (для дозировки 40 мг/10 мг).
Влияние на мышечную, скелетную и
соединительную ткани
В период пострегистрационного
применения эзетимиба сообщалось о случаях возникновения миопатии и
рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых был диагностирован рабдомиолиз,
принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако очень редко сообщалось о
развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при его
одновременном применении с препаратами, прием которых характеризуется повышенным
риском развития рабдомиолиза.
О влиянии на скелетную мускулатуру,
например, о развитии миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолиза
сообщалось у пациентов, которые получали лечение розувастатином во всех дозах,
но в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг в сутки. Об очень редких случаях
развития рабдомиолиза сообщалось на фоне применения эзетимиба в комбинации с
ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Фармакодинамическое взаимодействие нельзя
исключить, и при их комбинированном применении следует соблюдать осторожность.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития
рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, при пострегистрационном
применении выше при приеме дозы 40 мг в сутки.
Если при появлении мышечных
симптомов возникает подозрение на миопатию или диагноз подтвержден показателем
КФК, более чем в 10 раз превышающим ВГН, применение препарата Роксера Плюс
и любых других препаратов, которые пациент одновременно принимает, следует
немедленно прекратить.
Все пациенты, которым назначается терапия комбинацией розувастатин/эзетимиб, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и о
необходимости немедленно сообщать врачу о появлении любой необъяснимой мышечной
боли, болезненности мышц, слабости или спазмов, особенно в сочетании с
лихорадкой.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Режим дозирования
Рекомендуемая
доза препарата Роксера Плюс – 1 таблетка в сутки.
Пациентам следует соблюдать соответствующую гиполипидемическую диету и
продолжать соблюдать ее во время лечения препаратом Роксера Плюс.
Препарат
Роксера Плюс не предназначен для применения в качестве начальной
терапии.
При
назначении препарата пациентам при недостаточном контроле монотерапией
статинами, дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целевыми
концентрациями липидов и терапевтическим ответом пациента.
При
назначении препарата Роксера Плюс при адекватном контроле одновременно
применяемыми отдельными препаратами розувастатина и эзетимиба в тех же дозах,
что и в фиксированной комбинации, начало лечения или коррекцию дозы (если это
необходимо) рекомендуется проводить только с монопрепаратами, и после
определения надлежащих доз возможен переход к применению фиксированной
комбинации с соответствующей дозировкой.
Пациенту следует применять препарат Роксера Плюс в дозировке,
соответствующей дозам монокомпонентов в предыдущей схеме лечения.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше
70 лет)
Рекомендуемая
начальная доза розувастатина пациентам старше 70 лет составляет 5 мг
в сутки. Препарат Роксера Плюс не подходит для начальной терапии у данной
группы пациентов. Начало лечения или коррекция дозы (если это необходимо)
должны выполняться только монокомпонентами, после определения надлежащих доз
возможен переход к применению фиксированной комбинации с соответствующей
дозировкой.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции
дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести не
требуется.
Пациентам с нарушение функции почек средней степени тяжести (клиренс
креатинина (КК) < 60 мл/мин) рекомендуется начинать терапию
с наименьшей по величине дозы розувастатина.
Препарат
в дозировке 40 мг/10 мг
противопоказан у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести.
Применение
препарата Роксера Плюс пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин)
противопоказано для всех дозировок.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов
с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале
Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Применение препарата Роксера Плюс
пациентам с нарушением функции печени средней (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью)
или тяжелой (˃ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести
противопоказано.
Препарат
Роксера Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Раса
У
пациентов монголоидной расы отмечено увеличение системной экспозиции
розувастатина. Для пациентов монголоидной расы рекомендуемая начальная доза
розувастатина составляет 5 мг, в связи с чем комбинированный препарат Роксера
Плюс с фиксированными дозами не подходит для начальной терапии в данной группе
пациентов. Применение препарата Роксера Плюс следует начинать только после
подбора подходящих доз обоих монокомпонентов. Применение препарата в дозировке
40 мг/10 мг у представителей
монголоидной расы противопоказано.
Генетический полиморфизм
У
носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA отмечалось
увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1
c.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА
рекомендуемая максимальная дозировка составляет 20 мг/10 мг один раз в сутки.
Пациенты с предрасположенностью к
миопатии
Рекомендуемая
начальная доза розувастатина для пациентов с наличием факторов,
предрасполагающих к развитию миопатии, составляет 5 мг. Препарат Роксера Плюс
не подходит для начальной терапии для данной группы пациентов и может
назначаться им только
после соответствующего подбора доз обоих монокомпонентов.
Применение
препарата в дозировке 40 мг/10 мг
у пациентов, имеющих в семейном анамнезе наследственные мышечные заболевания,
противопоказано.
Сопутствующая терапия
Розувастатин
является субстратом различных транспортных белков (в частности, полипептида
транспорта органических анионов, участвующего в захвате статинов гепатоцитами (ОАТР1В1)
и эффлюксного транспортера (BCRP)). При
одновременном применении препарата Роксера Плюс с такими лекарственными
препаратами как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса
иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром,
лопинавиром и (или) типранавиром, повышающими концентрацию розувастатина в
плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться
риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких
случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или, при необходимости, временного прекращения приема препарата
Роксера Плюс. При необходимости применения указанных выше препаратов и
препарата Роксера Плюс следует ознакомиться с их инструкциями по применению и
оценить соотношение пользы и риска применения сопутствующей терапии и
рассмотреть возможность снижения дозы.
Способ применения
Внутрь, независимо
от времени приема пищи.
Таблетку проглатывать
целиком, запивая водой.
Одновременное применение с
секвестрантами желчных кислот
Препарат
Роксера Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после
приема секвестрантов желчных кислот.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы
Розувастатин
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические
параметры розувастатина не меняются. Необходим контроль функции печени и сывороточной
активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Эзетимиб
В клинических исследованиях применения эзетимиба в дозе 50 мг в сутки
у 15 здоровых добровольцев в течение 14 дней или 40 мг в сутки у
18 пациентов с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней была
отмечена хорошая переносимость препарата. При однократном введении внутрь
эзетимиба в дозах 5000 мг/кг крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам
проявлений токсичности не наблюдалось.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимибом, большинство из
которых не сопровождалось развитием нежелательных реакций (а в случае их
возникновения они не являлись серьезными).
Лечение
В случае передозировки необходимо проводить симптоматическую терапию и
поддерживающие мероприятия.
ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении
розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Менее 4 % пациентов,
принимавших розувастатин, досрочно выбыли из контролируемых клинических
исследований по причине развития нежелательных реакций. Профиль нежелательных реакций на розувастатин представлен
на основании данных клинических исследований и большого опыта
пострегистрационного применения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
У пациентов, получавших терапию розувастатином, может выявляться
наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи индикаторных
полосок. Изменение количества содержания белка в моче (от полного отсутствия
или следовых количеств до ++ или и больше) наблюдалось в любой период
лечения менее чем у 1 % пациентов, получавших 10–20 мг розувастатина,
и у приблизительно 3 % пациентов, получавших 40 мг розувастатина.
Незначительное изменение количества белка (+) в моче отмечалось при приеме дозы
20 мг (при фоновом уровне от отсутствия до следовых количеств). В
большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и
не означает возникновения острого или прогрессирования существующего
заболевания почек (в настоящий момент причинно-следственной связи между
развитием протеинурии и острым или прогрессирующим заболеванием почек не
выявлено).
На фоне применения розувастатина наблюдалась
гематурия, по данным клинических исследований она развивалась редко.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нарушения со стороны скелетных мышц, например,
миалгия, миопатия (включая миозит), и в редких случаях рабдомиолиз были
зарегистрированы у пациентов при применении розувастатина, особенно при
применении доз более 20 мг.
При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности
КФК в плазме крови. В большинстве случаев оно было незначительным,
бессимптомным и обратимым. В случае повышения активности КФК в плазме крови,
превышающей более чем в 5 раз ВГН, следует отменить прием препарата.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих
путей
При применении розувастатина, как и при применении
других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого числа пациентов наблюдалось
дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови, которое
в большинстве случаев было слабовыраженным, протекало бессимптомно и обратимо.
Частота сообщений о случаях рабдомиолиза, серьезных
нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности
«печеночных» трансаминаз в плазме крови) была больше при приеме розувастатина в
дозе 40 мг.
При применении некоторых статинов сообщалось о
следующих нежелательных реакциях
- нарушения сна, в том числе бессонница и кошмарные сновидения;
- амнезия;
- сексуальная дисфункция;
- депрессия;
- редкие случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.
Лабораторные и инструментальные данные
Последовательные
клинически значимые повышения активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке
крови (активность АЛТ и (или) АСТ, в 3 и более раз превышающая ВГН) были
сопоставимы при применении эзетимиба в монотерапии (0,5 %) и при приеме
плацебо (0,3 %). При одновременном применении эзетимиба и статина частота
возникновения данного нежелательного явления составила 1,3 % у пациентов,
получавших комбинацию эзетимиба и статина, и 0,4 % у пациентов, получавших
статин в монотерапии. Такое повышение активности «печеночных» трансаминаз в
сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза
и возвращалось к исходному значению как при продолжении терапии, так и после
отмены препарата.
В
клинических исследованиях с применением эзетимиба о повышении активности КФК,
превышающей в 10 и более раз ВГН, сообщалось у 4 из
1674 (0,2 %) пациентов, получавших эзетимиб в монотерапии, по
сравнению с 1 из 786 (0,1 %) пациентов, получавших плацебо, и у
1 из 917 (0,1 %) пациентов, получавших эзетимиб одновременно со
статином, по сравнению с 4 из 929 (0,4 %) пациентов, получавших
статин в монотерапии. Повышения частоты развития миопатии или рабдомиолиза,
связанных с применением эзетимиба, по сравнению с соответствующей контрольной
группой (плацебо или монотерапия статином) не наблюдалось.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно
сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации ЛП с целью
обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» ЛП.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых
нежелательных реакциях ЛП через национальную систему сообщения о нежелательных
реакциях РК.
РГП
на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских
изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства
здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
СРОК ХРАНЕНИЯ
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в
оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей
месте!
УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
КРКА, д.д., Ново место
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
тел.: +386 7 331 21 11
факс: +386 7 332 15 37
info@krka.biz
ПРЕДСТАВИТЕЛЬ ДЕРЖАТЕЛЯ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ
Претензии потребителей направлять по адресу:
Республика Казахстан
ТОО «КРКА Казахстан»
050040, г. Алматы, Микрорайон КОКТЕМ-1, дом 15А, офис 601
тел.: + 7 (727) 311 08 09
info.kz@krka.biz